Günümüzde uyuşturucu bağımlılığının tedavisinde kullanılan birkaç farmakolojik yöntem bulunmaktadır. Mevcut bu yöntemlerin birçok kişide etkinliği düşüktür. Bunun nedeni, uyuşturucu kullanımı ve ilaçların beyin fonksiyonlarında neden olduğu kalıcı değişiklikler ve ayrıca bireysel bağımlılık fenotipi olabilir. Bağımlılıkla ilişkili ilaçların düzenli kullanımı, bağımlılık davranışının altında yatan beyin hücrelerinin ve yollarının yapısını ve işlevini etkiler; örneğin, uyuşturucu arama ve nüksetme eğilimi. Bu nedenle, beyindeki işlevsel değişiklikleri kontrol eden hedef mekanizmaların belirlenmesi, bağımlılık etiyolojisinin incelenmesinde ve yeni tedavi yöntemlerinin geliştirilmesinde önemli bir adımdır. Bu, gen ifadesinin rolü ve ifadelerinin düzenlenmesi, uyuşturucu kullanımının neden olduğu nöronların yapısındaki ve işlevindeki değişiklikler de dahil olmak üzere bağımlılığın altında yatan nörobiyolojik süreçlerin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını gerektirecektir.
Maddelerin neden olduğu epigenetik değişikliklerin, DNA ile ilişkili süreçleri etkileyerek hücresel işlevlerin bozulmasına katkıda bulunduğuna inanılmaktadır. Bu da uyuşturucu bağımlılığının patogenezini açıklamaktadır. Bağımlılığı tedavi etmek için temel epigenetik modifikasyonları hedeflemede umut verici bir terapötik potansiyel vardır.
Histonların posttranslasyonel modifikasyonları (PTM) kromatinin uzamsal yapısını değiştirerek DNA ile ilişkili süreçleri kontrol eder. Histon alt birimleri asetilasyon, metilasyon, fosforilasyon, ADP ribozilasyon, ubikitilasyon ve sumoyilasyon vb. ile modifiye edilebilir. Histon PTM'leri tersine çevrilebilir: bunlar dinamik olarak yazar proteinler tarafından gerçekleştirilir, hücresel tepkiye aracılık eden okuma proteinleri tarafından tanınır ve silici proteinler tarafından kaldırılır. Çok sayıda yazar, silici ve okuyucu proteinin ifadesi ve işlevi hem bağımlılığı olan insanlarda hem de bağımlılığın hayvan modellerinde değişmektedir. Farmakoterapi sayesinde bu proteinlerin normal işlevini geri kazandırmak, uyuşturucu bağımlılığına yönelik yeni tedavilerin geliştirilmesi için yeni bir niş oluşturmaktadır.
Uyuşturucu kullanılmadığında, nükleus akumbensteki orta dikenli nöronlar ventral tegmental alandan dopaminerjik sinyaller ve beynin çeşitli kortikal ve talamik bölgelerinden glutamaterjik sinyaller alır. Bu orta dikenli nöronlar ödül sisteminin sinyallerini alır ve entegre eder. Ve bu nöronların çekirdeklerindeki yazma ve silme enzimlerinin dengesi, hayatta kalmak için gerekli olan ödül sinyallerinin normal şekilde işlenmesini sağlar. Nucleus accumbens'te iki tip orta dikenli nöron vardır: D1 tipi ve D2 tipi, isimlerini ağırlıklı olarak ifade ettikleri dopamin reseptöründen alırlar. Görüntü sadece D1 tipi nöronları göstermektedir. Altta: Kronik uyuşturucu kullanımı, yazan ve silen düzenleyici proteinlerin dengesini bozar, bu da orta dikenli nöronların çekirdeğindeki belirli lokuslarda epigenetik adaptasyonlara yol açar.
Transkripsiyon faktörlerinin (örneğin DFosB) adaptasyonları ve ilaç indüksiyonu, nörotransmitter reseptörlerini, hücre iskeleti proteinlerini ve iyon kanallarını kodlayan genler de dahil olmak üzere birçok gende transkripsiyon değişikliklerine neden olur. Bu transkripsiyonel adaptasyonların bir sonucu olarak, orta dikenli nöronların morfolojisi (örneğin, dendritik omurga yoğunluğu artışı gösterilir) değişir ve ödül süreçlerinin fizyolojik işlevi de değişir. Bu, bağımlılığı belirleyen davranışsal uyumsuzlukların temelidir.
