Özet.
Psikoaktif madde kullanan kişilerde metabolik bozukluklar ve diyabet gelişme riski artmaktadır. Bunun nedeni, maddenin metabolitlerinin neden olduğu dolaylı hücre hasarının artması, b-hücrelerinin salgı aparatındaki işlevsiz değişiklikler ve kısmen de mephedrone kullanırken mevcut arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda ortaya çıkan ve damar duvarında yapısal ve işlevsel değişikliklere yol açan endotel disfonksiyonunun ortaya çıkmasıdır. İspanya'da yapılan yeni bir çalışmada, 253 ketoasidotik diyabetik koma atağının %21'inin psikoaktif madde (MDMA, amfetamin, kokain) kullanımı ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Diyabetli gençlerin %50'sinden fazlasının psikoaktif madde kullandığı ve en yaygın kullanılan maddenin esrar, ardından MDMA vb. olduğu Avustralya'da ileriye dönük bir çalışma yürütülürken de benzer sonuçlar elde edilmiştir.
Etil asetat içinde haloketondan mefedron sentezi
NMP içinde mefedron sentezi
Mefedron sentezi (diklormetan içinde bromlama)
Tip 1 ve tip 2 diyabetli kişilerde ölümle sonuçlanan diyabetik ketoasidoz vakaları vardır; doğal olarak, tip I diyabetten muzdarip hastalar için, neredeyse tüm psikostimülanların kullanımı ciddi sonuçlara ve hatta ölüme yol açabilir, telafi edilmiş bir durumda tip II'de olduğu gibi, aynı dozda ciddi patolojik durum riski önemli ölçüde daha azdır, bu soruna büyük önem vermenin ve mephedrone kullanımı ile tip II diyabetin seyrini incelemeyi ve ilerlemesiyle ilişkili komplikasyonları düzeltmeyi amaçlayan çalışmalar yürütmenin nedeni budur.
Çalışma hedefleri.
Erkek Wistar sıçanlarda eş zamanlı oral mephedrone kullanımı ile tip 2 diabetes mellitus modelinde kan serumunun biyokimyasal bileşimindeki değişiklikleri incelemek, hipoglisemik tedavinin laboratuvar parametreleri üzerindeki etkisini araştırmak.
Gereç ve yöntemler.
Deney, 12'şerli beş gruba ayrılan 180 g ağırlığındaki 60 Wistar sıçan üzerinde gerçekleştirilmiştir. Grup A - intragastrik olarak mefedron uygulanan sıçanlar, Grup B - modellenmiş metabolik bozukluğu olan sıçanlar, Grup C - intragastrik olarak mefedron uygulanan ve modellenmiş metabolik bozukluğu olan sıçanlar, Grup D - dimetilbiguanid ile birlikte intragastrik olarak mefedron uygulanan ve hiperglisemik profilin insülinle düzeltildiği modellenmiş metabolik bozukluğu olan sıçanlar, Grup E - sağlam sıçanlar (kontrol grubu). Tip II diabetes mellitus modelleme yöntemi, sıçanların 50 mg/kg dozunda küçük dozlarda streptozotosin uygulanarak özel bir yüksek yağlı diyette tutulmasını içeriyordu.
Dimetilbiguanid dozu 300 mg/kg idi. Anatomik ve fizyolojik parametreleri belirlemek için aşağıdaki göstergeler kullanılmıştır: vücut uzunluğu ve ağırlığı, göğüs ve karın çevresi. Glisemik profil, glikozun 3 g / kg dozunda uygulanması ve glikoz konsantrasyonlarını belirlemek için kuyruk veninden kan örneklemesi ile oral glikoz tolerans testi ile izlendi. Hayvan kan serumunun biyokimyasal bileşimi, yarı otomatik bir analizörde standart kitler kullanılarak belirlenmiş, aşağıdaki parametreler kaydedilmiştir: total protein, total bilirubin, üre, glukoz, AST, ALT.
Sonuçlar ve tartışma.
B grubundaki diyabet modelinin laboratuvarda tanımlanmasının ardından, vücut ağırlığı ile anatomik ve fizyolojik parametrelerdeki artış görsel olarak tespit edilmiş ve vücut ağırlığı, göğüs çevresi ve karın bölgesinde belirgin bir artışla yansıtılmıştır. B grubunda bu parametrelerdeki artış nispeten daha az olmuştur.
D. Filipps ve diğer bilim insanlarının araştırmaları göz önüne alındığında, psikoaktif madde kullanan diabetes mellituslu kişilerde yemek öncesi ve sonrası glikoz konsantrasyonlarında ve ayrıca glikozlanmış hemoglobin ölçümlerinde bir fark olduğunu açıklayan meta-analiz sonuçlarında ikna edici veriler yoktu. Ancak çalışmada sadece MDMA ve amfetaminler kullanılmış ve kullanım sıklığı tanımlama sürecinin yapısal olarak önemli bir parçası olmamıştır. Bu çalışmada, metabolik bozukluğu modellenen ve intragastrik olarak mephedrone uygulanan gruptaki sıçanların, B grubu hariç, diğer gruplardan istatistiksel olarak farklı olmadığı tespit edilmiştir. Bu da muhtemelen psikoaktif maddelerin uzun süreli sürekli kullanımıyla (en az 7 gün üst üste) büyük miktarlarda salınan ilgili hormonların indüklediği yağ yakıcı etkinin bir sonucudur. Ayrıca, yağların oksidasyonunu ve lipolizini uyaran 5-amp-aktive protein kinazın aktivasyonuna bağlı dimetilbiguanid liponiveling etkilerinin bir sonucu da mephedrone kullanımının bir sonucudur.
Grup B'de glisemik profilde ve oluşan insülin direncinde istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik, uzun süreli mefedron zehirlenmesinin olumsuz etkilerinden biridir. Teorik olarak, metabolik bozukluk ve mefedron kullanımı ile glikoz seviyelerini artırmanın ana mekanizması, ilgili enzimleri (glikoz-6-fosfataz, hekzofosfat izomeraz) kodlayan genlerin transkripsiyon oranını değiştirerek katekolaminlerin glukoneogenez üzerindeki etkisini artırmaktır. Mefedron kullanımıyla birlikte halihazırda mevcut olan periferik insülin direnci, mikro dolaşım damarlarında spazma yol açarak, insüline karşı reseptör yanıtının azalması ve glikoz taşınmasının bozulmasıyla birlikte, başta yağ ve hepatosit olmak üzere insüline bağımlı ana dokuların normal fizyolojik işlevselliğinde hücre içi değişikliklere neden olur. Pankreas adacık dokusunun halihazırda bozulmuş olan kontrol reaksiyonu ile mephedrone kullanımı, B ve A hücreleri için geri beslemenin engellenmesi ve kan plazmasındaki insülin ve glukagonun kontrol edici etkisinin azalması nedeniyle hiperglisemide artışa neden olur.
Bu nedenle, mevcut bir metabolik bozukluk ve mefedron kullanımı varlığında hiperglisemi artış mekanizmasının teorik bir modeli, glukoneogenez için substratta bir artış ve glukagon oluşumunda bir artış ile periferik dokulardaki katabolik süreçlerde bir değişiklik ve insülin sentezinde, GLP-1 aktivitesinde veKatp kanallarının işlevselliğinde bir dengesizlikte olası bir azalmayı içerebilir. Öte yandan, çok sayıda katekolaminin etkisi, ikincil sistemler aracılığıyla hipotalamik-hipofiz sistemi hücreleri üzerinde belirli bir etki yoluyla hiperglisemiyi düzenleyebilir, preadipositlerin farklılaşmasını, plazmadaki serbest yağ asitlerinin büyüme işlevini ve NPY'nin ilgili sistemler üzerindeki etkisini değiştirebilir. Monoamin etki sisteminin rolünü göz ardı etmek imkansızdır, bu nedenle belirli 5-HT reseptörlerinin blokajı nörotoksik ve insülin benzeri etkilerin bastırılmasına, protein kinaz-A'nın uyarılmasına, insülin reseptörünün fosforile edilmesine, tirozin kinazın azaltılmasına ve sonuç olarak kandaki glikoz seviyesinin artmasına neden olur.
A (68.0 u/L) ve C (74.9 u/L) gruplarındaki ALT seviyelerindeki artış, muhtemelen hücre zarının stabilitesindeki azalma ve glukoz-alanin köprüsü varlığında geçirgenlikteki artışla ilişkilidir. 4-mmc'nin belirli farmakokinetik parametreleri göz önüne alındığında, hepatotoksik etki, kronik karaciğer hastalıklarının varlığında dikkate alınması gereken aminotransferazlardaki artışla da kendini gösterir. Bu nedenle, ana sitokrom, faz I'in metabolizmasından sorumlu olan CYP2D6'dır ve bunun sonucunda ana 4-mmc metabolitleri oluşur: nor-mephedrone, dehydromephedrone, 4-carboxymephedrone, succinyl-normephedrone. Bu p450'nin varyasyonundaki fenotipik alelik farklılık göz önüne alındığında, enzimin işlevselliği düşük olan kişilerin hem mefedronun hepatositler üzerindeki olumsuz etkilerine hem de hiperglisemik koma ile şiddetli akut zehirlenme gelişme riskinin artmasına karşı daha duyarlı oldukları sonucuna varılabilir. Karşılaştırma için, grup E'de ALT indeksinin ortalama sayısı 34,44 birim/l, grup D'de ise bu gösterge 64,1 birim/l idi. Aminotransferaz seviyesindeki değişikliklerin sonuçlarına rağmen, katinon kullanan kişilerde hepatoprotektif ilaçların kullanılması gerekliliği tartışmalıdır ve ek araştırma gerektirir. Kan plazmasının biyokimyasal parametrelerinde istatistiksel olarak anlamlı başka bir farklılık kaydedilmemiştir.
Bu çalışmanın sonuçları, bir metabolik bozukluk modeli ve mephedrone kullanımı varlığında deneysel örneklerde hipoglisemik ilaçların olumlu bir etkisini ortaya koymuştur. Bu, uygulama sıklığını artırmaya veya dozu iki katına çıkarmaya yönelik olası düzeltmelerle birlikte standart tedavi sürecine devam etmeye gerek olup olmadığı sorusunu yanıtlamak için temel bir noktadır. Elde edilen veriler göz önünde bulundurulduğunda, mephedrone kullanımının teorik olarak metabolik bozukluk gelişimine katkıda bulunmadığını varsayabiliriz. Bununla birlikte, diabetes mellitus semptomlarının şiddetini arttırmakta, glisemik profili düzenlemeye yönelik kontrol ve telafi sistemlerinin çalışmasını bozmakta ve farmakolojik tedavinin etkinliğini azaltmaktadır.
Etil asetat içinde haloketondan mefedron sentezi
NMP içinde mefedron sentezi
Mefedron sentezi (diklormetan içinde bromlama)
Tip 1 ve tip 2 diyabetli kişilerde ölümle sonuçlanan diyabetik ketoasidoz vakaları vardır; doğal olarak, tip I diyabetten muzdarip hastalar için, neredeyse tüm psikostimülanların kullanımı ciddi sonuçlara ve hatta ölüme yol açabilir, telafi edilmiş bir durumda tip II'de olduğu gibi, aynı dozda ciddi patolojik durum riski önemli ölçüde daha azdır, bu soruna büyük önem vermenin ve mephedrone kullanımı ile tip II diyabetin seyrini incelemeyi ve ilerlemesiyle ilişkili komplikasyonları düzeltmeyi amaçlayan çalışmalar yürütmenin nedeni budur.
Çalışma hedefleri.
Erkek Wistar sıçanlarda eş zamanlı oral mephedrone kullanımı ile tip 2 diabetes mellitus modelinde kan serumunun biyokimyasal bileşimindeki değişiklikleri incelemek, hipoglisemik tedavinin laboratuvar parametreleri üzerindeki etkisini araştırmak.
Gereç ve yöntemler.
Deney, 12'şerli beş gruba ayrılan 180 g ağırlığındaki 60 Wistar sıçan üzerinde gerçekleştirilmiştir. Grup A - intragastrik olarak mefedron uygulanan sıçanlar, Grup B - modellenmiş metabolik bozukluğu olan sıçanlar, Grup C - intragastrik olarak mefedron uygulanan ve modellenmiş metabolik bozukluğu olan sıçanlar, Grup D - dimetilbiguanid ile birlikte intragastrik olarak mefedron uygulanan ve hiperglisemik profilin insülinle düzeltildiği modellenmiş metabolik bozukluğu olan sıçanlar, Grup E - sağlam sıçanlar (kontrol grubu). Tip II diabetes mellitus modelleme yöntemi, sıçanların 50 mg/kg dozunda küçük dozlarda streptozotosin uygulanarak özel bir yüksek yağlı diyette tutulmasını içeriyordu.
Dimetilbiguanid dozu 300 mg/kg idi. Anatomik ve fizyolojik parametreleri belirlemek için aşağıdaki göstergeler kullanılmıştır: vücut uzunluğu ve ağırlığı, göğüs ve karın çevresi. Glisemik profil, glikozun 3 g / kg dozunda uygulanması ve glikoz konsantrasyonlarını belirlemek için kuyruk veninden kan örneklemesi ile oral glikoz tolerans testi ile izlendi. Hayvan kan serumunun biyokimyasal bileşimi, yarı otomatik bir analizörde standart kitler kullanılarak belirlenmiş, aşağıdaki parametreler kaydedilmiştir: total protein, total bilirubin, üre, glukoz, AST, ALT.
Sonuçlar ve tartışma.
B grubundaki diyabet modelinin laboratuvarda tanımlanmasının ardından, vücut ağırlığı ile anatomik ve fizyolojik parametrelerdeki artış görsel olarak tespit edilmiş ve vücut ağırlığı, göğüs çevresi ve karın bölgesinde belirgin bir artışla yansıtılmıştır. B grubunda bu parametrelerdeki artış nispeten daha az olmuştur.
D. Filipps ve diğer bilim insanlarının araştırmaları göz önüne alındığında, psikoaktif madde kullanan diabetes mellituslu kişilerde yemek öncesi ve sonrası glikoz konsantrasyonlarında ve ayrıca glikozlanmış hemoglobin ölçümlerinde bir fark olduğunu açıklayan meta-analiz sonuçlarında ikna edici veriler yoktu. Ancak çalışmada sadece MDMA ve amfetaminler kullanılmış ve kullanım sıklığı tanımlama sürecinin yapısal olarak önemli bir parçası olmamıştır. Bu çalışmada, metabolik bozukluğu modellenen ve intragastrik olarak mephedrone uygulanan gruptaki sıçanların, B grubu hariç, diğer gruplardan istatistiksel olarak farklı olmadığı tespit edilmiştir. Bu da muhtemelen psikoaktif maddelerin uzun süreli sürekli kullanımıyla (en az 7 gün üst üste) büyük miktarlarda salınan ilgili hormonların indüklediği yağ yakıcı etkinin bir sonucudur. Ayrıca, yağların oksidasyonunu ve lipolizini uyaran 5-amp-aktive protein kinazın aktivasyonuna bağlı dimetilbiguanid liponiveling etkilerinin bir sonucu da mephedrone kullanımının bir sonucudur.
Grup B'de glisemik profilde ve oluşan insülin direncinde istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik, uzun süreli mefedron zehirlenmesinin olumsuz etkilerinden biridir. Teorik olarak, metabolik bozukluk ve mefedron kullanımı ile glikoz seviyelerini artırmanın ana mekanizması, ilgili enzimleri (glikoz-6-fosfataz, hekzofosfat izomeraz) kodlayan genlerin transkripsiyon oranını değiştirerek katekolaminlerin glukoneogenez üzerindeki etkisini artırmaktır. Mefedron kullanımıyla birlikte halihazırda mevcut olan periferik insülin direnci, mikro dolaşım damarlarında spazma yol açarak, insüline karşı reseptör yanıtının azalması ve glikoz taşınmasının bozulmasıyla birlikte, başta yağ ve hepatosit olmak üzere insüline bağımlı ana dokuların normal fizyolojik işlevselliğinde hücre içi değişikliklere neden olur. Pankreas adacık dokusunun halihazırda bozulmuş olan kontrol reaksiyonu ile mephedrone kullanımı, B ve A hücreleri için geri beslemenin engellenmesi ve kan plazmasındaki insülin ve glukagonun kontrol edici etkisinin azalması nedeniyle hiperglisemide artışa neden olur.
Bu nedenle, mevcut bir metabolik bozukluk ve mefedron kullanımı varlığında hiperglisemi artış mekanizmasının teorik bir modeli, glukoneogenez için substratta bir artış ve glukagon oluşumunda bir artış ile periferik dokulardaki katabolik süreçlerde bir değişiklik ve insülin sentezinde, GLP-1 aktivitesinde veKatp kanallarının işlevselliğinde bir dengesizlikte olası bir azalmayı içerebilir. Öte yandan, çok sayıda katekolaminin etkisi, ikincil sistemler aracılığıyla hipotalamik-hipofiz sistemi hücreleri üzerinde belirli bir etki yoluyla hiperglisemiyi düzenleyebilir, preadipositlerin farklılaşmasını, plazmadaki serbest yağ asitlerinin büyüme işlevini ve NPY'nin ilgili sistemler üzerindeki etkisini değiştirebilir. Monoamin etki sisteminin rolünü göz ardı etmek imkansızdır, bu nedenle belirli 5-HT reseptörlerinin blokajı nörotoksik ve insülin benzeri etkilerin bastırılmasına, protein kinaz-A'nın uyarılmasına, insülin reseptörünün fosforile edilmesine, tirozin kinazın azaltılmasına ve sonuç olarak kandaki glikoz seviyesinin artmasına neden olur.
A (68.0 u/L) ve C (74.9 u/L) gruplarındaki ALT seviyelerindeki artış, muhtemelen hücre zarının stabilitesindeki azalma ve glukoz-alanin köprüsü varlığında geçirgenlikteki artışla ilişkilidir. 4-mmc'nin belirli farmakokinetik parametreleri göz önüne alındığında, hepatotoksik etki, kronik karaciğer hastalıklarının varlığında dikkate alınması gereken aminotransferazlardaki artışla da kendini gösterir. Bu nedenle, ana sitokrom, faz I'in metabolizmasından sorumlu olan CYP2D6'dır ve bunun sonucunda ana 4-mmc metabolitleri oluşur: nor-mephedrone, dehydromephedrone, 4-carboxymephedrone, succinyl-normephedrone. Bu p450'nin varyasyonundaki fenotipik alelik farklılık göz önüne alındığında, enzimin işlevselliği düşük olan kişilerin hem mefedronun hepatositler üzerindeki olumsuz etkilerine hem de hiperglisemik koma ile şiddetli akut zehirlenme gelişme riskinin artmasına karşı daha duyarlı oldukları sonucuna varılabilir. Karşılaştırma için, grup E'de ALT indeksinin ortalama sayısı 34,44 birim/l, grup D'de ise bu gösterge 64,1 birim/l idi. Aminotransferaz seviyesindeki değişikliklerin sonuçlarına rağmen, katinon kullanan kişilerde hepatoprotektif ilaçların kullanılması gerekliliği tartışmalıdır ve ek araştırma gerektirir. Kan plazmasının biyokimyasal parametrelerinde istatistiksel olarak anlamlı başka bir farklılık kaydedilmemiştir.
Bu çalışmanın sonuçları, bir metabolik bozukluk modeli ve mephedrone kullanımı varlığında deneysel örneklerde hipoglisemik ilaçların olumlu bir etkisini ortaya koymuştur. Bu, uygulama sıklığını artırmaya veya dozu iki katına çıkarmaya yönelik olası düzeltmelerle birlikte standart tedavi sürecine devam etmeye gerek olup olmadığı sorusunu yanıtlamak için temel bir noktadır. Elde edilen veriler göz önünde bulundurulduğunda, mephedrone kullanımının teorik olarak metabolik bozukluk gelişimine katkıda bulunmadığını varsayabiliriz. Bununla birlikte, diabetes mellitus semptomlarının şiddetini arttırmakta, glisemik profili düzenlemeye yönelik kontrol ve telafi sistemlerinin çalışmasını bozmakta ve farmakolojik tedavinin etkinliğini azaltmaktadır.
Last edited by a moderator: