Levorfanol ve Racemorphan sentezi

[G.Patton]

Giriş

Her ikisi de oldukça güçlü opioid (narkotik-) analjeziklerdir, kimyasal olarak morfinle ilişkilidir, ancak sentetik olarak üretilirler. Morfinanlar olarak bilinen morfin serisindeki küçük bir opioid grubunun parçasıdırlar ve orijinal afyon alkaloidinin belirli kimyasal gruplarından yoksundurlar, ancak yine de N-metil-morfinan olarak bilinen molekülün temel, biyolojik olarak aktif kısmını içerirler; bu, tropanın kokain ve atropin gibi atropa belladonna alkaloidleriyle ilişkili olduğu duruma benzer bir şekilde narkotik afyon alkaloidleriyle ilişkilidir. Morfinan analjezik agonistleri tipik olarak analjezik açıdan morfinden üstündür.

Racemorphan, levorphanol ve dextrorphan'ın bir rasematıdır. Yani, biri oldukça güçlü opioid levorfanol ve diğeri yüksek dozlarda dissosiyatif olan ve eylemlerinde ketamine benzeyen bileşik dekstrorfan olan iki optik izomerin eşit bir karışımıdır. Dekstrorfan tıpkı reçetesiz satılan öksürük kesici dekstrometorfan gibidir, bu da bir ayrıştırıcı olarak kullanılır, ancak fenolik hidroksilde bir metil (eter) grubu yoktur. Başka bir deyişle, dekstrometorfan dekstrorfan metil eterdir ve dekstrorfan levorfanolün opioid olmayan optik izomeridir. Bu arada levometorfan veya levorfanol metil eter, opioid ölçeğinde hidrokodon (Vicodin) ile yaklaşık olarak aynı güç seviyesinde veya morfinin yarısı kadar güçlü bir opioid analjeziktir (eğitimli bir "tahmin" yaparak).

Racemorphan, kitaplarda bulabilirseniz, aynı kimyasal yapıya sahip olarak gösterilir, ancak moleküllerin yarısı esasen diğerlerinin ayna görüntüsüdür. Açıkçası, aynı moleküler ağırlığa sahiptir ve ayrıca l-(levo-) öneki yerine d, l-(dekstro-, levo-) önekinin kullanılması dışında aynı kimyasal tanımlamaya sahiptir. 17-metil-morfinan-3-ol formülü, levorfanol için özel olarak belirlenmiş USP isimlendirmesidir ve sadece levorotatory izomeri tanımlar - rasematı değil.

Ekipman ve cam eşyalar.

• 1 L ve 200 mL yuvarlak tabanlı şişeler;
• Reflü kondansatörü;
• Isıtma yüzeylimanyetik karıştırıcı;
• Rotovap makinesi;
• Vakum kaynağı;
• 1 L Buchner şişesi ve hunisi;
• 500 mL x2; 200 mL x2; 100 mL x2 Beherler;
• Hidrojen gazı (H2) kaynağı;
• Cam çubuk;
• Geleneksel huni;
• Filtre kağıdı;
• pH indikatör kağıdı;
• Alümina oksitliflaş kromatografi kiti;
• Buz ve yağ banyoları;
• 1 L Ayırma hunisi.

Reaktifler.

• 2-(1-Sikloheksadienil)etilamin 6,2 g;
• p-Metoksifenilasetil klorür 9,4 g;
• Fosforil klorür 3 g;
• Hidrobromik asit çözeltisi (HBr);
• Hidroklorik asit seyreltik çözeltisi (HCl);
• Kostik soda (NaOH) ~100 g;
• l-Tartarik asit - isteğe bağlı (levorfanol yapıyorsanız)
• Alternatifler (eğer son adım olarak katalitik indirgeme yapılmıyorsa; istenirse):
• CH2O: Metilen oksit (alternatif son prosedür);
• Formik asit (alternatif prosedür, ayrıca);
• Fosforik asit (alternatif, ayrıca);
• Benzen 130 mL;
• Petrol eteri;
• Metanol 100 mL;
• Damıtılmış su;
• Anisol;
• Votka, Everclear veya denatüre etanol (bu sonuncusu toksiktir): (istenirse) nihai ürünün (özellikle rasemorfanın) kristalleştirilmesi için seyreltik bir çözelti yapmak için;
• Sodyum bikarbonat (NaHCO3) %5 çözeltisi, 200 mililitre;
• Raney nikel 1,5 g;
• Renk giderici karbon;
• Formaldehit;
• Dietil eter (Et2O);

(-)-3-Hidroksi-N-metilmorfinan:
Kaynama Noktası: 760 mm Hg'de 401 °C;
Erime Nok tası: 198-199 °C;
Molekül Ağırlığı: 257,377 g/mol;
Yoğunluk: 0,9711 g/mL;
CAS Numarası: 77-07-6.

Prosedür

1. 6,2 g 2-(1-Sikloheksadienil)etilamin (1 ), 80 mL benzen ile 1 L yuvarlak dipli balona konur ve ardından sodyum bikarbonat (%5'lik çözelti, 200 mL) varlığında benzen içinde 9,4 g p-metoksifenilasetil klorür ( 2) ile muamele edilir. Bu yapılırken, karışım karıştırılır ve harici olarak soğutulur (buz banyosu).

2. Elde edilen kimyasal, bir cam çubukla çizildiğinde kristalleşen yağlı bir amittir. Şimdi bunu n-hekzan ve benzen karışımından yeniden kristallendirin. Renksiz pullar şeklinde olan ve 86-86,5°С sıcaklıkta eriyen N-2-(1-sikloheksadienil)etil-p-metoksifenilasetamid (3) kimyasalı 12,5 g miktarında elde edilir.

3. Bu maddenin 3 g'ı, 3 g fosforil klorür (POCl3) ve 50 mL benzen ile karışım halinde, 200 mL yuvarlak dipli balon ve reflü kondansatöründe 30 dakika boyunca refluks edilir. Sonuç, kırmızımsı sarı renkte bir çözelti oluşumu ve hidrojen klorür evrimidir.

4. Daha sonra, kırmızımsı bir çökelti oluşacak kadar petrol eteri ekleyin. Bu süreyi bekleterek, daha fazla çökelmeyeceğinden (çökelme işleminin bittiğinden) emin olun, ardından çökeltiyi filtreleme yoluyla ayırın.

5. Bunu seyreltik hidroklorik asit aq. çözeltisinde çözün. Benzen ile çalkalayın ve benzen ile ıslatılmış filtrasyon kağıdından süzün.

6. Şimdi, harici soğutma ve karıştırma ile, ayırma hunisinde güçlü kostik sodayı (NaOH aq. Çözeltisi) dikkatli bir şekilde ekleyerek bunu alkali hale getirin. Bu işlem için pH kağıdına ihtiyacınız vardır. Daha sonra, benzen tabakasını ayırın ve vakumda benzeni buharlaştırarak kurutun.

7. Kırmızı kalıntı (4) daha sonra 50 mL metanol içinde çözülür. Hidrojen gazı (H2) ile 1,5 g Raney nikel katalizörü üzerinde indirgeyin.

8. Raney nikelini süzerek çıkarın ve metanolü vakumda buharlaştırarak çıkarın.

9. Kalıntıyı benzende çözün. Kalıntıyı benzen içinde çözün. Alümina oksit ile doldurulmuş bir kromatografi kolonundan geçirilerek saflaştırılabilir. Benzen çözücüsü vakumda buharlaştırıldıktan sonra, sarı renkli ve yağlı baz 50 mL daha metanol içinde çözülür.

10. Bu, hidrobrom ile nötralize edilir. Bu, hidrobromik asitle (çok fazla değil, yoksa şimdilik kalan fenolik-ester metoksi grubuna saldırır) pH 7'ye nötralize edilir ve vakumda buharlaştırılır. Bunun kalıntısı bir cam çubukla çizildiğinde kristalleşir.

11. Az miktarda (ama yeterli miktarda) su kullanarak bunu çözün. Kaynama noktasına kadar ısıtıldığında, rengi giderilmiş karbon ekleyin. Daha sonra sıcak çözeltiyi süzün. Bu size renksiz prizmalar şeklinde olan ve erime noktası 197-198°С olan 1-(p-metoksibenzil)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidroizo-kinolin hidrobromid (tuz) (5 ) bileşiğinden 1,5 g verim verir.

Bu izokinolin ürünü daha sonra birkaç yoldan biriyle rasemorfana (levorfanol+dextrorfan) dönüştürülür. İyi çalışan başka yöntemler keşfedilebilir, ancak bu muhtemelen en iyi yöntemdir, çünkü indirgeme devam ederken aynı zamanda bileşiği metiller.

Kinolini formaldehit varlığında, kabul edilebilir bir dizi yöntemden biriyle katalitik olarak indirgeyin (genel katalitik indirgeme - çoğu bunun gibi yarı karmaşık, siklik bir aril-amin ile çalışacaktır). Sadece formaldehit kullanmayı unutmadığınızdan emin olun! Aksi takdirde, başka bir yöntem kullanın.


İşlemi tamamlamanın farklı bir yolu da aşağıdaki gibidir.

Raney nikel indirgemesinden sonra, ürünü katalizörden ayırın ve daha önce belirtildiği gibi saflaştırın. Şimdi, ürününüzü (5) formaldehit (CH2O) ve hidrojen gazı (H2) veya formik asit ile reaksiyona sokarak izokinolinin 2-metil ikamesi ile sonuçlandırın. Bunu ağırlığının on katı (x10) fosforik asit (özgül ağırlık, 1.75, %88) ile 140-150°С'de yaklaşık 70 saat veya biraz daha uzun süre ısıtın. Elde edilen kahverengi çözelti buzla soğutulur (suyla ve harici olarak da) ve pH göstergesi fenolftalein kullanılarak amonyakla dikkatlice alkali hale getirilir. Burada özellikle geçerli olduğu için aşağıdaki kristalleşme bölümünebakınız.

Ürünü Racemorphan aşamasında tuttuğunuzu ve kristalize ettiğinizi varsayarsak, bunu anisol ve seyreltik etil alkol ile yapabilirsiniz.

Racemorphan yeniden kristalleştirme.

(Özellikle, son paragraftan bir önceki paragrafın kaldığı yerden başlayarak)
Bir ekstraksiyonda, freebazı dietil eter ile çalkalayın ve ardından eteri vakumda buharlaştırın. Rasemorfan daha sonra 0,3 mm Hg vakum altında 180 - 199°С sıcaklıkta bir yağ banyosunda süblimleştirilir. Bunu bir kez anizolden (ve seyreltik etanolden, belki?) yeniden kristalleştirebilirsiniz. Ayrıca, eteri buharlaştırdıktan sonra, anizol kullanarak iki kez yeniden kristalleştirebilirsiniz veya ikinci yeniden kristalleştirmede bunu ve seyreltik etil alkolü kullanabilirsiniz(?). Görünüşe göre racemorphan'ın en çözünür tuzu hidrobromürdür, ancak hidroklorür veya görünüşe göre sülfat da kullanılabilir (acaba yeniden kristalleştirmeden önce bu tuzu oluşturabilir miyiz? Kesinlikle yardımcı olurdu). Yine de emin olmak için sülfatın uygulanabilirliğini kontrol edebilirsiniz.

Levorfanol

Bununla birlikte, iki kat daha güçlü ve daha az toksik (sanki ilki bir martini kadar bile toksik olmaya yakınmış gibi) levorfanol bileşiği (bir opioid ve NMDA reseptörlerini etkileyen bir ajan olan dekstrorfanın bu rasemik karışımından elde edilen saf opioid, daha önce belirtildiği gibi) istenirse, l-tartarik asit ile optik çözünürlük, kalan dekstrorfan bazından ayrılabilen levorfanol tartrat vermelidir. Dekstrorfan ayrıca saklanabilir ve ketamin benzeri bir dissosiyatif ve psikotomimetik olarak kullanılmak üzere hidrobromid tuzu haline getirilebilir, bu da racemorphan'ın opioid analjezik olarak aktif olduğu dozlardan çok daha yüksek dozlarda kullanılabilir. Levorfanolün tüm zamanların en iyi opioidlerinden biri olduğunu düşünmeme rağmen aslında bu son adımı (çözünürlük) tavsiye etmem, çünkü optik çözünürlüğü gerçekleştirmek için verimi azaltabilir ve gerçekten fazladan çabaya değmez, çünkü sadece racemorphan dozunu levorfanolün iki katı yapmak zorundasınız (talimatlarım için yukarıya bakın). Önemli ölçüde daha toksik ya da başka bir şey değil, bu yüzden racemorphan'ı olduğu gibi tutmanızı gerçekten tavsiye ederim. Eroinden daha güçlüdür: ancak bunun veya levorfanolün eroin, fentanil veya morfin gibi hızlı bir acele veya öfori üretmesini beklemeyin, ancak burundan çekildiğinde veya enjekte edildiğinde bir acele üretirler ve (nasıl alındıklarına bakılmaksızın), hem racemorphan hem de levorfanol aslında morfin veya Demerol'den bile daha istikrarlı bir durum ve hatta daha güçlü bir öfori hissi üretir. Oldukça öforiktirler, ancak biraz zaman alır: ağızdan alındığında ana etkilerin başlaması için yaklaşık 30 ila 45 dakika veya daha fazla; veya enjeksiyondan sonra bunun için yaklaşık beş dakika (burundan çekildikten sonra yaklaşık on beş dakika), bu yüzden işe yaramadığını düşünüyorsanız daha fazla almayın(!) çünkü işe yarayacaktır! Yaklaşık bir buçuk (hatta iki) saatte zirveye ulaşılır (ve daha sonra zirve saatlerce sürer). Enjeksiyondan sonra zirve yaklaşık bir saattir; veya insuflasyondan bir saat on beş dakika sonra.

İster racemorphan ister levorphanol kullanılsın, 1 ila 2 miligrama kadar doğru ölçüm yapabilen bir tartıya sahip olmak çok önemlidir. Ağız yoluyla alınan 3 ila 4 mg levorfanol çok güçlü bir dozdur. Bu harika, ancak ciddi derecede güçlü bileşikle çok fazla kişisel deneyime (farmasötik olarak üretilen levorfanol) sahip olan birinden alın. Racemorphan temelde yarısı kadar güçlüdür. Enjekte edildiğinde, her iki madde de ağızdan alındığından yaklaşık iki kat daha etkilidir. Dikkatli olun! Bunlar son derece güçlü narkotik-analjeziklerdir!

 

[plancklong]

Merhaba G. Patton, bu derinlemesine ve bilgilendirici yazı için teşekkür ederim!

N-metili 2-etilfuran ile değiştirmek mümkün olabilir miEk 1grubunugörüntüle

 

[G.Patton]

Muhtemelen evet, tam olarak söyleyemem

 

[Katty Korner]

İkinci ila las kimyasalının cas'ı nedir, 1-(p-metoksibenzil)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidroizo-kinolin, hidrobromür tuzu. Bunu bulmakta gerçekten zorlanıyorum.

Bunu sipariş edip dedikleri gibi bitirebilmek çok güzel olurdu. Formik asit ve fosforik asit, eğer doğru hatırlıyorsam. Süper basit ve yeterli miktarda olursa, birisi uzun süre etkili, potansiyel olarak toleransı çok artırmayan bir ilacı ömür boyu tedarik edebilir, çünkü dekstroz yarısı olan DXM'nin opiatlara karşı toleransı önlemeye yardımcı olduğu gösterilmiştir. Bunu, yine toleransı önlemeye yardımcı olduğu gösterilen ultra düşük doz naltrekson ile birleştirdiğinizde, elinizde gerçekten iyi bir kombinasyon olabilir.

 

[DXMmybeloved]

DXM'i Levometorfan'a dönüştürmek mümkün mü?