Beynin ödül devresi türler arasında benzerdir ve kötüye kullanılan ilaçlar tarafından aktive edilir. Mezolimbik ödül yolunda yer alan başlıca beyin bölgeleri insan (A) ve kemirgen (B) beyninde gösterilmiştir: ventral tegmental alandaki (VTA) dopaminerjik nöronlar (yeşil) nükleus accumbens (NAC), prefrontal korteks (PFC), amigdala (AMY) ve hipokampusa (HPC) projeksiyon yapar. NAC ayrıca PFC, AMY ve HPC'den glutamaterjik (kırmızı) innervasyon alır. Etki mekanizmaları her ilaç için spesifik olsa da, çoğu kötüye kullanım ilacı VTA'dan ödül devresinin diğer bölgelerine dopaminerjik sinyali artırır. Genetik faktörlerin bağımlı fenotipe katkısını araştıran çalışmalar, savunmasız insan deneklerde muhtemelen mezolimbik dopamin sisteminin duyarlılığının ve işlevinin değişmesine neden olan belirteçleri tanımlamaya odaklanmıştır. Öte yandan, uyuşturucu bağımlılığının epigenetik mekanizmalarını araştıran çalışmalar, ödüllendirici uyaranlar için önemli bir entegrasyon bölgesi olduğu için hayvan bağımlılık modellerinde NAC'ye odaklanmıştır.
Bağımlılık, hem genetik hem de çevresel faktörler tarafından düzenlenen karmaşık bir fenotiptir. Çevreden gelen bilgiler beyin veya vücut tarafından tanınır ve karşılığında mavi oklarla gösterildiği gibi genellikle gen ifadesinde değişiklikleri içeren bir yanıt ortaya çıkar. Bu gen-çevre etkileşimleri, kromatin modifikasyonları, DNA metilasyonu ve kodlamayan RNA'ların ifadesi dahil olmak üzere epigenetik mekanizmalarla aktarılır. Madde bağımlılığına karşı savunmasızlık, fenotipi üretmek için birlikte hareket eden hem genetik hem de çevresel risk faktörlerine sahiptir, ancak davranışsal fenotipin ortaya çıkması için kötüye kullanım ilaçlarına maruz kalma (kırmızı okla gösterilir) gereklidir. Bağımlılığın tüm yaşam döngüsü boyunca gen-çevre etkileşimlerinin ayrıntıları oldukça yinelemelidir ve tam olarak anlaşılamamıştır. AMY, amigdala; HPC, hipokampus; PFC, prefrontal korteks; SNP'ler, tek nükleotid polimorfizmleri; VTA, ventral tegmental alan.
Morfin bağımlılığına yüksek ve düşük yatkınlığa sahip seçici olarak yetiştirilmiş sıçan suşları üzerinde yapılan çalışmalar, uyuşturucu bağımlılığı gelişiminde genetik bir bileşenin rolünü doğrulamıştır. Takip çalışmaları ve hayvan modellerinde seçici üreme kullanımı, metamfetamin ve etanol tercihinde genetik bir bileşen olduğunu ortaya koymuştur.
Uyuşturucu bağımlılığı ile ilişkili sinaptik plastisite
Sinaptik plastisite, postsinaptik reseptörlerin aktivasyonuna yanıt olarak sinapsın gücünü (transmembran potansiyelindeki değişimin büyüklüğü) değiştirme olasılığıdır. Narkotik ilacın ilk dozu, ventral tegmental alanın dopamin nöronlarına giden uyarıcı afferent lifleri güçlendirir. Medial prefrontal korteks ve ventral hipokampustan D1 reseptörünü ifade eden nükleus akumbensin orta dikenli nöronlarına giden uyarıcı glutamaterjik afferentlerin güçlenmesi uyuşturucu arama ile ilişkilidir. Dopamin genellikle böyle bir plastisiteyi indüklemek için gereklidir. İfade mekanizmaları değişiklik gösterir ve metabotropik glutamat reseptörleri güçlenmeyi sınırlayabilir. Uyarıcı sinaptik iletimin karakteristik bir özelliği, glutamat AMPA reseptörlerinin ve bazı durumlarda GluA2 içermeyen kalsiyum geçirgen AMPA reseptörlerinin postsinaptik plazma membranına yerleştirilmesidir. GABA iletiminin ilaca bağlı plastisitesi, GABA salınımını değiştiren presinaptik bir mekanizma ile ifade edilir. Nucleus accumbens nöronları da ilaca maruz kaldıktan sonra, özellikle kokain kullanırken kalsiyum geçirgen AMPA reseptörlerini ifade eder.
Kokain ve opiatlara maruz kalma, orta dikenli nöronların çekirdeğindeki toplam fonksiyonel glutamaterjik sinaps sayısını düzenler, çünkü sessiz sinapslar NMDA reseptörünü ifade eder ve AMPA reseptörünü ifade etmez.
Narkotik ilaçlara ilk maruziyetten sonra yeniden lokalize olan AMPA reseptörlerinin (α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropiyonik asit reseptörü, AMPAR) yerini de novo olarak sentezlenen GluA2 içeren reseptörler alır. Çekirdek akumbensinde, D1R ve N-metil-D-aspartat (NMDAR) reseptörlerinin aktivasyonu, transkripsiyonu etkileyen MAP-kinaz-ERK yolunu tetikler. Alışkanlık ve bağımlılığın altında yatan çekirdek akumbens yolları ve çekirdeği glutamaterjik nöronlar aracılığıyla innerve eden yukarıdaki birkaç alan - prefrontal korteks, ventral hipokampus, bazolateral amigdala ve talamus, ventral tegmental bölgedeki dopamin nöronlarından dopamin alır ve dopamin yolunun yeniden şekillenmesinin ana yerleri olarak görünür. En çok dikkat çeken alan medial prefrontal korteks olup, medial prefrontal korteksten nükleus akumbens'e inen glutamaterjik yollar ve uyumsuz davranış ve bireysel kırılganlıkla ilişkili diğer birkaç subkortikal alan bulunmaktadır.
Örneğin, histon asetilasyonu transkripsiyonel aktivasyon ile ilişkilidir ve bu da histon asetiltransferazlar (HAT'lar) ve histon deasetilazlar (HDAC'lar) tarafından kontrol edilen nükleozomlar arasındaki mesafenin artmasıyla ilişkilidir. Kokain veya diğer psikostimülanlara tekrarlanan kronik maruziyet, beynin "ödül" sağlayan kilit bir bölgesi olan nükleus akumbens'teki (NAc) genel histon asetilasyon seviyesini artırır. Histon asetilasyon seviyesindeki kısa süreli bir artış, BDNF b Cdk5 promotörlerinin ifadesini değiştirerek kokain kullanım eylemine davranışsal bir yanıt belirler. Bu da c-Fos ifadesinin duyarsızlaşmasına neden olur.
Sinaptik güçlenme, D1 ve D2 projeksiyon orta dikenli nöronlarının afferent liflerinde gözlenmiş ve postsinaptik ekspresyon mekanizması aracılığı ile gerçekleşmiştir. Bu sinaptik değişikliklerin indüksiyon mekanizmaları yeterince çalışılmamıştır. Kronik ilaca maruz kalma ile daha fazla düğüm ve yol dahil olabilir. Aslında, anatomik bilgi ve deneyler bu kavramı doğrulamaktadır.
Daha dorsal olan prelimbik bölgenin uyarılması uyuşturucu kullanımını teşvik ederken, daha ventral olan infralimbik bölgenin uyarılması nöron ölümünden sonra nüksü engeller. Her iki bölge de mevcut duruma ve hastanın başlangıçtaki verilerine bağlı olarak uyuşturucu arayışını yönlendirebilir ya da kısıtlayabilir. Geliştirilmiş model, medial prefrontal korteks/nucleus accumbens'in bireysel nöronlarının, nucleus accumbens ve kabuğuna ulaşmak için pre-limbik ve infralimbik bölgelerde birbirine bağlanan projeksiyon yollarını dikkate almaktadır. Düzenli ilaç uygulamasıyla, infralimbik bölgenin aktivitesi prelimbik bölgenin aktivitesine üstün gelir ve infralimbik bölgenin inaktivasyonu amaçlı davranışı geri getirir. Bu model, pre-limbik bölgeden infralimbik bölgeye geçerken olağan göstergelere ulaşıldığını varsayar. Prefrontal korteksin orbitofrontal korteks gibi diğer bölgeleri de işin içine girer ve bu bölgelerdeki işlev bozukluğu uyuşturucu bağımlılığına katkıda bulunabilir. Medial prefrontal korteks ve orbitofrontal korteks, uyaranların duygusal değerinin yenilenmesinde ve amaçlı davranış sırasında eylem sonucunun belirlenmesinde rol oynuyorsa, işlev bozuklukları, anahtar semptom olarak bağımlılığın olduğu patolojik durumların bir parçası olabilir.
Uyuşturucu bağımlılığının gelişimi ilk alımla başlar ve tekrarlanan ancak kontrollü uyuşturucu kullanımı sırasında kademeli olarak pekişir. Alım arttıkça, uyuşturucu kullanımı yaşamsal hale gelir ve kontrol kaybına yol açar. Bu gelişim, giderek daha belirgin hale gelen ve nihayetinde bir bağımlılık olarak nitelendirilen alışkanlık oluşumuna bağlı olabilir.
Maddelerin neden olduğu epigenetik değişikliklerin, DNA ile ilişkili süreçleri etkileyerek hücresel işlevlerin bozulmasına katkıda bulunduğuna inanılmaktadır. Bu da uyuşturucu bağımlılığının patogenezini açıklamaktadır. Bağımlılığı tedavi etmek için temel epigenetik modifikasyonları hedeflemede umut verici bir terapötik potansiyel vardır.
Histonların posttranslasyonel modifikasyonları (PTM) kromatinin uzamsal yapısını değiştirerek DNA ile ilişkili süreçleri kontrol eder. Histon alt birimleri asetilasyon, metilasyon, fosforilasyon, ADP ribozilasyon, ubikitilasyon ve sumoyilasyon vb. ile modifiye edilebilir. Histon PTM'leri tersine çevrilebilir: bunlar dinamik olarak yazar proteinler tarafından gerçekleştirilir, hücresel tepkiye aracılık eden okuma proteinleri tarafından tanınır ve silici proteinler tarafından kaldırılır. Çok sayıda yazar, silici ve okuyucu proteinin ifadesi ve işlevi hem bağımlılığı olan insanlarda hem de bağımlılığın hayvan modellerinde değişmektedir. Farmakoterapi sayesinde bu proteinlerin normal işlevini geri kazandırmak, uyuşturucu bağımlılığına yönelik yeni tedavilerin geliştirilmesi için yeni bir niş oluşturmaktadır.
Uyuşturucu kullanılmadığında, nükleus akumbensteki orta dikenli nöronlar ventral tegmental alandan dopaminerjik sinyaller ve beynin çeşitli kortikal ve talamik bölgelerinden glutamaterjik sinyaller alır. Bu orta dikenli nöronlar ödül sisteminin sinyallerini alır ve entegre eder. Ve bu nöronların çekirdeklerindeki yazma ve silme enzimlerinin dengesi, hayatta kalmak için gerekli olan ödül sinyallerinin normal şekilde işlenmesini sağlar. Nucleus accumbens'te iki tip orta dikenli nöron vardır: D1 tipi ve D2 tipi, isimlerini ağırlıklı olarak ifade ettikleri dopamin reseptöründen alırlar. Görüntü sadece D1 tipi nöronları göstermektedir. Altta: Kronik uyuşturucu kullanımı, yazan ve silen düzenleyici proteinlerin dengesini bozar, bu da orta dikenli nöronların çekirdeğindeki belirli lokuslarda epigenetik adaptasyonlara yol açar.
Transkripsiyon faktörlerinin (örneğin DFosB) adaptasyonları ve ilaç indüksiyonu, nörotransmitter reseptörlerini, hücre iskeleti proteinlerini ve iyon kanallarını kodlayan genler de dahil olmak üzere birçok gende transkripsiyon değişikliklerine neden olur. Bu transkripsiyonel adaptasyonların bir sonucu olarak, orta dikenli nöronların morfolojisi (örneğin, dendritik omurga yoğunluğu artışı gösterilir) değişir ve ödül süreçlerinin fizyolojik işlevi de değişir. Bu, bağımlılığı belirleyen davranışsal uyumsuzlukların temelidir.
Beynin ödül devresi türler arasında benzerdir ve kötüye kullanılan ilaçlar tarafından aktive edilir. Mezolimbik ödül yolunda yer alan başlıca beyin bölgeleri insan (A) ve kemirgen (B) beyninde gösterilmiştir: ventral tegmental alandaki (VTA) dopaminerjik nöronlar (yeşil) nükleus accumbens (NAC), prefrontal korteks (PFC), amigdala (AMY) ve hipokampusa (HPC) projeksiyon yapar. NAC ayrıca PFC, AMY ve HPC'den glutamaterjik (kırmızı) innervasyon alır. Etki mekanizmaları her ilaç için spesifik olsa da, çoğu kötüye kullanım ilacı VTA'dan ödül devresinin diğer bölgelerine dopaminerjik sinyali artırır. Genetik faktörlerin bağımlı fenotipe katkısını araştıran çalışmalar, savunmasız insan deneklerde muhtemelen mezolimbik dopamin sisteminin duyarlılığının ve işlevinin değişmesine neden olan belirteçleri tanımlamaya odaklanmıştır. Öte yandan, uyuşturucu bağımlılığının epigenetik mekanizmalarını araştıran çalışmalar, ödüllendirici uyaranlar için önemli bir entegrasyon bölgesi olduğu için hayvan bağımlılık modellerinde NAC'ye odaklanmıştır.
Bağımlılık, hem genetik hem de çevresel faktörler tarafından düzenlenen karmaşık bir fenotiptir. Çevreden gelen bilgiler beyin veya vücut tarafından tanınır ve karşılığında mavi oklarla gösterildiği gibi genellikle gen ifadesinde değişiklikleri içeren bir yanıt ortaya çıkar. Bu gen-çevre etkileşimleri, kromatin modifikasyonları, DNA metilasyonu ve kodlamayan RNA'ların ifadesi dahil olmak üzere epigenetik mekanizmalarla aktarılır. Madde bağımlılığına karşı savunmasızlık, fenotipi üretmek için birlikte hareket eden hem genetik hem de çevresel risk faktörlerine sahiptir, ancak davranışsal fenotipin ortaya çıkması için kötüye kullanım ilaçlarına maruz kalma (kırmızı okla gösterilir) gereklidir. Bağımlılığın tüm yaşam döngüsü boyunca gen-çevre etkileşimlerinin ayrıntıları oldukça yinelemelidir ve tam olarak anlaşılamamıştır. AMY, amigdala; HPC, hipokampus; PFC, prefrontal korteks; SNP'ler, tek nükleotid polimorfizmleri; VTA, ventral tegmental alan.
Morfin bağımlılığına yüksek ve düşük yatkınlığa sahip seçici olarak yetiştirilmiş sıçan suşları üzerinde yapılan çalışmalar, uyuşturucu bağımlılığı gelişiminde genetik bir bileşenin rolünü doğrulamıştır. Takip çalışmaları ve hayvan modellerinde seçici üreme kullanımı, metamfetamin ve etanol tercihinde genetik bir bileşen olduğunu ortaya koymuştur.
Uyuşturucu bağımlılığı ile ilişkili sinaptik plastisite
Sinaptik plastisite, postsinaptik reseptörlerin aktivasyonuna yanıt olarak sinapsın gücünü (transmembran potansiyelindeki değişimin büyüklüğü) değiştirme olasılığıdır. Narkotik ilacın ilk dozu, ventral tegmental alanın dopamin nöronlarına giden uyarıcı afferent lifleri güçlendirir. Medial prefrontal korteks ve ventral hipokampustan D1 reseptörünü ifade eden nükleus akumbensin orta dikenli nöronlarına giden uyarıcı glutamaterjik afferentlerin güçlenmesi uyuşturucu arama ile ilişkilidir. Dopamin genellikle böyle bir plastisiteyi indüklemek için gereklidir. İfade mekanizmaları değişiklik gösterir ve metabotropik glutamat reseptörleri güçlenmeyi sınırlayabilir. Uyarıcı sinaptik iletimin karakteristik bir özelliği, glutamat AMPA reseptörlerinin ve bazı durumlarda GluA2 içermeyen kalsiyum geçirgen AMPA reseptörlerinin postsinaptik plazma membranına yerleştirilmesidir. GABA iletiminin ilaca bağlı plastisitesi, GABA salınımını değiştiren presinaptik bir mekanizma ile ifade edilir. Nucleus accumbens nöronları da ilaca maruz kaldıktan sonra, özellikle kokain kullanırken kalsiyum geçirgen AMPA reseptörlerini ifade eder.
Kokain ve opiatlara maruz kalma, orta dikenli nöronların çekirdeğindeki toplam fonksiyonel glutamaterjik sinaps sayısını düzenler, çünkü sessiz sinapslar NMDA reseptörünü ifade eder ve AMPA reseptörünü ifade etmez.
Narkotik ilaçlara ilk maruziyetten sonra yeniden lokalize olan AMPA reseptörlerinin (α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropiyonik asit reseptörü, AMPAR) yerini de novo olarak sentezlenen GluA2 içeren reseptörler alır. Çekirdek akumbensinde, D1R ve N-metil-D-aspartat (NMDAR) reseptörlerinin aktivasyonu, transkripsiyonu etkileyen MAP-kinaz-ERK yolunu tetikler. Alışkanlık ve bağımlılığın altında yatan çekirdek akumbens yolları ve çekirdeği glutamaterjik nöronlar aracılığıyla innerve eden yukarıdaki birkaç alan - prefrontal korteks, ventral hipokampus, bazolateral amigdala ve talamus, ventral tegmental bölgedeki dopamin nöronlarından dopamin alır ve dopamin yolunun yeniden şekillenmesinin ana yerleri olarak görünür. En çok dikkat çeken alan medial prefrontal korteks olup, medial prefrontal korteksten nükleus akumbens'e inen glutamaterjik yollar ve uyumsuz davranış ve bireysel kırılganlıkla ilişkili diğer birkaç subkortikal alan bulunmaktadır.
Örneğin, histon asetilasyonu transkripsiyonel aktivasyon ile ilişkilidir ve bu da histon asetiltransferazlar (HAT'lar) ve histon deasetilazlar (HDAC'lar) tarafından kontrol edilen nükleozomlar arasındaki mesafenin artmasıyla ilişkilidir. Kokain veya diğer psikostimülanlara tekrarlanan kronik maruziyet, beynin "ödül" sağlayan kilit bir bölgesi olan nükleus akumbens'teki (NAc) genel histon asetilasyon seviyesini artırır. Histon asetilasyon seviyesindeki kısa süreli bir artış, BDNF b Cdk5 promotörlerinin ifadesini değiştirerek kokain kullanım eylemine davranışsal bir yanıt belirler. Bu da c-Fos ifadesinin duyarsızlaşmasına neden olur.
Sinaptik güçlenme, D1 ve D2 projeksiyon orta dikenli nöronlarının afferent liflerinde gözlenmiş ve postsinaptik ekspresyon mekanizması aracılığı ile gerçekleşmiştir. Bu sinaptik değişikliklerin indüksiyon mekanizmaları yeterince çalışılmamıştır. Kronik ilaca maruz kalma ile daha fazla düğüm ve yol dahil olabilir. Aslında, anatomik bilgi ve deneyler bu kavramı doğrulamaktadır.
Daha dorsal olan prelimbik bölgenin uyarılması uyuşturucu kullanımını teşvik ederken, daha ventral olan infralimbik bölgenin uyarılması nöron ölümünden sonra nüksü engeller. Her iki bölge de mevcut duruma ve hastanın başlangıçtaki verilerine bağlı olarak uyuşturucu arayışını yönlendirebilir ya da kısıtlayabilir. Geliştirilmiş model, medial prefrontal korteks/nucleus accumbens'in bireysel nöronlarının, nucleus accumbens ve kabuğuna ulaşmak için pre-limbik ve infralimbik bölgelerde birbirine bağlanan projeksiyon yollarını dikkate almaktadır. Düzenli ilaç uygulamasıyla, infralimbik bölgenin aktivitesi prelimbik bölgenin aktivitesine üstün gelir ve infralimbik bölgenin inaktivasyonu amaçlı davranışı geri getirir. Bu model, pre-limbik bölgeden infralimbik bölgeye geçerken olağan göstergelere ulaşıldığını varsayar. Prefrontal korteksin orbitofrontal korteks gibi diğer bölgeleri de işin içine girer ve bu bölgelerdeki işlev bozukluğu uyuşturucu bağımlılığına katkıda bulunabilir. Medial prefrontal korteks ve orbitofrontal korteks, uyaranların duygusal değerinin yenilenmesinde ve amaçlı davranış sırasında eylem sonucunun belirlenmesinde rol oynuyorsa, işlev bozuklukları, anahtar semptom olarak bağımlılığın olduğu patolojik durumların bir parçası olabilir.
Uyuşturucu bağımlılığının gelişimi ilk alımla başlar ve tekrarlanan ancak kontrollü uyuşturucu kullanımı sırasında kademeli olarak pekişir. Alım arttıkça, uyuşturucu kullanımı yaşamsal hale gelir ve kontrol kaybına yol açar. Bu gelişim, giderek daha belirgin hale gelen ve nihayetinde bir bağımlılık olarak nitelendirilen alışkanlık oluşumuna bağlı olabilir.
Last edited by a moderator: