Meskalin (3,4,5-trimetoksifenetilamin) bitki kökenli bir maddedir. Feniletilamin grubuna ve psikoaktif maddelerin enteojenik sınıfına aittir. LSD ve bir dereceye kadar psilosibin gibi çoğunlukla psychedelic etkilere sahiptir, ancak meskalinin ayırt edici etkilerinden biri daha yüksek sosyallik seviyesidir. Bu madde Lophophora ve Echinopsis (daha önce trichocereus olarak bilinir) cinsi kaktüslerde bulunur. Yukarıda bahsedilen kaktüslerin en yaygın türleri Peyote, San Pedro ve Peruvian Torch'tur. Bu bitki türleri yavaş dişlenme oranına sahiptir, en yaygın olarak ABD'nin güney bölgelerinde, Meksika'da, Orta ve Güney Amerika'da bulunurlar. Ayrıca, bazı akasya türleri belirli miktarlarda meskalin içerebilir, örneğin Acacia Berlandieri ve Fernasiana, ancak meskalinin yanı sıra önemli ölçüde daha yüksek konsantrasyonlarda diğer psikoaktif maddeler içerirler, Meskalin kullanımının kronolojisi en az 5000 yıl öncesine dayanmaktadır, bunu kanıtlayan arkeolojik veriler vardır. Başlangıçta, And Dağları'ndaki dağlık çöl çalılıkları üzerinde yükselen hızlı büyüyen San Pedro kaktüsleri ya da yavaş büyüyen sürüngen Peyote tüketiliyordu. Avrupalılar Peyote ile ilk kez on altıncı yüzyılın başında İspanya'nın Meksika'yı yenmesiyle karşılaştı. Misyonerlerin kaktüslerin kullanımını yasaklama girişimleri başarılı oldu. Aslında bu durum, rezervasyonlara taşınmak zorunda kalan Amerikan yerlileri (örneğin Osage Ulusu) arasında çeşitli Peyote kullanım ritüellerinin yayılmasına neden olmuştur. Yirminci yüzyıla kadar meskalini bilen çok az sayıda insan vardı ve bunlar ne Amerikan yerli halklarına mensuptu ne de bu halkların kültürünü paylaşıyordu. Onların bu maddenin etkileri hakkındaki raporları tıp ve maneviyat alanında büyük ilgi uyandırdı. Geleneksel ayinlerde halüsinasyon aşaması "sürekli yer değiştirme/sürüklenme" olarak tanımlanır. 1887'de Teksaslı bir doktor olan John Raleigh Briggs (1851-1907) ilk kez bir tıp dergisinde bu maddenin kullanımı sırasında kendi semptomlarını tanımladı; bu semptomlar arasında kaktüsün kurutulmuş tepesi olan "Peyote düğmesi "nin küçük bir parçasını yedikten sonra kalp atış hızının artması ve nefes almada güçlük de vardı. Güney Amerika ve diğer ülkelerdeki potansiyel ilaçların botanik kaynaklarını araştıran Detroit'teki ilaç şirketi Parke-Davis, kokaine alternatif aradığı için bu bilgileri not aldı. Bu şirketin temsilcileri 1983 yılında Peyote tentürünü bir psikostimülan olarak önerdiler. Bundan sonra, o noktada hiçbir etik ve güvenlik kaygısı olmadan deneme yanılma yoluyla meskalin çalışmaları başladı.
1895 yılında, bugün Washington'daki George Washington Üniversitesi olarak adlandırılan kuruluştan bu maddenin öngörülemezliğini anlatan iki rapor çıktı. Bunlardan birinde genç bir kimyager bir " Peyote düğmesi" çiğnemiş ve ardından şu semptomları tarif etmiştir: mide bulantısı, ardından bir dereceye kadar kontrol edebildiği hoş görüntüler, ardından 8 saat süren depresyon ve uykusuzluk meydana gelmiştir. 1897 yılında Alman kimyager Arthur Carl Wilhelm Heffter ilk olarak Peyote'den meskalini izole etmeyi ve tanımlamayı başardı. 1913 yılında farmakologlar Alwyn Knauer ve William Maloney 23 katılımcı üzerinde o zaman için oldukça büyük bir çalışma yürüttüler; meskalinin şizofreni ve diğer psikotik olayların çoğunun gizemini ortaya çıkarabileceğini umuyorlardı. Ancak deneyler, sorunlarını çözmeye yardımcı olabilecek herhangi bir model ortaya koymadı. 1919 yılında Ernst Späth ilk kez meskalini sentezledi. O dönemde meskalin, (psikiyatristi Humphry Osmond tarafından kendisine meskalin önerilen) Aldous Huxley gibi batılı entelektüeller tarafından kullanılan ilk psikedeliklerden biriydi ve etkilerini 1954 yılında yazdığı "The Doors of Perception" (Algı Kapıları) adlı makalesinde anlatmıştı. Huxley, meskalini "insanların algıladığı şekilde değil, gerçekte olduğu gibi dünyaya açılan bir pencere" olarak nitelendirerek çok samimi bir geri bildirimde bulunmuştur. Onun sözlerine göre, meskalin kullanımı herkes için, özellikle de entelektüeller için paha biçilmez bir deneyimdir. Ancak tarihin destansı dönüm noktaları burada bitmiyor. 1955 yılında Osmond, BBC belgesel filminde İngiliz Parlamentosu üyesi Christopher Mayhew'e 400 mg verdi, ancak bu bölümün görüntüleri programdan çıkarıldı. Şimdi bu tarihi anı buradan izleyebilirsiniz. Mayhew bu deneyimi "şimdiye kadar yaptığı en ilginç şey" olarak nitelendirdi. O dönemde pek çok ülkenin hükümetleri meskalinle ilgileniyordu ama bu ilgi sadece siyasi bir ilgiydi. Meskalinin İkinci Dünya Savaşı sırasında Naziler tarafından toplama kamplarında doğruluk serumu olarak kullanıldığı tarihten biliniyordu. CIA bu bilgiye sahipti ve CHATTER projesini finanse ederek meskalinin doğruluk serumu vb. olarak kullanılması denemelerine devam etti. 1953 yılında, bu proje başlangıcından 6 yıl sonra resmi olarak durduruldu. Ayrıca meskalin, 1960'larda Dow Chemical Company'nin himayesi altında çalışarak 2С-х ve DOx ailelerine ait düzinelerce yeni psychedelic feniletilamin bileşiğinin sentezinin başlangıç noktası olarak kullanan Alexander Shulgin'in hayatının önemli bir parçasıdır. Meskalin, en önemli feniletilamin bileşiklerini içeren ve "büyülü yarım düzine" olarak adlandırılan grubun bir parçasıdır. Peyote 1960'larda antropologların Huichol yerlilerinin kutsal Peyote avını resmi olarak belgelemesiyle daha da ünlendi. Amerikalı antropolog ve yazar Carlos Castaneda, kendi Peyote gezisini "Don Juan'ın Öğretileri: Bir Yaqui Bilgi Yolu" adlı kitapta yayınladıktan sonra meskalinin önemli popülerleştiricilerinden biri haline geldi ve bu kitap çok satanlar listesine girdi. O dönemde meskalinle ilişkilendirilen bir diğer isim ise meskalinle yaşadığı deneyimi "Fear and Loathing in Las Vegas" adlı ünlü kitabında anlatan Hunter Stockton Thompson'dı: Amerikan Rüyasının Kalbine Vahşi Bir Yolculuk" adlı kitabında anlatmıştır. İlginçtir ki, meskalin ve Peyote ile ilgili Google sorgularını takip ederseniz, konuyla ilgili en fazla yayının 1940-1950'lerde zirve yaptığını, ardından Carlos Castaneda'nın kitabından hemen sonra 1960-1970'lerde keskin bir artış olduğunu görürsünüz. Daha sonra, 1990'larda, muhtemelen Peyote'nin Meksika hükümeti tarafından nesli tükenmekte olan türler listesine alınması ve 1994 yılında Amerikan Yerlileri Dini Özgürlük Yasası'nda yapılan değişiklik nedeniyle yayın sayısı tekrar artacaktır. Bu arada, 2004 yılından bu yana Peyote ile ilgili arama sorguları meskalin ile ilgili bir artış göstermiştir, bu durum Grand Theft Auto V oyununda Peyote'nin bulunması ile açıklanabilir. Meskal çekirdeklerinin meskalin içerdiğine dair bir efsane vardır. Ancak bu doğru değildir. "Meskal fasulyesi" Sophora secundiflora belirli psikoaktif özelliklere sahip olsa da, meskalin içermez. "Meskal" terimi başlangıçta yanlış yorumlanmış ve Peyote'ye, daha spesifik olarak üst kısımlarına, "düğmelere" uygulanmıştır; aslında bu kelime Aztek dili Nahuatl'da "agave" anlamına gelen "mexcalli "den gelmektedir. Yakın tarihte, 2014 yılı itibariyle Küresel Uyuşturucu Araştırmasına göre, meskalin ve Peyote sadece Meksika'da en popüler psikoaktif uyuşturucular arasında ilk 20'de yer almıştır. Günümüzde meskalinin popülaritesi çok azdır, yine de maddenin keşfedildiği andan itibaren önemi ve önemi hala devam etmektedir.
Meskalin, Lophophora williamsii (gerçek peyote) ve T. pachanoi (wachuma, San Pedro, San Pedro hembra) dışında birçok türde belgelenmiştir. Bununla birlikte, bu alkaloid nadiren bol miktarda bulunur ve düşük psychedelic gücü nedeniyle (tam gelişmiş bir halüsinojenik deneyim için yaklaşık 300 mg serbest bazın oral dozları gereklidir), L. williamsii ve T. pachanoi yaygın olarak tüketilen tek botanik kaynaklardır. Her ikisi de wachuma olarak da adlandırılan T. peruvianus (Peru meşalesi, San Pedro macho) ve T. bridgesii (Bolivya meşalesi) daha az sıklıkla da olsa kullanılmaktadır. Meskalin içeren kaktüslerin ve kimyalarının kapsamlı bir listesi Trout tarafından derlenmiştir. Bu kaktüslerin isimlendirilmesiyle ilgili olarak, Lophophora cinsi sadece 1894 yılında Coulter tarafından Anhalonium'dan ayrılmıştır, bu da peyote'nin erken literatürde neden Anhalonium williamsii veya A. lewinii olarak adlandırıldığını açıklamaktadır. Homeopatik farmakope hala eski ismi korumaktadır. Günümüzde genel olarak tanınan sadece iki Lophophora türü vardır: L. williamsii ve L. diffusa (Queret́aro peyote). İkincisi çok az meskalin içerir ve tetrahidroizokinolin pellotin ana alkaloiddir. Heffter tarafından ilk analiz edilen materyal bu olabilir. Onun "pellote" makalesi, R. Sperling'in Anhalonium williamsii ve Anhalonium lewinii'ye ait iki güzel resmini içermektedir. Japonya'da ticarette bulunan ve muhtemelen yabani popülasyonları temsil etmeyen bir bitki örneği üzerinde çalışılarak, L. williamsii'nin, biri meskalin içermeyen, meskalin içerikleri ve bir kloroplast DNA dizisinin uzunluğu temelinde morfolojik olarak birbirlerinden ve L. dif f usa'dan ayırt edilebilen iki farklı formu olduğu öne sürülmüştür.19 Trichocereus, yaklaşık 45 tür içeren bir Güney Amerika cinsidir. Trichocereus'un ilgili Echinopsis'e dahil edilmesi önerilmiştir, ancak bu değişiklik DNA analizi ile desteklenmemektedir.20,21 Sonuç olarak, T. pachanoi bazen literatürde E. pachanoi, T. peruvianus E. peruviana ve daha kafa karıştırıcı olarak T. bridgesii E. lageniformis olarak görünmektedir. Ayrıca, T. pachanoi ve T. peruvianus son zamanlarda T. macrogonus var. pachanoi ve T. macrogonus var. peruvianus olarak tek bir tür halinde birleştirilmiştir. Bu derlemede, geleneksel Trichocereus ismi korunmuştur. 1898 gibi erken bir tarihte Heffter, Anhalonium williamsii olarak adlandırdığı bitkinin klorofil içeren üst kısmının çok acı olduğunu, köklerinin ise neredeyse hiç acı olmadığını belirtmiştir. "Saltillo'dan taze olarak" alınan kaktüsler üzerinde yapılan bir analiz, yeşil üst kısımların bitkinin geri kalanından 6-7 kat daha yüksek konsantrasyonlarda toplam alkaloid içerdiğini göstermiştir. Klein ve arkadaşları, güney Teksas popülasyonundan 10 ayrı peyote bitkisinin tepesinde (kuru ağırlık üzerinden hesaplanmış) %1,82-5,5 meskalin ve klorofil içermeyen gövde ve kökte 1-2 mertebe daha az meskalin içerdiğini bildirerek Heffter'in çalışmasına ve tepelerin geleneksel kullanımına modern bir destek sağlamıştır. Bununla birlikte, yakın tarihli bir makale tek bir L. williamsii bitkisinin taç ve kökünün analizini rapor etmiş ve her iki kısımda da benzer toplam alkaloid içerikleri ancak radikal olarak farklı bileşimler vermiştir. Pratik olarak tüm meskalin (alkaloidlerin %15,7'si) taçta bulunmuş, basit izokinolinler anhalidin, pellotin, lophophorin ve anhalonin geri kalanının çoğunu (sırasıyla %14,6,19,8,13,3 ve 6,0) oluştururken, fenetilamin hordeninin açık ara ana alkaloidal bileşen olduğu "kökte" bunların çok azı bulunmuştur. Doğal meskalin kaynakları şunlardır: lophophora williamsii (meskalin %3-6) lophophora diffusa (hordenin toplam alkaloidin %0,5'i, N-metiltiramin toplam alkaloidin %0Toplam alkaloidin %1'i, meskalin - eser); echinopsis pachanoi (meskalin %0,006-0,12); echinopsis peruviana (meskalin %0,0005-0,12); echinopsis lageniformis (meskalin %0.025, 3,4-Dimetoksifeniletilamin %1, 3-Metoksitiramin %1, tiramin %1); echinopsis macrogona (meskalin - %0,01-0,05); echinopsis tacaquirensis (meskalin - %0,005-0.025); echinopsis terscheckii (meskalin - %0,005-0,025); echinopsis valida (meskalin - %0,025); opuntia basilaris (mecalin - %0,01); cylindropuntia spinosior (meskalin - %0,00004).
İlk yıllarında Heffter, nötr sülfat dihidrat da dahil olmak üzere çeşitli tuzların sentezi yoluyla meskalin üzerinde çalışmaya başladı. Şaşırtıcı bir şekilde, 100 °C'yi aşan sıcaklıkta yumuşayan katı bir madde görünümünde olan ve erime noktası yaklaşık 150 °C olan serbest bir baz rapor etti. Ne yazık ki bu madde analiz edilmedi ve muhtemelen bir karbonattı, çünkü bilindiği gibi meskalin CO2 ve suyu kolayca emer. Meskalinin kendisi saf bir madde olarak beyaz kristal veya toz halinde bir madde görünümündedir. Daha karmaşık bir ekstraksiyon yöntemi, meskalin sülfat veya hidroklorür gibi daha konsantre ve saf madde üretir. Bu madde, bir etil zinciri aracılığıyla amino-NH2 grubuna bağlı bir fenil halkası içeren ikame edilmiş feniletilamin kimyasal yapısına sahiptir. Ayrıca meskalin, fenil halkasının R3-R5'indeki karbon atomlarına bağlı üç metoksi-fonksiyonel gruba sahiptir. Meskalinin tam adı 2-(3,4,5-trimetoksifenil)-etanamindir. Kaynama noktası 12 mmHg'de 180 °С'dir, erime noktası 35,5 °С, suda orta derecede çözünür (hesaplanan parametrelerle 25 °C'de 8,41X10+4 mg/L), etanol (ligninde az çözünür), kloroform ve benzende, ancak eter ve petrol eterinde neredeyse çözünmez; log Kow = 0,78; Henry Yasası sabiti = 25 °C'de 1,68X10-10 atm-cu m/mol; рКа=9,56; iğneler: erime noktası 181 °C; suda, alkolde çözünür.
Farmakokinetik ve farmakodinamik.
Meskalinin biyosentez süreci fenilalanin hidroksilaz tarafından feniletilaminden üretilen tirozinden başlar. Lophophora williamsii'de dopamin, m-O-metilasyon ve aromatik hidroksilasyon içeren bir yolla meskaline dönüşür. Tirozin ve fenilalanin, meskalin biyosentezinde metabolik öncüler olarak işlev görür. Tirozin ya tirozin dekarboksilaz tarafından dekarboksilasyona uğrayarak tiramin üretir ya da önce tirozin hidroksilaz tarafından L-DOPA'ya hidroksillenir ve ardından DOPA'ya dekarboksilasyona uğrar. COMT tarafından metillenen dopamin oluştururlar ve ortaya çıkan ara ürün tekrar hidroksilaz tarafından oksitlenir, ardından monofenol hidroksilaz tarafından 5 karbon atomunda oksitlenir, ardından COMT tarafından tekrar metillenir. Elde edilen ürün, alkil sübstitüentine göre iki meta pozisyonda metillenmiş olarak, SAM'a bağlı bir mekanizma ile guaiacol-O-metiltransferazın aracılık ettiği 4 karbon atomunda nihai metilasyona uğrar ve meskalin elde edilir. Meskalin gastrointestinal sistemde hızla emilir, dozun önemli bir kısmı böbrekler ve karaciğerde dağılır, saygın karaciğer proteinlerine bağlanarak kandaki konsantrasyonu korur ve yarılanma ömrünü uzatır. Bu da psikoaktif etkinin başlamasını "geciktirir". Meskalinin kan-beyin bariyerini geçme kabiliyeti zayıftır, bunun gerçekleşmesi için yüksek dozlara ihtiyaç vardır. Genellikle, etkilerin başlangıcı kullanımdan sonraki 30 dakika içinde olur, psikedelik etkinin zirvesi on saat boyunca kademeli bir düşüşle iki saat sonradır. Etkilerin zirvesi her zaman beyindeki meskalinin zirve konsantrasyonlarıyla çakışmaz, bu da meskalinin maksimum etkinliğe ulaşması için biyoaktivasyona uğradığını varsaymamızı sağlar. Meskalinin trans dozajının uygulanmasından 30 dakika önce kloropromasin uygulanan çalışmalarda, farklı dokulardan meskalin eliminasyonunun engellenmesi nedeniyle beyinde ve çalışılan diğer dokularda halüsinojenin önemli ölçüde tutulması meydana gelmiştir. Oral uygulamadan sonra meskalinin yarılanma süresi insanlarda yaklaşık altı saattir, yaklaşık %80'i ilk saat içinde idrarla değişmeden atılır. Dozun yaklaşık %13'ü 3,4,5-trimetoksifenilasetik asit formunda atılır, bu metabolitin eliminasyon hızı zamanla artar. TMP-A'nın %87'si ilk 24 saat içinde elimine edilir ve 48 saatte %96'ya ulaşır. Meskalin idrarda 3 gün içinde, saç örneklerinde 90 gün içinde tespit edilebilir. Kan testlerinde, meskalin kullanımdan itibaren yaklaşık 24 saat içinde, tükürükte ise 10 gün içinde tespit edilebilir. Çok sayıda çalışmanın verilerine göre, idrarda önemsiz miktarda başka metabolitler de tespit edilebilir, örneğin: N-asetil-3,4-dimetoksi-5-hidroksifeniletilamin, 3,4,5-trimetoksibenzoik asit, 3,4-dimetoksi-5-hidroksifenetilamin ve 3,4-dihidroksi-5-metoksifenasetilglutamin. Meskalin çoğunlukla oksidatif deaminasyon yolu ile metabolizmaya uğrayarak bir ara kararsız aldehit - 3,4,5-trimetoksifenilasetaldehit verir, bu da hızla inaktif TMP-A'ya oksitlenir veya inaktif 3,4,5-trimetoksifeniletanole indirgenir. Meskalin etkilerinin zirvesinde ve beyin konsantrasyonlarında tutarsızlık olması, halüsinojenik etkilerine katkıda bulunan meskalin metabolitlerinin kanıtıdır. Meskalinin aldehit türevine deaminasyonundan sorumlu enzim bugüne kadar bilinmemektedir. Bu sürece hem monoamin oksidaz hem de diamin oksidaz aracılık edebilir. Ancak bu metabolik yolun TPN, nikotinamid, iproniazid ve semikrbazid tarafından inhibe edildiği kanıtlanmıştır. TMP-A, 3,4-dihidroksi-5-metoksifenilasetik asit veya 3,4,5-trimetoksibenzoik aside metabolize olur. Meskalinin ilk metaboliti TMP-A'nın demetilasyonu sonucu oluşur, daha sonra glutamin N-açiltransferaz tarafından glutamin ile birleşir ve idrarla 3,4-dihidroksi-5-metoksifenasetilglutamin şeklinde atılır. Bu reaksiyon, glisin ile birleşen ve vücuttan atılan benzoik asit veren amfetamin bozunmasına benzer. Diğer dokulara (karaciğer, kalp ve böbrekler) kıyasla en yüksek 3,4,5-TMPA konsantrasyonu beyinde tespit edilir, bu da bu organın nükleer ve mikrozomal fraksiyonlarında bulunan TMP-A oluşumunu katalize eden enzimin konumunu açıklar. MAO ve DAO inhibitörleri bu metabolitin oluşumunu etkilemez. Meskalinin N-asetilasyonu beyindeki en önemli metabolik yoldur ve N-asetilmeskalin, N-asetil-3,5-dimetoksi-4-hidroksi-feniletilamin ve N-asetil-3,4-dimetoksi-5-hidroksi-feniletilamin gibi metabolitlerin oluşumuyla sonuçlanır. Yukarıda bahsedilen türevler idrarla atılan toplam metabolit sayısının yaklaşık %30'unu oluşturur ve N-asetilasyon merkezi sinir sisteminde meskalinin detoksikasyonunun ana yoludur. İkincil metabolik yollar, O-demetilaz tarafından 3,5-dimetoksi-4-hidroksifenetilamin ve 3,4-dimetoksi-5-hidroksi-fenetilamine demetilasyonunu içerir ve formaldehit verir. Yukarıda bahsedilen reaksiyon CYP2D6 metabolizmasına bağlı değildir. Minör metabolit 3,4-dihidroksi-5-metoksifen-tiramin, katekolamin O-metil transferaz tarafından 3,5-dimetoksi-4-hidroksifen-tiramine metillenir. Diğer biyojenik aminler gibi, meskalin de dopamin-β-hidroksilaz tarafından biyoaktive edilebilme özelliğine sahiptir, bu da sonunda β-hidroksimeskalin oluşumuna yol açar. Ancak, bugüne kadar bu metabolit insanlarda tanımlanmamıştır.
Önemli homoloji ile karakterize edilen 5-HT2A/2B ve /2С reseptör alt aileleri: toplam amino asit dizisinde %46-50 ve transmembran alanlarında %70'ten fazla, fosfolipaz C'yi aktive eden G-protein ailesi (ağırlıklı olarak Gaq veya Gq/11) aracılığıyla uyarıcı nörotransmisyonu düzenler, fosfatidilinositol 4,5-bisfosfatın çözünür inositol-1,4,5-trifosfata hidrolizine yol açar, böylece sitozolik seviyesini arttırır. Ayrıca, IP3 zaten sitozol boyunca yayılır ve özellikle endoplazmik retikulumdaki kalsiyum kanalları ile ilgili IP-3 reseptörlerine bağlanarak sitozolik kalsiyum seviyesini arttırır. 5-HT2 reseptörleri korteks, locus coeruleus, bazal ganglionlar, hipokampus, trombositler ve vasküler düz kaslardaki dağılımları ile farklı ifade profillerine sahiptir. Meskalinin halüsinojenik etkileri, agonistik özellikleri nedeniyle nöronların serotonerjik mekanizmalarına müdahale ederek gerçekleşir; 5-HT1А'ya afinitesi olmamasına rağmen, etkisi esas olarak 5-НТ2 düzeyinde ortaya çıkarken, 5-НТ2А ve 2В reseptörlerine afinitesi, tam agonist olduğu /2С formuna kıyasla nispeten düşüktür. Meskalinin düşük dozları serotoninin ana metaboliti olan 5-hidroksiindoleasetikasit (5-HIAA) seviyesini düşürürken, bu maddenin yüksek dozları 5-HIAA seviyesini artırır. Bu etkiye göre, meskalin serotonin salınımını ve/veya geri alımını artırmaktadır. Meskalin ve diğer serotonerjik maddeler (örneğin LSD veya psilosibin) arasındaki çapraz tolerans hem insanlarda hem de hayvanlarda deneysel olarak kanıtlanmıştır; birkaç günlük kullanımdan sonra gelişir, ancak duyarlılık birkaç gün içinde çok hızlı bir şekilde geri kazanılır. Meskalinin etkisi LSD'den yaklaşık 1000-3000 kat, psilosibinden ise 30 kat daha zayıftır. Meskalin etki mekanizması açısından diğer halüsinojenik ilaçlara benzemekle birlikte, etkisi gruptaki diğer maddeler arasında en az güçlü olanıdır. Ancak etkisi on iki saate kadar sürebilir. Meskalin, muhtemelen, inositol-1,4,5-trifosfat ve araşidonik asit salınımına karşı seçici değildir. β-arrestin katılımı gibi diğer sinyal iletim yollarına ilişkin herhangi bir çalışma bulunmamaktadır. Katekolaminler nörotransmisyon ve nörotoksisiteye katılır, biyokimyasal özelliklerinin çoğu o-kinon ve semikinona oksidasyona uğrayan katekolün varlığından kaynaklanır. Böylece, kateşol, kinon analoğu ile bir oksilasyon-redüksiyon döngüsüne uğrar. Meskalinin katekole dönüştüğüne dair raporlar, katekolamin analoglarında olduğu gibi ET'nin sürece katılımını doğrulamaktadır. Benzerlik, bazı durumlarda ikame edilen bir aminoetil yan zincirinin varlığından da kaynaklanmaktadır.
Klinik etkiler, kullanım yöntemleri ve dozlar.
Meskalin deneyimi, dozaj, düşünme şekli, ortam ve uygulama şekli dahil olmak üzere birçok faktörden etkilenir. Bu gerçek göz önünde bulundurulduğunda, her bireysel yolculuk her kişi, zaman ve yer için benzersiz olacaktır, bu nedenle tam olarak ne olacağını tahmin etmek imkansızdır. Meskalin etkisi genellikle uygulamadan 45-90 dakika sonra algılanır, iki ila dört saat içinde zirveye ulaşır ve sekiz saate kadar sürer. Bu süre zarfında kullanıcı kapalı gözler üzerinde mozaik, arabesk ve spiral gibi çiçek ve desen imgeleri görecektir. Bu görsel efektler genellikle mimari, hayvanlar ve insanlar gibi bazı belirgin nesnelere dönüşür. Aynı zamanda, kullanıcının çevresindeki sıradan nesneler büyüleyici, güzel ve şaşırtıcı derecede mistik görünebilir - meskalin deneyimini belirleyen niteliklere sahip olabilir. Kullanıcının vücudu da dahil olmak üzere fiziksel çevre boyut ve şekil olarak bozulur, bazen bir uzvunu "kaybetmiş" gibi hissedebilir veya örneğin katı nesneler (kayalar ve duvarlar) aniden dokunulduğunda yumuşak ve esnek hale gelir. Diğer duyu organları da bazen sinesteziye varacak şekilde olaya dahil olur: bakışlar "duyulabilir", düşünceler "koklanabilir", sesler "tadılabilir". Meskalin genellikle geçici olarak kişiliksizleşmeye ve egonun çözülmesine neden olur; dünya "bütün" gibi görünür. Bu deneyim net ve birbirine bağlı düşünceler, kendini gerçekleştirme, empati ve bilişsel öfori yaratabilir; her düşünce derin ve anlamlı olabilir. Depersonalizasyon geçicidir, bu nedenle çoğu kullanıcıda anksiyeteye neden olmaz. İzole meskalinin etkilerinin kaktüsten farklı olduğuna dikkat etmek önemlidir çünkü ikincisi gerçek meskalin yolculuğunu değiştiren başka alkaloidler içerir. Meskalin, LSD ve psilosibin tarafından üretilenlere benzer, ancak benzersiz özelliklere sahip bir psychedelic duruma neden olur. Öznel etkiler arasında değişmiş düşünme süreçleri, değişmiş bir zaman duygusu ve öz farkındalık ve kapalı ve açık göz görsel fenomenleri yer alabilir. Renklerin belirginliği ayırt edicidir, parlak ve yoğun görünür. Meskalin deneyimi sırasında gözlemlenen yinelenen görsel desenler arasında çizgiler, dama tahtaları, açısal sivri uçlar, çok renkli noktalar ve çok karmaşık hale gelen çok basit fraktallar bulunur. İngiliz yazar Aldous Huxley otobiyografik kitabı The Doors of Perception'da (Algı Kapıları) bu kendi kendine dönüşen amorf şekilleri göz kapaklarından gelen ışıkla aydınlatılan hareketli vitraylara benzetmiştir. LSD gibi, meskalin de biçim bozulmalarına ve kaleydoskopik deneyimlere neden olur, ancak bunlar gözler kapalıyken ve düşük ışık koşullarında daha net bir şekilde ortaya çıkar. Heinrich Klüver 1920'lerde, bir meskalin yolculuğunun erken safhasında deneyimlenen dört sabit geometrik görsel halüsinasyondan birini tanımlamak için "örümcek ağı figürü" terimini icat etmiştir: "Dönen bir merkezde birlikte ilerleyen renkli iplikler, bütün bir örümcek ağına benzer". Diğer üçü satranç tahtası tasarımı, tünel ve spiraldir. Klüver şöyle yazmıştır: "Birçok 'atipik' vizyon yakından incelendiğinde bu biçim sabitlerinin varyasyonlarından başka bir şey değildir." LSD'de olduğu gibi, sinestezi özellikle müzik yardımıyla ortaya çıkabilir. Meskalin kullanımının alışılmadık ama benzersiz bir özelliği de üç boyutlu nesnelerin "geometrize" edilmesidir. Nesne, Kübist bir tablonun sunumuna benzer şekilde düzleştirilmiş ve çarpıtılmış görünebilir.
Bu etkinin zirvesi, psilosin etkilerine benzer şekilde gerçek fiziksel öforidir. Orta ve yüksek dozlarda meskalin verildiğinde dokunsal güçlenme meydana gelir, bunlar eşlik eden görsel ve bilişsel etkilere kıyasla orantılı olarak yoğundur. Genellikle, meskalinin bu etkisi tüm vücutta farklı hoş hislerle kendini gösterir.
Meskalinin arzu edilen etkilerinden biri, amfetamin benzeri maddelerin neden olduğu psikostimülasyon kadar belirgin olmayan psikostimülasyondur. Bu maddenin kullanımına bağlı spontane bedensel duyumlar, sürekli ve yoğun bir ani farkındalık hissi ve dünyayı her sinir ucuyla hissetme yeteneği olarak karakterize edilir, neredeyse tüm duyarlılık türleri artar. Kişinin bedeni üzerindeki kontrol düzeyi gelişir, libido artar, nesnel gerçekliği algılama düzeyi gelişir, kişi meskalin yolculuğu sırasında gerçekleştirdiği herhangi bir faaliyete yaratıcı bir yaklaşım bulur, yeni fikirler üretir. Düşük meskalin dozlarında bile ortaya çıkan bilişsel öfori, olumlu psiko-duygusal durumla karakterize edilir; kişi zihinsel huzur ve esenlik, ılımlı zevk ve mutluluk hisseder. Doz artırıldığında, bu tür öfori fiziksel öfori ile örtüşür. Diğer entaktojenler gibi meskalin de mevcut empatojeniteyi artırır, aidiyet hissi ortaya çıkar, sosyallik artar, belirli faktörler olduğunda sempati etkileri baskındır. Meskalin "sosyal" bir psikedeliktir, yani kullanıcıyı bir sohbette kendinden emin hissettirme olasılığı çok yüksektir, karşılaştırma için - mantarlar içe dönük psikedeliklerdir, kullanıcıyı yalnız kalmak için sosyallikten çekilmeye teşvik eder. Odaklanma artışı, dalma artışı, müzik beğenisinin artması, ego ölümü, motivasyon artışı, kişisel önyargıların bastırılması, meskalin de dahil olmak üzere halüsinojenik psikoaktif maddelere bağlı klasik etkilerdir. Meskalinin halüsinojenik etkileri arasında, ses dalgasının yorumlanma kalitesini artırma, sesin keskinliğini ve netliğini artırma, işitsel bozulma (örneğin, duyulabilir monoton düşük frekanslı gürültü veya yankı sinyalleri şeklinde herhangi bir sesin bozulması) şeklinde kendini gösteren işitme distorsiyonu yer alır. Yüksek meskalin dozlarında var olmayan seslerin ortaya çıkması veya var olanların dönüşmesi, seslerin, müziğin, çatlama veya çizilmenin ortaya çıkması. Halüsinasyon durumlarına gelince, meskalin, otonom nesnelerin ortaya çıkması (nadiren), çevrenin geometrisindeki değişiklikler de dahil olmak üzere oldukça yüksek düzeyde görsel geometriye neden olur. Düşük dozlarda meskalinde bile görsel bozulmalar ortaya çıkmaya başlar, görüntülerde, nesnelerde, insanların yüzlerinde akışkanlık, "nefes alma" veya dönüşüm, renk değişimi, görünür dokuların simetrik tekrarı (örneğin, halıya konsantre olursanız, "canlanabilir"), hareketli nesnelerin çeşitli soluk izleri belirir (uzun pozlamalı bir fotoğrafta olduğu gibi). Geometrik imgeleme, kapalı gözler üzerinde beliren hızlı hareket eden, renkli ve karmaşık geometrik desenlerle karakterize edilir, farklı renklere, yumuşak hareketlere ve çoğunlukla parlak renklere sahiptirler, kural olarak bu geometri 8A seviyesi olarak kabul edilir. Dahili meskalin halüsinasyonları, görüş alanında bulanık ve soluk, kısmen ayırt edilebilir görüntüler şeklinde yüksek bir dozun uygulanmasından sonra gerçekleşir. Kapsamlı bir sahneye tam dalma ve bazı otonom yaratıkların ortaya çıkması nadirdir, çoğu zaman kullanıcının kendi hayal gücüne yüzeysel dalma ile zihinsel görselleştirmenin iyileştirilmesidir. Yakın çevreden kısa süreli bir kopuş söz konusudur, gerçeklik bulaşır ve kısmen belirsiz bir fantezi ile yer değiştirir ve bu görselleştirmenin ayrıntıları spontan olup mevcut düşünce akışının içeriği tarafından kontrol edilir. Yakınlaştırma değişiklikleriyle başlar, 10-15 dakika içinde etkileşimli sabitleme ile şekil değiştirmeye veya kaymaya dönüşür (kişinin bilincinden ve düşüncelerinden farklı eklemelerle hayatının bir videosunu izlemeye benzer bir şey). Sıkıştırılmış geometri ortaya çıkar ve son olarak "çıkışta" periyodik geometrik eklemelerle kişinin düşüncelerine kademeli olarak dalma gerçekleşir, kullanıcı bir meskalin yolculuğunda olduğunu tam olarak anlar ve durumu objektif olarak değerlendirir (kötü yolculuklar ve anksiyete durumları hariç). Yan etkileri arasında öncelikle bulantı, terleme, yüksek dozlarda konuşma bozukluğu, kabızlık, potens bozukluğu, dizüri, baş ağrısı, gastrointestinal sistemde işlev bozukluğu, tükürük salgısında artış, kas spazmları, iştah baskılanması, kalp atış hızında artış ve periyodik konvülsiyonlar (meskalin kullanımından sonra çok nadiren) sayılabilir. Meskalin veya meskalin içeren bitkileri kullanan çoğu kişi, etkilerinin kişiliği dönüştürdüğünü düşünür ve birçok kullanıcı yaşamlarını ve evrendeki rolünü takdir etmeye başlar. Bazen, ayrı bir kimlik hakkındaki basit bir düşünce bile "uygunsuz" görünebilir. Diğerleri ise o anda veya yolculuktan bir süre sonra kendilerini çevreleyen herkes ve her şey için derin bir minnettarlık ve koşulsuz şefkat hissederler. Meskalin üzerine yapılan ilk çalışmalar, bu deneyimin insanlara yaşama enerjisi verdiğini ve refahı artırdığını göstermiştir. Kızılderililer tarafından Peyote'nin ritüel kullanımına göre, meskalin insanların karmaşık sorunları çözmelerine de yardımcı olabilir. Bir çalışmada 27 erkeğe meskalin verilmiş ve iş yerinde karşılaştıkları bir sorunu çözmeleri istenmiş, bir dozdan sonra her katılımcı ya sorunu çözmüş ya da çözmek için bir yöntem bulmuştur.
En yaygın olanları meskalin içeren kapsüllerdir, ancak kural olarak sadece sentetik meskalin veya yüksek konsantrasyonlarda meskalin içerirler çünkü psikoaktif etkiler elde etmek için çok fazla kaktüs gereklidir. "At ve Yıka" yöntemi ham meskalin kaktüsünün ağız yoluyla verilmesinden oluşur; ancak çok acı bir tadı vardır, bu nedenle istenen etkiyi elde etmek için çok fazla tüketilmesi gerekir. Tütsüleme, günümüzde nadiren kullanılan bir yöntemdir; kurutulmuş peyote veya San Pedro kaktüsü öğütülür ve tütünle karıştırılır, ardından soluma yoluyla uygulanır, ne yazık ki meskalinin çoğu yanma sırasında yok olur. Çay yaparak meskalin yutmak ise ilk yönteme alternatif olarak kullanılıyor. Yani, birkaç kaktüs parçası suyla birlikte bir tencereye eklenir, daha sonra 10-20 dakika boyunca kaynatılır, bundan sonra tüketilir, ancak yüksek sıcaklıklar meskalini de yok eder, bu da etkilerini zayıflatabilir. Bazen gastrointestinal yan etkilere yardımcı olan başka bitkiler de eklenir (zencefil ve nane). Genellikle, 3-6 düğme kaktüs (veya 10-20 g kurutulmuş peyote) 200-400 meskalin hidroklorüre eşdeğerdir, ancak bu maddelerin konsantrasyonu önemli ölçüde türe, jeoklimatik koşullara, gelişime, yaşa ve hasat edilen kısma ve diğer birçok faktöre bağlıdır. Meskalin dozajı, bu bileşiğin ekstraksiyon yöntemine bağlı olarak önemsiz de olsa değişir. Örneğin, 100 mg meskalin hidroklorür 111 mg meskalin sülfata veya 85 mg meskalin serbest baza eşdeğerdir. Tüm bunlar, bir dozun hesaplanması için başlangıç noktası olarak hareket eden eşik konsantrasyonlardır. Meskalin hidroklorür için en yaygın aralık, orta doz olarak kabul edilen 200-300 mg'dır. 300 ila 500 mg arasındaki dozlar yüksek olarak kabul edilir, 500 mg'dan fazla dozlar aşırı yüksektir ve deneyimsiz kullanıcılar için önerilmez. Birçok kullanıcı mikrodozlamayı haftalık programlarına dahil etmiş ve yaratıcılık seviyelerinin arttığını, anksiyete, stres ve depresyonun azaldığını bildirmişlerdir. Bazı meraklılar da meskalin mikrodozlamasının ruhsal farkındalıklarını ve duygularını geliştirmelerine yardımcı olduğunu iddia etmektedir. Meskalinin olumlu bilişsel etkilerinin yanı sıra, orta derecede anti-enflamatuar etkileri de vardır. Bangning Yu tarafından 2008 yılında yapılan çalışma, meskalinin son derece güçlü anti-enflamatuar etkiye sahip olduğunu gösterirken, 2018 yılında Thomas W. Flanagan, astım, ateroskleroz, gastrointestinal sistemin enflamatuar hastalıkları ve benzeri gibi hastalıkların tedavisi için önemli bir terapötik potansiyele sahip olabilecek enflamatuar kaskad düzenlemesine yardımcı olan psychedelics hakkında veriler yayınladı. Mikrodozlamada 10 ila 50 mg meskalin hidroklorür dozları kullanılır. Meskaline karşı tolerans, alımdan hemen sonra gelişir. Bundan sonra, toleransı düşürmek için 3 gün ve başlangıç seviyesine geri dönmesi için 7 gün gerekir (tekrarlanan kullanımın olmaması durumunda). Meskalin diğer tüm psychedelics ile çapraz tolerans gösterir; bu, meskalin alımından sonra tüm psychedelics'in etkilerinin azalacağı anlamına gelir. Meskalinin αMT ile birlikte kullanılması kesinlikle önerilmez. Meskalini aşağıdaki psikoaktif maddelerle birlikte kullanırken dikkatli olunması tavsiye edilir (yüksek yan etki riski ve durumun kötüleşmesi nedeniyle): DOx, NBOMes, 2C-x, 2C-T-x, 5-MeO-xxT, esrar, amfetaminler, kokain, MAOl, tramadol. Meskalin ve aşağıdaki maddeler arasındaki sinerjiye bağlı olarak etkilerin artması (veya azalması) riski vardır (sadece düşük veya orta dozlarda): MDMA, N2O, PCP, kafein, opioidler, DXM, MXE, ketamin, DMT, LSD, mantarlar, alkol, GHB/GBL, benzodiazepinler, SSRl'ler.
Meskalin kullanımı, belirli yan etkileri olsa da, kullanıcı için çok düşük risk anlamına gelir. Meskalin kullanımı ile doğrudan ilişkili ölümcül sonuçlar bulunmamaktadır. Meskalin için teorik medyan ölümcül doz yaklaşık 880 mg/kg olup, standart psikoaktif dozun 300 kat üzerinde, son derece yüksek olarak kabul edilmektedir. Kaliforniya Zehir Kontrol Merkezi Veri Tabanının 12 yıllık incelemesi, oldukça uzun bir süre boyunca sadece 31 meskalin toksisitesi vakası olduğunu ve ölümcül vaka olmadığını ortaya koymuştur. Kuşkusuz, meskalin kullanımının çoğunlukla paranoya veya anksiyete bozukluğu gibi ruhsal bozukluklarla ilişkilendirilen başka riskleri de vardır. Bununla birlikte, meskalin de dahil olmak üzere psychedelics'in "kötü bir deneyimden" sonra bile zihinsel bozukluklara neden olma riskinin çok düşük olduğunu belirten bir dizi çalışma yayınlanmıştır. Meskalin çoğu klasik psychedelic gibi bağımlılığa neden olmaz. Araştırmalar, psikoaktif kaktüslerin veya meskalinin ortalama eğlence amaçlı kullanıcısının hayatında 2-3 kez kullandığını göstermektedir ki bu da "uyuşturucu bağımlılığından" çok uzaktır. Dahası, araştırmalar meskalinin bağımlılık karşıtı özelliklere sahip olduğunu göstermektedir; şu anda psikoaktif maddelere bağlı bağımlılığın tedavisinde bir bileşen olarak denenen en iyi adaylardan biridir. Bu nedenle, yaygın uyuşturucu kullanımı salgınında bağımlılık sorununa çözüm olma potansiyeli nedeniyle ayahuasca, psilosibin ve LSD gibi diğer psychedelic'lerden ayrılır. Amerikan yerlileri arasında Peyote'nin törensel kullanımı üzerine yapılan çalışmalar, meskalinin uzun vadeli sonuçları olmadığını ve HPPD geliştirme riskinin diğer tüm halüsinojenlere kıyasla en az olduğunu ortaya koymuştur. Meskalin anormal fetal gelişim ile ilişkili olduğundan, hamile veya emziren kadınlar tarafından kullanılması yasaktır. Meskalin kullanırken keskin nesnelerden ve takılıp düşebileceğiniz nesnelerden kaçınmanız önerilir. Her ihtimale karşı suya, tuvalete veya bir kovaya kolay erişim sağlamak makul olacaktır. Sorumlu bir bakıcı da en azından yeni başlayanlar için harika bir fikirdir. Meskalin, bulantıyı en aza indirmek ve emilimi artırmak için aç karnına alınmalıdır, 3-4 gün önce terapötik dozlarda omeprazol kürüne başlanması önerilir. Meskalin öğrenme yeteneğini artırabilir. Bu nedenle, düşük dozlarda meskalin uygulanan balıklar üzerinde yapılan deneylerde, bilim insanları meskalinin balıkların şoktan nasıl kaçınacaklarını öğrenmelerine yardımcı olduğunu bulmuşlardır. Diğer birçok psychedelic maddede olduğu gibi, meskalinin tedavi edici bir madde olarak potansiyeli 1950'den 1960'a kadar, özellikle LSD ile birlikte incelenmiştir. İlk sonuçlar, meskalinin bağımlılık ve depresyon tedavisinde başarılı bir şekilde kullanılabileceğini ortaya koymuştur. Meskalinin terapötik potansiyeli üzerine yapılan çalışmalar hala sınırlıdır, ancak bu ilaca yönelik yenilenen ilgi, ruhsal bozuklukların tedavisinde başarıyla kullanılabileceğini göstermektedir. Yapılan deneylerde, meskalinin planlama, problem çözme, duygusal düzenleme ve davranıştan sorumlu bir bölge olan prefrontal kortekste kan akışını ve aktiviteyi artırabildiği bulunmuştur. Bu bölgenin düşük aktivitesinin depresyon ve anksiyete ile ilişkili olması, bilim insanlarını meskalinin bu bozuklukların semptomlarını hafifletebileceği varsayımına teşvik etmiştir. Çalışmalar sonucunda, meskalinin antidepresif etkisinin, deneklerin deneyime katılma, kendi iç benlikleriyle yüzleşme ve bulgulara uygun hareket etme isteklilikleriyle ilişkili olduğu ortaya çıkmıştır. Alabama Üniversitesi'nden araştırmacılara göre, meskalin intihar düşüncelerinin azalmasına katkıda bulunabilir. Ulusal Uyuşturucu Kullanımı ve Sağlık Araştırması verilerini kullanan bilim insanları, hayatlarında en az bir kez psikedelik madde kullanmış kişilerin intihar düşüncelerinin daha düşük düzeyde olduğunu ortaya koydu. 2013 yılı itibariyle yapılan çalışma, yaşam boyu küçük dozlarda meskalin veya Peyote kullanımının, deneklerin çevreyi tehdit edici olarak algılamasına neden olan anksiyete bozukluğu olan agorafobi ile daha düşük düzeyde ilişkili olduğunu göstermiştir. Yukarıda da belirtildiği gibi, bağımlılık da meskalinin tedavi potansiyelinin umut verici bir başka uygulamasıdır. Nitekim Harvard Tıp Fakültesi'nden araştırmacılar, meskalinin alkolizm ve uyuşturucu bağımlılığında istatistiksel olarak anlamlı bir düşüşe neden olduğu ve bağımlılık tedavisinde hem monoterapi hem de çok bileşenli tedavi açısından kullanılabileceği sonucuna varmışlardır.
Last edited by a moderator:
