MDMA (3,4-Methylenedioxy-N-methylamphetamine) (molly, mandy, emma, MD, ecstasy, E, X, XTC, rolls, beans) -
feniletilamin sınıfına ait psikoaktif bir maddedir. MDMA kullanımı uyarıcı etkiler, öfori, memnuniyet vb. ile ilişkilidir. MDMA, esas olarak monoaminlerin salınım ve geri alımının inhibitörü olarak etkilerinden ve nörotransmitterlerin sentez ve yıkımının sınırlandırılmasını içeren ek etkilerinden oluşan karmaşık bir farmakolojik profile sahiptir. Amfetaminin aksine serotonin üzerinde önemli bir etkisi vardır
ve esas olarak katekolaminlerin sayısını artıran metamfetamin. Bu madde ilk olarak 1912 yılında, etkili bir hemostatik ajan (safrolün fenilizopropilamin türevi olarak hemostatik bir ilaç olan metilhidrastinin öncüsü, ikincisi sassafras, hindistan cevizi ve diğer bitkilerde bulunan bir aroma yağıdır) bulmak için çalışan Anton Köllisch tarafından Merck KGaA (Darmstadt, Almanya) şirketinin himayesi altında sentezlenmiştir. 1914 yılında bu maddenin patenti alındı. 1927 yılında Max Oberlin, MDMA'nın vasküler düz kas dokusu üzerindeki etkilerinin adrenalin ve efedrininkilere benzer olduğunu buldu, ayrıca bu maddenin hemostatik ve uterotonik özelliklere sahip olduğunu iddia etti. Ancak daha sonra safrilmetilamin fiyatındaki artış nedeniyle araştırma durdurulmuştur. Farmakolojik denemeler 1952 ve 1959 yıllarında Merck tarafından gerçekleştirilmiştir. Toksik etkiler 1953-1954 yıllarında Michigan Üniversitesi'nde ABD Ordusu tarafından laboratuvar hayvanları üzerinde gizlice incelenmiştir. 1960 yılında iki Polonyalı kimyager (Biniecki ve Krajewski) MDMA'nın sentez sürecini anlatan bir makale yayınlamış ve bu makale 1961 yılında Chemical Abstracts dergisinde yayınlanmıştır. MDMA üzerinde 1970 yılına kadar resmi bir insan deneyi yapılmamıştır. Psikoaktif uyuşturuculara büyük ilgi duyan Amerikalı kimyager Alexander T. Shulgin (örneğin 1967'de yakından ilişkili 3,4-metilen-dioksietilamfetamin ya da MDE'yi sentezlemiştir) bir keresinde MDMA'yı ilk kez 1965'te sentezlediğinden bahsetmiştir, ancak bu tarih güvenilir bir şekilde doğrulanmamıştır. MDMA'nın ABD'de eğlence amaçlı bir uyuşturucu olarak ortaya çıkışına ilişkin bilgiler belirsizdir, ancak Los Angeles'lı bir yazar olan M. M. Kirsch "Designer Drugs" adlı kitabında "1960'larda bir dizi karaborsa kimyagerinin bunu sentezlediğini ancak LSD ve MDA'yı daha karlı bulduklarını" belirtmiştir. Shulgin 1997'de yayınlanan "MDMA'nın erken tarihi" adlı kitabında Los Angeles'ta bir kimya şirketinin sahibi olan bir kimyagerle zaman zaman yaptığı fikir alışverişinden bahsetmiştir. Kimyager Shulgin'den DOB ve MDMA sentezlemesine yardım etmesini istemiştir. Ağustos 1970'te Stanford Üniversitesi'nde düzenlenen Amerikan Farmakoloji ve Deneysel Terapötikler Derneği'nin bir konferansı sırasında Shulgin, kimyagerin Orta Batı'dan gelen müşterisiyle aynı adı taşıyan genç bir "farmakolog/psikolog" ile tanıştı. Bu kişi Haight Ashbury Ücretsiz Tıp Kliniği'nde sokak uyuşturucuları üzerine çalışmak üzere San Francisco'ya gelmişti. Bir süre sonra Shulgin'e genç farmakolog/psikoloğun Orta Batı'ya geri döndüğü bilgisi verildi. Ağustos 1970'te Chicago Polis Departmanı ABD'deki ilk MDMA örneğini ele geçirdi. Analizden elde edilen veriler ilk olarak suç laboratuvarı kimyagerlerinin bir toplantısında açıklandı. Yazar, aralarında DOM, TMA, MDA ve o zamanlar neredeyse hiç bilinmeyen MDMA'nın da bulunduğu "yeni bir amfetamin serisi" hakkındaki bulguları sundu.DEA yetkilileri, bu ve diğer "...ele geçirilen laboratuvarların kontrollü bir madde (MDA) ürettiğine inanıldığını", ancak MDMA ürettiklerinin tespit edildiğini bildirdi. Sonuç olarak, "MDMA'nın kontrol dışı statüsü nedeniyle soruşturmalara devam edilmemiştir". 1974'te DEA laboratuarları Champaign, Illinois ve Aspen, Colorado'dan beş MDMA sokak örneğini analiz etti. 1974 Ağustos'unda Keith Bailey ve Kanada Ottawa'daki Sağlık Koruma Şubesi Araştırma Laboratuarlarındaki meslektaşları, halüsinojenik amfetaminlerin beş N-metillenmiş analogunu tanımladıkları ve MDMA'ya Kanada'da "yasadışı piyasada rastlandığını" bildirdikleri bilimsel bir makale sundu. Kanada'nın Ontario eyaletinde 1976 yılının başlarında MDMA üreten bir laboratuvara baskın düzenlenmiş ve bunun sonucunda MDMA'nın Kanada'da 11 Haziran 1976 tarihinde piyasaya sürülmesi kararlaştırılmıştır.
1975 yılı civarında, yine Batı Yakası'nda yaşayan Alexander Shulgin yeniden MDMA ile ilgilenmeye başladı. Shulgin uyuşturucularla, özellikle de "bazı N-metillenmiş bileşiklerle" (MDMA gibi) ilgilenen genç bir öğrenciyle tanıştı. Öğrenci kendi üzerinde yaptığı deneylerde MDMA'nın önemli ölçüde "amfetamin benzeri bir bileşene" sahip olduğunu bulmuştu. Shulgin laboratuvar defterinde bu öğrenciden şöyle bahsetmektedir
"Marty" ("~1975: Marty- kayda değer amfetamin benzeri içerik bildiriyor". Muhtemelen aynı yıl Shulgin MDMA kullanmış başka bir kişiyle tanıştı. Laboratuvar defterinin 186. sayfasının sağ tarafındaki bir kutuda (Shulgin'in bunu ne zaman eklediği belli değil), "Flip" adında birinin "N-metillerle", özellikle de "N-metillenmiş MDA" (yani MDMA) ile yaptığı denemeler listelenmektedir. "Flip" 15, 30, 45, 60, 75, 100 ve 150 mg MDMA almıştır. 60 mg'a kadar olan dozların "hiçbir etkisi olmamış", 75 mg onu "sersemletmiş", 100 mg ve 150 mg ise "aktif" hale getirmiştir. Koşullar göz önüne alındığında, "Flip "in Shulgin'in 1970'lerde bazı N-metillenmiş fenetilaminleri sentezlemiş biri olarak tanımladığı San Francisco Üniversitesi'nden bir meslektaşı olması muhtemeldir. 1972'den 1983'e kadar faaliyet göstermiş ve 20.000'den fazla sokak uyuşturucusu örneğini analiz etmiştir. 1981 yılında, MDMA'nın ilk dağıtımcılarından biri yeraltı dergisi WET'te şöyle demiştir: "Ecstasy dağıtımına ilk olarak beş yıl önce başladık...". Bu da 1976 yılını eğlence amaçlı bir uyuşturucu olarak dağıtımının ilk yılı yapmaktadır. Literatürden çıkarılabildiği kadarıyla, "ecstasy" ismi 1981 yılında eski ilahiyat öğrencisi ve daha sonra MDMA'nın propagandasını yapan Michael Clegg tarafından bulunmuştur. Alexander Shulgin 1977'nin ortalarında uzun süredir tanıdığı bir psikoterapist olan Leo Zeff'e bir miktar MDMA verdi. 1960'ların sonlarında psikoterapide psychedelics kullanan bir yeraltı terapistleri çevresinin "gizli şefi" haline gelmişti. Zeff'in MDMA'ya tepkisi coşkuluydu ve MDMA hakkındaki bilgileri yüzlerce psikoterapist arkadaşı arasında yaymak için emeklilik planlarını erteledi. Tanınmış uyuşturucu gurusu Timothy Leary ilk MDMA seyahatini 1978 yılında Doğu Yakası'nda gerçekleştirmiştir. Görünüşe göre, bu yeni "empati yaratan uyuşturucuya" verdiği coşkulu tepkiyi hemen kamuoyuna açıklamadı. Açıklaması çok daha sonra yayınlandı, ancak Leary kişisel bağlantıları aracılığıyla MDMA'nın dağıtımının genişlemesine hizmet etti. Shulgin ve Nichols'un 1976'da NIDA konferansında yaptıkları sunum 1978'de konferans tutanaklarında yayımlandı. Ayrıca Shulgin 1978'de başka bilimsel sunumlar ve yayınlar da yapmış ve bunlar MDMA'nın etkileri hakkındaki bilginin genişlemesine katkıda bulunmuştur. Shulgin'in MDMA ile kendi denemeleri Eylül 1976'da başladı ve Aralık 1976'da bir NIDA konferansında MDMA ile ilgili psikofarmakolojik bulguları sundu. 1977 yılının ortalarında bir miktar MDMA'yı psikoterapist Leo Zeff'e teslim etti ve daha sonra MDMA'nın psikoterapide kullanımını ulusal ölçekte yaygınlaştırdı. Shulgin 1978 yılında üç kez MDMA hakkında konuşmuş ya da yayın yapmıştır. Yine de genel resme bakıldığında, Shulgin'in MDMA ile karşılaşmasından ziyade "MDMA Shulgin ile karşılaşmış" gibi görünmektedir. 1980'lerin başında MDMA kullanımı ABD genelinde art arda daha da yaygınlaştı. 1970'lerin sonuna kadar yılda 10.000 hap dağıtıldığı tahmin edilirken, kullanımı 1983'te tahminen ayda 30.000 hapa yükseldi. Esas olarak 1983'ten itibaren Teksas'ın bazı büyük şehirlerinde artan kullanımı nedeniyle, ABD senatörleri DEA'yı gençleri tehlikeye atmaktan dolayı programa almaya çağırarak müdahale etti. DEA, yasaklanması için gerekli prosedürleri başlatmış ve MDMA 1 Temmuz 1985 tarihinde programa alınmıştır.
Diğer uyuşturucuların MDMA hapı olarak satılması son yıllarda azalmış olsa da (2021 verilerine göre bu sorun tekrar ortaya çıkabilir), bazı açılardan olumlu bir gelişme olabilecek bu durum (tüketicilerin satın aldıkları madde konusunda daha emin olmaları ve daha riskli tağşiş ve satışların azalması), yüksek etkili MDMA hapları ve tozundan kaynaklanan risklerin artmasıyla tersine dönmüştür. EMCDDA Trendspotter, '2009'da sadece %3 iken 2015'te test edilen tüm ecstasy tabletlerinin yarısından fazlasının (%53) 140 miligramdan fazla MDMA içerdiğini' belirtmektedir. 2018'e gelindiğinde, örneklerin %72'si 150 miligramın üzerinde MDMA içermekteydi ve hap başına ortalama 171 miligram düşmekteydi - bu oran 1990'lar ve 2000'ler boyunca Avrupa'da sürekli olarak görülen 50-80 miligramlık ortalamadan oldukça yüksekti ve 2014'ten itibaren istikrarlı bir artış gösterdi. Son yıllarda 270-340 miligram aralığında, normal bir yetişkin dozunun dört katına kadar çıkan 'süper hapların' yükselişine de tanık olunmuştur. Düşük maliyetli hammaddelere sahip rakip üreticiler, en güçlü hapları pazarlamak için birbirleriyle rekabet etmektedir (belirli bir noktanın ötesinde, bunun tüketicilerin gerçekten istediği bir şey olup olmadığı belirsiz olsa bile). Haplardaki MDMA içeriğinin potansiyel yelpazesinin genişlemesi ve süper yüksek güçlü hapların ortaya çıkması, 2013'ten bu yana MDMA ile ilgili tıbbi acil durumların ve ölümlerin hızla artmasında kilit bir etken olarak tanımlanmıştır. MDMA ayrıca özel TOR tarayıcıları üzerinden erişilen ve Bitcoin gibi kripto para birimleri kullanılarak ödeme yapılan çevrimiçi darknet pazarlarında da önemli bir yer edinmiştir. 2015'te darknet pazar araştırmalarından elde edilen tahminler, MDMA'nın darknet üzerinden satın alınan en popüler üçüncü uyuşturucu (esrar ve ilaçlardan sonra) olduğunu ve uyuşturucu satışlarının %25'ini oluşturduğunu göstermiştir. MDMA'yı 2019 Küresel Uyuşturucu Anketi'nde elde ettiğini bildirenlerin %67'si bunu darknet üzerinden elde ettiğini bildirmiştir - bu oran diğer tüm uyuşturuculardan daha yüksektir. Bu oran 2015'te %48,7'ydi ve o zaman da diğer tüm uyuşturuculardan daha yüksekti. EMCDDA ayrıca 2019'da 'pazarın orta seviyesini gösteren MDMA tablet miktarlarını içeren işlemlerin, perakende seviyesindeki miktarların satışından elde edilen gelirin iki katından fazlasını oluşturduğunu' bildirmiştir. Bu durum, darknet üzerinde satılan esrar ve kokain gibi diğer uyuşturucularla tam bir tezat oluşturmakta olup karşılaştırmalı satışlar 'büyük ölçüde perakende seviyesinde' gerçekleşmektedir. Kullanıcı raporları, darknet üzerinden satın alınan MDMA'nın daha geleneksel yüz yüze satıcı pazarlarından tedarik edilenden daha kaliteli olarak algılandığını öne sürmektedir - belki de kısmen, ürünler ve satıcılar için eBay tarzı kullanıcı derecelendirme sisteminin gayri resmi bir kalite kontrol sistemi olarak hareket etmesi ve satıcıların hesap verebilirliğini artırması nedeniyle. Genç potansiyel kullanıcıların MDMA'ya (ve diğer uyuşturuculara) darknet üzerinden erişebilmelerinin kolaylığı konusunda endişeler mevcut olsa da (pazardaki teknik engeller teknoloji meraklısı kişiler tarafından nispeten kolaylıkla aşılabilmektedir), gayri resmi kalite kontrolleri ve daha yerleşik güvenilir satıcılara erişimi olmayan kişiler için bilinmeyen satıcılarla daha az etkileşim yoluyla daha az zarar verme potansiyeli de olabilir. MDMA'nın Avrupa'daki yasal statüsüne gelince, ülkeye bağlı olarak, maddenin ücretleri ve yasallığı konusunda farklılıklar vardır. Birleşik Krallık'ta MDMA A sınıfı olarak sınıflandırılır, bulundurma suçlamaları maksimum 7 yıl hapis ve/veya süresiz hapis, üretim ve satış için ömür boyu hapis içerir; Almanya: yasadışı; Fransa: yasadışı; Hollanda: yasadışı; İspanya: yasadışı; Çek Cumhuriyeti: 5 tablet ve daha az bulundurmak ciddi bir suç olarak kabul edilmez. Portekiz: 1 gramın altındaki miktar suç olmaktan çıkarılmıştır. Diğer Avrupa ülkeleri: yasa dışı. ABD: yasadışı, Çizelge I sınıf D 1995; Kanada: Çizelge III; Meksika: yasadışı; Avustralya: yasadışı; Yeni Zelanda: yasadışı; Singapur: yasadışı; Hong-Kong: yasadışı; İsrail: yasadışı.
ABD Hükümeti DEA raporlarına göre: 2015 yılında MDMA/molly olarak satılan birçok uyuşturucunun, reklamı yapılan uyuşturucunun yerine kullanılan metilon veya etilon gibi sentetik katinonlar olduğu ortaya çıkmıştır. New Jersey: 2014 yılında, raporlar New Jersey'de ticareti yapılan MDMA'nın çoğunun aslında metilon olduğunu göstermiştir. Gerçek MDMA kar elde etmek için çok pahalıydı, bu nedenle metilon ikame edildi. New York: 2014 yılında laboratuvar analizleri, saf MDMA/"molly" olduğu iddia edilen maddelerin çoğunun metilon gibi katinonlar içerdiğini göstermiştir. 2009 ve 2013 yılları arasında DEA tarafından analiz edilen "Molly "lerin %87'si %0 MDMA içermekte, bunun yerine çoğunlukla metilon gibi "banyo tuzları" içermektedir. Batı Florida'da analiz edilen "Molly "nin %0'ı MDMA içermekteydi, bunun yerine çoğunlukla "banyo tuzları" içeriyordu. "2011 ve 2012 yılları arasında New York'ta DEA tarafından ele geçirilen ve Molly olarak sunulan uyuşturucular üzerinde yapılan laboratuvar analizleri, sergilenenlerin aslında 3,4-metilendioksimetkatinon (metilon), 4-metil-n-etilkatinon (4-MEC), 3,4-metilen-dioksimetamfetamin (MDA) ve 3,4-metilen-dioksiprovaleron (MDPV) gibi çeşitli kontrollü ve kontrolsüz maddeler olduğunu, ancak MDMA olmadığını ortaya koymuştur". 2017 itibariyle ABD'deki Ecstasy hapları nispeten saftır ve ABD'de satılan çoğu Ecstasy hapı artık esas olarak MDMA içermektedir. Özellikle Avrupa'da satılan bazı haplar gerçek MDMA içerdikleri halde çok yüksek/güvenli olmayan dozlarda oldukları için tehlikelidir.
MDMA yapısal olarak amfetaminlere ve meskaline benzer. Ancak işlevsel olarak farklıdır. Bu madde (RS)-1-(Benzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-metilpropan-2-amin olarak adlandırılan C11H15NO2 moleküler formülüne sahiptir. MDMA, S ve R olmak üzere iki enantiyomeri olan kiral bir moleküldür. S-MDMA, R-MDMA'dan daha güçlü etkilere sahiptir. Araştırma verilerine göre, S-formu büyük miktarlarda dopamin salınımı ile ilişkilendirilirken, R-formu serotonin seviyesini artırır. Bu madde çoğunlukla 9.9 pKA değerinde suda kolayca çözünebilen hidroklorür tuzu formunda bulunur. Plazmadaki iyonizasyonunun altında bu gerçek yatar. Madde lipofiliktir ve kan-beyin bariyerinden geçer. MDMA üzerine yapılan araştırmalar sonucunda, 21 yıl saklandıktan sonra bile klinik olarak aktif kalabilen oldukça stabil bir bileşik olduğu ortaya çıkmıştır. Saklama için herhangi bir özel koşul bulunmadığı göz önünde bulundurulduğunda tavsiye edilmektedir. Bununla birlikte, kapalı, hava geçirmez kaplarda, ultraviyole ışığa maruz kalmadan ortam sıcaklığında saklanması önerilir. Kaynama noktası 0,4 mmHg'de 100-110 °C'dir. Suda çözünürlüğü 25 °C'de (tahmini) 7034 mg/L, buhar basıncı 25 °C'de (tahmini) 2,27X10-3 mm Hg'dir. Kural olarak ecstasy, beyazdan kahverengiye kadar değişen renklerde toz görünümünde olan, suda çözünebilen (çoğu zaman oluşan çökeltinin kullanılması önerilmez) ve ağızdan uygulama için jelatin kapsüllere konulabilen hidroklorür formunda bulunabilir. En yaygın form, farklı şekil ve renklerde preslenmiş tabletlerdir. Tabletler sıklıkla diğer psikoaktif maddeler ya da herhangi bir psikoaktif etkisi olmayan katkı maddeleri olabilen başka maddeler ve safsızlıklar içerir. Tabletlerdeki katkı maddelerinin çeşitliliği çok fazladır ve niteliksel ve niceliksel özellikleri etkileyen kafeinden 2C-В'a kadar değişebilir. Kural olarak, tabletlerdeki ortalama MDMA konsantrasyonu %75 ila %95 arasında değişmektedir. Ne yazık ki, 2005 yılında yayınlanan bir makalede, test edilen ecstasy tabletlerinin %61'inin, kısmen yasadışı piyasanın düzenlenmemesinden dolayı, diğer uyuşturucularla karıştırıldığı tespit edilmiştir. Ecstasy haplarının %46'sı %0 MDMA içeriyordu. Ecstasy haplarının %39'u sadece MDMA, %5'i sadece MDA (MDMA'ya benzer bir madde, ancak çok daha az çalışılmış), %5'i sadece DXM (genellikle Robitussin'de, öksürük ilacında bulunur), %2'si sadece kafein, %1'i sadece metamfetamin, %1'i sadece psuedo-efedrin (soğuk algınlığı ve grip ilaçlarında bulunan bir uyarıcı) içeriyordu ve geri kalanı bilinmiyor ya da karışıktı.
Farmakokinetik ve farmakodinamik.
MDMA'nın metabolizması için birincil yollar N-demetilasyon ve katekolü bağlayan metilen köprüsünün kaybıdır ve her ikisine de çeşitli sitokrom P450'ler aracılık eder. MDMA'nın yaygın metabolitleri arasında MDA, 3,4-dihidroksimetamfetamin, 3,4-dihidroksiamfetamin, 4-hidroksi-3-metoksi-metamfetamin ve 4-hidroksi-3-metoksi-amfetamin bulunur. Bu
MDMA'nın insanlardaki ana metaboliti, esas olarak glukuronik asit konjugatı olarak atılan HMMA'dır. Son genetik bulgular, CYP2C19, CYP2B6 ve CYP1A2 dahil olmak üzere çeşitli sitokrom P450'lerin MDMA'nın demetilasyonunda rol oynadığını göstermektedir. Enzim fonksiyonunu azaltan CYP2C19 veya CYP2B6 genlerindeki mutasyonların MDMA/MDA oranını artırdığı ancak HMMA konsantrasyonlarını değiştirmediği gösterilmiştir. CYP2C19 fonksiyonu azalmış denekler ayrıca daha hızlı başlangıç süreleri ile daha büyük kardiyovasküler tepkiler göstermiştir. CYP2B6 geninde enzim işlevinin azalmasına neden olan mutasyonlar, metabolizmayı yalnızca daha sonraki zaman noktalarında (yani 3-4 saat) etkilemiştir, bu da MDMA'nın ikincil bir metabolizörü olduğunu düşündürmektedir. MDMA insanlara 100 mg dozda uygulandığında, yaklaşık 8-9 saatlik bir yarılanma ömrüne sahiptir ve sırasıyla 222,5 ng/mL ve 2,3 saatlik plazma Cmax ve tmax değerleri verir. İnsan için medyan öldürücü doz yaklaşık 10-20 mg/kg'dır. Kural olarak, MDMA etkilerinin başlangıcı 20-30 dakika sonra başlar ve etkiler birkaç saat sürerken, etki zirvesi 70-120 dakikadır. İkinci bir doz alımının (ilk dozu iki kat aşan) etkilerin süresi ve yoğunluğunda önemli bir artışa yol açmadığına dikkat etmek önemlidir. MDMA'nın oral uygulamadan sonra yarılanma süresi 7-8 saattir, tekrarlanan uygulama ile artar. Tabloda sunulan metabolitler esas olarak glukoronid ve sülfat konjugatları şeklinde atılır, stereoselektif metabolizma da kanıtlanmıştır. MDMA ve tek aktif metaboliti MDA tükürükte, 1-1,6 mg/kg konsantrasyon değerinde, plazmadan daha yüksek konsantrasyonlarda bulunur. MDMA karaciğerde CYP1A2, CYP3A4 ve CYP2D6 dahil olmak üzere bir dizi p450 sitokrom enzimi tarafından metabolize edilir. MDMA'nın yüksek dozlarda 2D6 fonksiyonunu inhibe ettiği kanıtlanmıştır. Aktivitesi genellikle on gün içinde eski haline döner. CYP2D6'nın farklı genotiplerinin herhangi bir klinik önemi yoktur. MDMA, MDMA alımından önce ve sonra kafein metabolizmasının karşılaştırılmasıyla kanıtlandığı gibi, CYP1A2 aktivitesinde bir artışa neden olur; araştırmaya göre, CYP2C19 ve CYP2B6 genotiplerinin daha az işlevsel versiyonlarına sahip varyantlar, plazmada daha yüksek maksimum MDMA konsantrasyonu gösterir ve bu da maddeye karşı daha belirgin kardiyo-vasküler reaksiyona neden olur. COMT ve monoamin oksidaz, maddenin metabolizmasında rol oynayabilecek enzimlerdir. COMT varyasyonlarından en az biri hem MDMA'nın eliminasyon hızını hem de maddenin kullanımından sonra sistolik kan basıncını etkiler. MDMA'nın monoamin oksidaz inhibitörü (MAOI) ile kombinasyonu, serotonin sendromu gelişimi ve sempatik aktivitede artış riskini oldukça güçlendirmektedir. Retrospektif bir analiz, bu duruma bağlı çok sayıda ölümcül vakanın yanı sıra ölümcül olmayan serotonin sendromu vakalarını da ortaya çıkarmıştır. MDMA'nın serotonerjik sistem üzerindeki etkisi üzerine yapılan çalışmalar sonucunda, reseptörün 5-HT1A varyantında MDMA'nın kümülatif seviyesinde bir artış ve 5-HT1B varyantlarından birinde maksimum konsantrasyonda hafif bir düşüş tespit edilmiştir, ancak bu değişiklikler klinik olarak önemsizdir.
MDMA'nın farmakodinamik özellikleri, sinaptik yarıkta serotonin, norepinefrin ve dopaminin salınımını, geri alımının engellenmesini içerir. Genel olarak MDMA, entaktojenler olarak adlandırılan ve ruh halinde değişikliklere ve yakınlık hissi ile sosyal etkileşimlere neden olduğu düşünülen benzersiz bir psikoaktif madde sınıfına aittir. İlk olarak, madde SERT'e bağlanır ve onu inhibe eder,
DAT ve NET taşıyıcıları, monoamin geri alımını azaltarak bu aminlerin hücre dışı seviyesinde bir artışa yol açar. İnhibisyon, MDMA'nın, örneğin amfetaminin aksine, bu taşıyıcıların bloke edicisi değil, bir substratı olarak hareket etmesi nedeniyle meydana gelir. Ayrıca, MDMA monoaminlerin veziküllere taşınmasını önler, ancak GABA veya glutamatın hücresel alımını veya "vezikülasyonunu" etkilemez. MDMA adrenerjik, serotonerjik, histamin ve muskarin dahil olmak üzere bir dizi nöroreseptöre bağlanır. Bu nedenle MDMA'nın bu etkilerin çoğuna "dolaylı olarak" neden olduğu ve monoamin seviyelerini modüle ettiği fikri, bu çeşitli reseptörler için mikromolar afinite ile ilişkilidir. MDMA'nın 5-HT2A-reseptörlerine mikromolar bağlanma afinitesi belirli psikodelik etkilerle ilişkilidir, ancak teorik olarak tüm insanlarda değildir. TAAR1, cAMP seviyesini artırarak MDMA agonistik aktivitesinin temel hedefi olarak tanımlanmıştır. 4-hidroksi-sübstitüe'nin güçlü bir TAAR1 agonisti olduğunu belirtmek ilginçtir. Radyoligand bağlanma çalışmaları MDMA'nın hem sigma-1 hem de sigma-2 reseptörlerine düşük mikromolar aralıktaki Ki değerleri ile bağlandığını göstermiştir ki bu değerler MDMA'nın monoamin taşıyıcılarına olan afiniteleri ile karşılaştırılabilir. Ayrıca, seçici bir sigma-1 antagonisti olan BD1063 ile tedavi, MDMA'nın kemirgen lokomosyonu üzerindeki etkilerini bloke etmiştir. Sigma-1 reseptörünün depresyon ve anksiyete tedavisi için yeni bir hedef olduğu öne sürülmüştür ve bu reseptörün MDMA'nın davranışsal ve klinik etkilerinde bir rol oynadığını varsaymak mantıklıdır. MDMA'nın adrenerjik reseptörlere bağlanma afinitesi düşüktür, ancak MDMA taşıyıcı aracılı NE salınımı ve NET alım inhibisyonu yoluyla NE seviyelerini artırdığından, adrenerjik reseptörlerdeki dolaylı NE aracılı etkiler MDMA etkisine açıkça katkıda bulunur. β-Adrenoseptörler MDMA ile indüklenen kalp hızı artışında rol oynar. α1- ve β-adrenoseptörler hipertermi ve ilaca bağlı vazokonstriksiyonla ilişkilendirilmiştir. α2-Adrenoseptörler sempatomimetik toksisite ve artmış NE salınımı ile ilişkilidir. Güçlü taşıyıcı aracılı NE salınımı veya hatta NET inhibisyonu, farklı adrenerjik reseptörler aracılığıyla aracılık edilen kardiyostimülan etkileri indüklemek için yeterli görünmektedir. NET üzerinde güçlü etkileri olan NPS'ler bu nedenle muhtemelen psikostimülasyon ve sempatomimetik toksisiteye neden olur. MDMA'nın insanlara uygulanması kortizol, prolaktin, dehidroepiandrosteron (DHEA), vazopressin ve oksitosinin plazma seviyelerinde güçlü artışlara yol açar. Bu hormonal değişikliklerin bazılarının serotonerjik aktivitenin bir sonucu olması ve MDMA'nın bazı etkilerini modüle etmesi muhtemeldir. Örneğin, plazma DHEA seviyelerindeki artış öfori hissi ile önemli ölçüde ilişkiliydi. Ayrıca, MDMA'nın oksitosin seviyeleri üzerindeki etkileri, ilacın prososyal etkilerini açıklamak için sıklıkla başvurulan bir yöntemdir.
Dumont ve çalışma arkadaşları MDMA'nın oksitosin seviyelerini artırdığını kontrollü bir laboratuvar ortamında gösteren ilk kişilerdir. Ayrıca, kan oksitosin seviyelerindeki artışların, MDMA'nın neden olduğu öznel prososyal duygularla, ilacın kendi kan seviyelerinden daha fazla ilişkili olduğunu bulmuşlardır. Çok sayıda başka çalışma da MDMA'nın oksitosin seviyelerini yükselttiği bulgusunu tekrarlamıştır,
hepsi oksitosin seviyeleri ile prososyal duygular arasında bir korelasyon üretmekte başarısız olmuş ve bu hormonun MDMA'nın prososyal etkileriyle ilgisini sorgulamıştır. Bu nedenle, oksitosinin MDMA'nın etkilerindeki rolü şu anda tartışmalıdır. Diğer serotonerjik psikedelikler gibi, MDMA da düz vücut duruşu, arka bacak kaçırma ve ön ayakla yürüme gibi serotonin sendromuyla tutarlı davranışsal etkiler üretir. Daha düşük dozlarda, MDMA açık alanda "amfetamin benzeri" hiperaktivite üretir. Bu etkilerin her ikisi de MDMA'nın tekrar tekrar uygulanmasının ardından artar ve MDMA'nın davranışsal duyarlılık üretebildiğini gösterir. Davranışsal duyarlılık, MDMA'nın tekrarlanan dozlamayı takiben monoamin seviyelerini (mikrodiyaliz yoluyla ölçülen) artırma kabiliyeti ile ilişkilidir. MDMA'nın loko motor etkileri belki de kemirgenlerde en iyi çalışılmış davranışsal tepkilerdir ve 5-HT1B, 5-HT2A, D1 ve D2 reseptörleri dahil olmak üzere çeşitli nöroreseptörler tarafından modüle edilirler. Amfetaminin aksine, seçici serotonin geri alım inhibitörleri MDMA'nın neden olduğu hareket artışlarını bloke eder. Ayrıca, MDMA, genetik olarak SERT'den yoksun farelerde bu davranışsal etkiyi üretmez ve bu monoamin taşıyıcısını MDMA'nın hiperlokomotif etkilerine daha fazla dahil eder. Kemirgen anksiyete modellerinde, MDMA karmaşık etkiler üretir. Düşük akut ve subkronik dozlarda, MDMA yükseltilmiş artı labirentte (EPM) anksiyojenik olma eğilimindedir. Bununla birlikte, daha yüksek akut ve subkronik dozlarda, MDMA EPM'de anksiyolitik etkiler üretir. Aydınlık-karanlık kutu paradigmasında test edildiğinde, MDMA farelerin iki bölme için tercihlerini değiştirmez. MDMA'nın hem rekreasyonel olarak hem de çeşitli preklinik ve klinik çalışmalarda kullanılan en yaygın formu rasemat MDMA olmasına rağmen, iki enantiyomer arasında önemli bir fark vardır. MDMA'nın S-enantiyomeri daha güçlü bir bileşiktir; ancak R-enantiyomeri 5-HT2A reseptörüne daha yüksek afiniteye sahiptir, bu da muhtemelen algılama bozukluğuna neden olma eğilimini açıklamaktadır. Her iki enantiyomer de 5-HT2A veya 5-HT2C eksprese eden hücrelerde fosfatidil inositol cirosunu uyarmada özellikle etkili değildir. Sıçanlar 3 kollu ilaç ayırt etme paradigmasında S-amfetamin, LSD ve salini birbirinden ayırt etmek üzere eğitildiğinde, R-MDMA ve S-MDMA sırasıyla daha fazla halüsinojen benzeri ve amfetamin benzeri ayırt edici uyaranlar üretmiştir. Ayrıca, S-MDMA veya R-MDMA'yı araçtan ayırt etmek üzere eğitilmiş fareler kullanılarak yapılan deneyler, S-enantiyomerinin daha fazla psikostimülan benzeri etkiler ürettiğini, R-enantiyomerinin ise daha fazla halüsinojen benzeri olduğunu göstermiştir. Hormon seviyeleri üzerindeki etkileri açısından, MDMA'nın enantiyomerlerinin de farklı etkileri vardır. Sıçan hipotalamus dokusu kullanılarak yapılan ex vivo çalışmalar, S-MDMA'nın oksitosin salınımını rasemattan daha güçlü bir şekilde indüklediğini, R-MDMA'nın ise hiçbir etkisi olmadığını göstermiştir. Bununla birlikte, R-MDMA, c-fos pozitif nöronların sayısıyla ölçüldüğü üzere, hipotalamik oksitosinerjik nöronların aktivasyonunu artırmada daha etkili olmuştur. Her iki enantiyomerin de hipotalamustan vazopressin salgılanmasını ex vivo olarak karşılaştırılabilir şekilde artırdığı görülmektedir. R-MDMA rhesus makaklarında plazma prolaktin düzeylerini daha güçlü bir şekilde artırmıştır. Fluoksetin ile ön tedavi bu etkiyi zayıflatmış, ancak tamamen engellememiştir. Seçici 5-HT2A antagonisti M100907, prolaktinde R-MDMA ile indüklenen artışları tamamen engellemek için gerekliydi, bu da 5-HT seviyeleri üzerindeki dolaylı etkilerin yanı sıra 5-HT2A reseptörlerine doğrudan bağlanmanın R-MDMA'nın prolaktin seviyelerini artırma yeteneğine katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.
Hücrelerde ifade edilen insan monoamin taşıyıcılarının kullanılması sonucunda elde edilen birçok veri, MDMA'nın NET'e, serotonin veya dopamin taşıyıcısından daha yüksek afinite gösterdiğini ortaya koymaktadır. MDMA, örneğin norepinefrine kıyasla daha fazla tespit edilebilir serotonin salınımına neden olmaktadır. Bu gerçek, belirli reseptörlere olan afinite derecesine bakılmaksızın her iki sistemin de önemini göstermektedir. NET, dopamine DAT'tan daha yüksek afiniteye sahip olduğundan, ağırlıklı olarak NET konsantrasyonunun daha yüksek olduğu beyin bölgelerinde, örneğin frontal kortekste ifade edilir. MDMA'nın çeşitli monoamin geri alım taşıyıcıları için göreceli afiniteleri ve her bir nörotransmitter için ilgili taşıyıcıların afinitesi, bu nedenle MDMA'nın taşıyıcı yoğunluğuna ve kullanılabilirliğine bağlı olarak bölgeye özgü bir şekilde aktive ettiği sinyal yollarının seçiciliğini etkileyebilir. Dopamin reseptörleri antagonisti ile ön tedaviyi içeren çalışmalardan oluşan kanıtlar olduğundan, MDMA etkilerinin bazıları (örneğin anksiyete veya ruh hali seviyesi) dopamin salınımı ile ilişkilidir. Şaşırtıcı bir şekilde, metilfenidat, MDMA ile birlikte kullanıldığında MDMA etkilerini artırmaz veya azaltmaz. MDMA kullanımından sonra nöronlarda meydana gelen bozulmuş kalsiyum homeostazı ve cAMP tükenmesi, metabolitlerinin mitokondriyal dinamikleri etkilediğini varsaymaya izin verir. Dolayısıyla, hipokampus nöronlarında (Mfn2, Mfn2 R94Q ifade eden) mitokondriyal olayların düzenlenmesindeki bozulma, bunların "transferinde" bir bozulma ve parçalanmada bir artış olduğunu gösterir. Dolayısıyla bu bilgi, bu maddenin olumsuz nörotoksik etkisinin ana yönleri hakkında bir fikir vermektedir. MDMA kullanımının arka planına karşı bir PET gerçekleştirirken, sol amigdala aktivitesinde bir azalma ve ön kısmın aktivitesinde bir artış vardır; ventromedial prefrontal ve serebellar bölgelerde bölgesel serebral kan akışı (rCBF) artışı ve sol amigdalada bu göstergede bir azalma vardır. Amigdaladaki aktivite azalması, potansiyel tehditlere yanıt vermede bir azalmaya işaret ediyor olabilir. Ayrıca, fonksiyonel MRI sırasında, sol ön temporal bölgede, ecstasy kullanımı sırasında "olumsuz" veya "istenmeyen" anıların olasılığını artırabilecek bir aktivite zayıflaması tespit edilmiştir. MDMA'nın bağışıklık sistemi üzerindeki etkileri üzerine yapılan çalışmalara göre CD4 hücrelerinde azalma, CD4/CD8 oranında düşüş, mitojene yanıt olarak lenfosit proliferasyonunda inhibisyon ve NK hücrelerinin sayısında artış görülmektedir. Etkiler zamanla düzleşir, ancak 24 saat içinde kalır. Ayrıca, ecstasy IL-6, IL-1, TNF и INF dahil olmak üzere pro-enflamatuar sitokinlerin üretimini azaltır ve IL-10 ve TGF-ß dahil olmak üzere anti-enflamatuar sitokinlerin üretimini artırır. Genel olarak, MDMA Th1 sitokinlerinin konsantrasyonunu azaltır ve Th-2 sitokinlerinin konsantrasyonunu artırır. Çalışma bulgularına göre, MDMA ortam sıcaklığının belirli bir etkisi ile vücut sıcaklığında belirgin bir artışa neden olmaktadır.
