Nikotin yapısal ve işlevsel olarak sinir sisteminin ana aracılarından biri olan asetilkoline benzer ve bu nedenle onun agonistidir: bir yanıta neden olmak için reseptör tiplerinden birini - nikotinik asetilkolin reseptörleri (nAChR) - etkileyebilir. NAChR'nin inotropik olduğuna dikkat etmek önemlidir, yani bir agonist bir reseptöre bağlandığında, iyon akışına izin verir. N-tipi asetilkolin reseptörü esas olarak Na+ iyonlarının ve daha az oranda da iki değerlikli katyonların geçişine izin verir. Ancak anyonları hiç geçirmez. Tüm bu iyon akışları, bu tür sinyallere duyarlı olan herhangi bir yapıda uygun bir biyolojik yanıt sağlayan bir dizi reaksiyonu başlatmak amacıyla oluşturulur. Dolayısıyla, nikotinin tüm etkileri: sinir sisteminin belirli bir sistemi veya anatomik bölgesi üzerinde değil, vücuttaki en yaygın reseptörlerden biri üzerinde etkilidir. Çeşitli vücut yapılarına ve en önemlisi merkezi sinir sistemine erişimi vardır. Burada önemli bir rol, nikotinin kan-beyin bariyerinden (BBB) oldukça kolay geçmesi gerçeğiyle oynanır, çünkü içindeki nitrojen atomu, kuaterner olduğu asetilkolinin aksine üçüncüldür ve biyolojik bariyerlerden geçemez.
Nikotin merkezi sinir sistemi üzerinde doğrudan bir etkiye sahip olduğundan, insanlar bunun nedenini aramaya başladılar ve buldular. Ve bir tane bile değil. Her yerde bulunan genetikçilerin de bir rolü vardı: duruma kendi açılarından yaklaşarak, nikotin bağımlılığı gelişimiyle ilgili birden fazla gen buldular. Moleküler biyologlar da geri kalmadı - dikkatlerinin nesnelerini hem merkezi sinir sisteminde hem de ötesinde buldular.
En popüler nedenlerden biri nikotinin asetilkolin ile olan benzerliğidir. Merkezi sinir sistemindeki nAChR'lerin çoğu presinaptik olarak bulunur ve asetilkolin, dopamin, serotonin, glutamat, gama-aminobütirik asit (GABA) ve norepinefrin salınımını modüle eder. nAChR'ler postsinaptik olarak da bulunabilir, örneğin ventral tegmental alandaki (VTA) dopaminerjik nöronlar üzerinde. Beyinde en yaygın olarak ifade edilen iki nAChR, α4β2 veya α7 nAChR'lerdir. Ventral tegmental alandaki dopaminerjik nöronlar üzerinde bulunan α4β2 nAChR'lerin uyarılması, nörotransmitter üretimini tonik moddan fazik moda çevirir. Bu olay, örneğin, hem komşu çekirdeklerde hem de mezokortikal ve mezolimbik dopamin yollarının başlangıcı olan ventral tegmental alanda dopamin salınımında bir artışa yol açar. Ventral tegmental bölge, ödül sistemlerinde geniş ölçüde yer alır veya daha doğrusu, birçok sinir yolunun bir kümesidir.
Hipokampus.
Hipokampus limbik sistemin bir parçasıdır. Duyguların oluşumuna, dikkatin korunmasına, kısa süreli hafızanın depolanmasına ve uzun süreli hafızaya dönüştürülmesine katılır. Ayrıca, arazide daha iyi gezindiğimiz ve hedefimize giden en kısa yolu bulduğumuz mekansal hafızayı oluşturur. Aynı zamanda, tam tersi işlevleri de yerine getirir: unutmak, gerekli bilgileri gereksiz olanlardan filtrelemek. Alzheimer hastalığının erken tanı işaretlerinden birinin hipokampus dokusunun hacim kaybı olduğunu belirtmek gerekir. Bu güzel yapı büyük miktarlarda nAchR ifade eder (sinaptik plastisite ve hipokampusun uzun süreli aktivitesi bunların aktivasyonu ile ilişkilidir): nikotinin bu reseptörler üzerindeki etkisi normal bir medyatörün etkisini taklit eder. Hipokampus dentat girus, bazal çekirdekler, frenulum (habenula) ve tegmental alandan kolinerjik afferent projeksiyonlar alır. Buna ek olarak, hipokampusta glukokortikoid reseptörlerinin yanı sıra, etkilerine bağlı olarak AMPA ve NMDA'ya ve ayrıca eksitotoksisite üzerindeki etkilerine göre 3 gruba ayrılan bir dizi metabotropik glutamat reseptörünün ifade edildiği gösterilmiştir: birinci grup - mGlu1, mGlu5; ikinci grup - mGlu2, mGlu3; üçüncü grup - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
Bu reseptörlerin uyarılması nöronlar üzerinde heyecan verici bir etkiye sahiptir, ayrıca Ca2+ içeriği artar. İyonotropik glutamat AMPA ve NMDA reseptörlerinin yoğunluğu burada daha da yüksektir. Metabotropik reseptörlerin iyonotropik olanların çalışmasını düzenlemesi, iyon kanalları gibi diğer proteinlerin modifikasyonuna yol açan hücre içi sinyal kaskadlarını aktive etmesi ilginçtir. Bu, örneğin nörotransmisyonu inhibe ederek veya postsinaptik reaksiyonları modüle ederek veya hatta indükleyerek sinapsın uyarılabilirliğini değiştirebilir: ilk grup NMDA reseptörlerinin aktivitesini ve eksitotoksisite riskini artırır, 2. ve 3. gruplar bu süreçleri inhibe eder. Eksitotoksisite, NMDA ve AMPA reseptörlerini hiperaktive edebilen nörotransmitterlerin etkisi altında sinir hücrelerinin hasar görmesine ve ölümüne yol açan patolojik bir süreçtir. Aynı zamanda, hücre içine aşırı kalsiyum alımı, sitozolik yapıları tahrip eden bir dizi enzimi (fosfolipazlar, endonükleazlar, proteazlar) aktive eder. Aşırı kalsiyum alımı, çeşitli nörodejeneratif hastalıkların patogenezinde şüphesiz rol oynayan hücre apoptozunun başlamasına da yol açar.
Buna ek olarak, hipokampus birinci tip oreksin reseptörlerini (OX1) (hipotalamus tarafından salgılanan ve uyku/uyanıklık ve ayrıca genel metabolizmanın düzenlenmesinde kilit rollerden birini oynayan oreksinlere) ve leptin reseptörlerini ifade eder, bu nedenle bunlar hipotalamus bağlamında açıklanacaktır. Akut ve kronik nikotin alımının çalışma belleğini geliştirdiğini ve reseptörlerin bloke edilmesinin, aksine, deneysel deneklerde bilginin özümsenmesi ve ezberlenmesinin zayıflamasına neden olduğunu kanıtlayan çalışmalar vardır. Bu gözlemlere ek olarak, Alzheimer hastalığının bazı bilişsel semptomları asetilkolinesteraz inhibitörlerinin klinik kullanımı ile iyileşmektedir. Bununla birlikte, yüksek nikotin seviyeleri nAChR'leri seçici olarak etkilemez ve her iki (nikotin ve muskarinik) reseptörün öğrenme ve hafıza süreçlerine dahil olduğuna dair kanıtlar vardır.
MRNA'nın hibridizasyonu ile, α7 ve β2-alt birimlerinin diğerlerinden daha fazla sayıda ifade edildiği, ancak tüm alt birim türlerinin genel olarak mevcut olduğu bulunmuştur. Aynı zamanda, internöronlar içinde ifadeleri daha yüksektir, ancak piramidal olanların çoğunun bu alt birimleri yüksek oranda sergilediği ortaya çıkmaktadır. Bu önemlidir çünkü farmakolojik özelliklerini belirleyen ve hücre içi Ca2+'daki değişikliklerin göreceli büyüklüğü de dahil olmak üzere membran potansiyelindeki değişikliklerin seyrini belirleyen nAChR'lerin bileşimidir. Dışarıdan gelen kalsiyum akışı, hücre içi rezervlerden salınımını uyarır. Nikotinin düzenleyici ve gerektiğinde nörotransmitter salınımını artırıcı rolü budur. Her ne kadar nAChR'ler hem Na+ hem de K+ için iyon kanalları olsa da, vericilerin salınımını etkileyen hücre içi kalsiyum konsantrasyonundaki artıştır: glutamatta bir artış, GABA'da bir azalma ve adrenalin seviyesinde bir artış vardır.
İlginç bir şekilde, nikotinle indüklenen presinaptik glutamat salınımı ve postsinaptik depolarizasyonun (tek başına nikotin yoluyla) kombinasyonu, hücre içi kalsiyum konsantrasyonunda istikrarlı ve yüksek bir artış sağlar ve bu da ünlü sinaptik plastisiteyi sağlar.
İyonotropik glutamat AMPA ve NMDA reseptörleri, diğerlerinin yanı sıra postsinaptik nöron üzerinde ifade edilir. C1 bölgesinin hipokampal sinapslarında NMDA'ya bağlı uzun vadeli güçlenmenin (LTP) iki biçimi, protein kinaz A (PKA) inhibitörlerine duyarlılıklarına göre sınıflandırılabilir. PKA seviyesi, hipokampüsün sorumlu olduğu uzun süreli hafızanın oluşumunda kilit bir rol oynar. Nikotinin hafıza oluşumu üzerindeki etkisinin moleküler mekanizmaları henüz tam olarak aydınlatılamamıştır, ancak bazı sonuçlar vardır: kısa süreli hafıza, eğitimden sonraki 2 saate kadar olan zaman aralığında tahmin edilir, uzun süreli hafıza 4'ü aşar. Dolayısıyla, nikotine maruz kalındığında, PKA seviyesi farklı zaman aralıklarında ölçülmüş ve başlangıç seviyesinden 2-3 saate kadar neredeyse hiç değişmediği ortaya çıkmıştır. Ancak 4 saatten hemen sonra oldukça keskin bir şekilde artmıştır. Artış 8 ve 24 saat sonra da kaydedilmiştir.
Protein kinaz A seviyesinin nikotin uygulamasından bu yana geçen süreye bağımlılığı (sol - posterior hipokampus, sağ -anterior hipokampus). Deneyde salin solüsyonu ve nikotin uygulanmıştır: ST, NT - salin solüsyonu ve nikotin uygulamasını takiben eğitim, SH, NH - nikotin ve salin solüsyonu uygulamasını takiben normal koşullar altında bakım.
Dolayısıyla, nikotinin uzun süreli hafızayı uyardığı öne sürülmüştür, ancak tam olarak nasıl olduğu çok açık değildir: kısa süreli hafızaya odaklanıp odaklanmadığı, daha sonra uzun süreli hafızayı güçlendirip güçlendirmediği veya doğrudan ikincisini etkileyip etkilemediği. Kesin olan bir şey varsa o da nikotinin uzun süreli bellekteki bilgilerin birikimini, depolanmasını ve yeniden üretilmesini güçlendirdiğidir. Bu aynı zamanda, hafıza oluşumunda ana rollerden birini oynayan hücre dışı düzenlenmiş sinyal kinazlarının (ERK½) seviyesinin ölçülmesiyle de kanıtlanmıştır ve bunların inhibisyonu nikotinin hipokampüsü modüle etmesine izin vermez, bu da hafıza oluşumundaki rollerini bir kez daha doğrular. Şimdiye kadar yapılan tüm açıklamalar, α4β2 reseptörlerinin hipokampüste büyük miktarlarda ifade edildiği, kalsiyumu içeri geçirdiği ve bunun sadece depolarizasyona neden olmakla kalmayıp aynı zamanda bazı durumlarda hücre içi bir haberci görevi görerek PKA ve ERK½'yi içeren sinyal yollarını aktive ettiği ve yukarıda bahsedilen etkilere yol açtığı gerçeğine dayanmaktadır.
Böylece, heyecan verici bir sinyalin iletilmesini, hipokampüsün tüm işlevlerini geliştiren hücre içi kalsiyum artışı takip eder. Ayrıca, nikotinin bilişsel süreçlerin modülasyonundaki rolü, nikotin reseptörleri aracılığıyla kortekste (30-80 Hz) gama frekanslı salınımların indüklenmesi ile belirlenir. Benzer bir etki kainat reseptörlerinin aktivasyonu ile sağlanır: bu da öğrenme, hafıza ve dikkatin gelişmesi ile ilişkilidir. Aynı zamanda, D3 reseptörlerinin dopamine uyarılması bu ritmi engeller. Ve genel olarak, uyarılmaları asetilkolinin "tersine" hareket ederek bilişsel depresyona, çalışma belleğinin bozulmasına neden olur ve genellikle Alzheimer hastalığı, şizofreni ve Parkinson'un nedenlerinden biri olarak şüphelenilir. Bu reseptörlerin antagonistleri bazı durumlarda antipsikotik olarak kullanılmaktadır.
nAChR'ye ek olarak, glukokortikoid reseptörleri hipokampusta ifade edilir: nikotin sempatik sistemi aktive eder, etkisi altında adrenal bezler aktive olur ve kötü şöhretli glukokortikoidleri serbest bırakır. Kan basıncını, kan şekeri seviyelerini ve kalp atış hızını artırmak gibi iyi bilinen rollerine ek olarak, daha ilginç bir etkisi vardır: glukokortikoidler miyokardın katekolaminlere duyarlılığını artırır, ancak aynı zamanda katekolamin reseptörleri üzerinde sistemik bir etkiye sahiptir, çok sayıda ligandları ile duyarsızlaşmalarını önler. Kainat reseptörleri sodyum ve potasyum iyonlarına geçirgen iyon kanalları oluşturur. Kanaldan saniyede geçebilen sodyum ve potasyum miktarı (iletkenlikleri) AMPA reseptörünün kanallarına benzer. Ancak, kainat reseptörü tarafından üretilen postsinaptik potansiyellerin yükselmesi ve düşmesi AMPA reseptörününkinden daha yavaş gerçekleşir. Kainat reseptörleri ekstra sinaptik membranlarda, özellikle de aksonlarda rol oynar. Bu ekstra-sinaptik reseptörlerin aktivasyonu hipokampal yosunlu liflerde ve internöronlarda aksiyon potansiyeli kolaylaştırmasına yol açar. Aktivasyonları NMDA ile aynı şekilde gerçekleşir - nAChR'lerin ve genel olarak diğer iyonotropik glutamat reseptörlerinin etkisine bağlı olarak hücre içi kalsiyumda arka planda bir artış, tabii ki nöronların çalışmasını daha "dinamik" hale getirir.
Sigaranın MAO'yu inhibe ettiğine dair kanıtlar vardır, ancak hangilerinin olduğu açık olmasa da diğer tütün yanma ürünlerinin de bunu inhibe ettiği gösterilmiştir. Bununla birlikte, nikotin sigara yoluyla veriliyorsa, MAO'nun inhibisyonu her iki şekilde de belirgindir. Dolayısıyla, hipokampusta az sayıda bulunan metabotropik serotonin 5-HT4 reseptörleri üzerinde bile etkiden bahsedebiliriz. Daha doğrusu, reseptörlerin kendisinden değil, etkilerine aracılık eden serotonin parçalanmasının engellenmesinden bahsetmeliyiz. Hipokampüste bulunan birçok kannabinoid reseptörü de vardır. Bunlar hakkında daha fazla bilgi edinmek için, kannabinoid reseptörlerinin aktivasyonunun, birlikte ifade edildikleri nöronlarda - özellikle korteks, hipokampus, striatumda - asetilkolin üretiminin artmasına katkıda bulunduğunu gösteren bir çalışmaya başvurabiliriz. Böylece, nikotinin etkisi hipokampal nöronların inhibisyonunda bir azalmaya neden olur. Düzenli olarak nikotine maruz kalmak da reseptör sayısında artışa neden olur. Bu nedenle nikotin alımı kesildiğinde hipokampus depresyona girer. Sonuç olarak konsantrasyonda azalma, dikkat, hafızada bozulma, duygu durum bozukluğu ve metabolik bozukluklar ve uyku/uyanıklık döngülerinde bozukluk meydana gelir.
Prefrontal korteks.
Dorsal prefrontal korteks beynin dikkat, bilişsel aktivite ve motor becerilerden sorumlu bölgeleriyle en çok bağlantılı olan bölgeyken, ventral prefrontal korteks beynin duygulardan sorumlu bölgeleriyle bağlantılıdır. Medial prefrontal korteks, yavaş dalga uykusunun üçüncü ve dördüncü evrelerinin (bu evreler "derin uyku" olarak adlandırılır) oluşumuna katılır ve atrofisi, derin uyku süresi-toplam uyku süresi oranında bir azalma ile ilişkilidir. Bu da hafıza konsolidasyonunda, yani kısa vadeden uzun vadeye aktarımında bozulmaya neden olur. Prefrontal korteksin temel işlevlerinden biri, zihinsel ve motor aktivitenin iç hedefler ve planlar doğrultusunda karmaşık bir şekilde yönetilmesidir. Karmaşık bilişsel yapıların ve eylem planlarının oluşturulmasında, karar verme, hem iç faaliyetlerin hem de sosyal davranış ve etkileşim gibi dış faaliyetlerin kontrolü ve düzenlenmesinde önemli bir rol oynar.
Prefrontal korteksin kontrol işlevleri, çelişkili düşünce ve güdülerin farklılaştırılması ve bunlar arasında seçim yapılması, nesne ve kavramların farklılaştırılması ve bütünleştirilmesi, bu faaliyetin sonuçlarının tahmin edilmesi ve istenen sonuca göre ayarlanması, duygusal düzenleme, istemli kontrol, dikkatin gerekli nesneler üzerinde yoğunlaştırılması şeklinde kendini gösterir. Prefrontal korteks limbik sistemle güçlü bir şekilde bağlantılıdır, ancak tam olarak ona ait değildir: daha "rasyoneldir". Limbik sistemi kontrol altında tutmaya yardımcı olan yasaklayıcı sinyaller gönderir. Başka bir deyişle, sadece duygularla değil, rasyonel düşünme fırsatını da belirler. Beynin bu bölgesinde, özellikle de sol kısmında bir aktivite azalması veya hasar olduğunda, prefrontal korteks artık limbik sistemi düzgün bir şekilde etkileyemez ve bu da depresyona yatkınlığın artmasına neden olabilir, ancak sadece limbik sistem hiperaktif hale gelirse. Bunun klasik bir örneği beynin sol ön lobunda kanama geçiren hastalar olabilir. Bu hastaların yüzde altmışında inmeden sonraki ilk yıl içinde şiddetli depresyon gelişir. Bu bağlamda, sigara kullanımı ile depresyon, dikkat eksikliği bozukluğu ve benzeri bozukluklar arasında bir korelasyon olduğu ortaya çıkmıştır. Prefrontal korteksin kök aktive edici sistemle de karşılıklı bağlantıları vardır ve prefrontal bölgelerin işleyişi büyük ölçüde aktivasyon/inhibisyon dengesine bağlıdır. Prefrontal korteks asetilkolin reseptörleri, D4, glutamat ve GABA bakımından zengindir. Gerçek şu ki, prefrontal korteks birçok karmaşık işlevi yerine getirir, bunların bir araya getirilmesi ve sıralanması gerekir, bu nedenle bir yerde glutamat veya asetilkolini aktive etmeye ve başka bir yerde yavaşlatmaya değer.
Amigdala.
Hipotalamus ile bağlantıları nedeniyle amigdala, endokrin sistemi ve üreme davranışını etkiler. Amigdalanın işlevleri, savunma davranışının sağlanması, vejetatif, motor, duygusal reaksiyonlar, şartlı refleks davranışının motivasyonu ile ilişkilidir. Açıkçası, bir kişinin ruh hali, duyguları, içgüdüleri ve muhtemelen son olayların hafızası ile doğrudan ilişkilidir. Amigdala birçok çekirdeği ile görsel, işitsel, interoseptif, kokusal, deri tahrişlerine tepki verir. Tüm bu tahrişler amigdala çekirdeklerinin aktivitesini etkiler, yani amigdala çekirdekleri çok duyuludur. Çekirdeğin dış uyaranlara tepkisi kural olarak 85 ms'ye kadar sürer, yani yeni korteksin bu tür uyaranlara tepkisinden önemli ölçüde daha azdır. Amigdala, duyguların oluşumunda önemli bir rol oynar.
İnsanlarda ve hayvanlarda, bu subkortikal beyin yapısı hem olumsuz (korku) hem de olumlu duyguların (zevk) oluşumunda, özellikle yakın tarihli ve çağrışımsal hafıza oluşumunda rol oynar. Amigdala işleyişindeki bozukluklar insanlarda çeşitli patolojik korku, saldırganlık, depresyon, travma sonrası şok biçimlerine neden olur. Amigdala glukokortikoid reseptörleri bakımından zengindir ve bu nedenle özellikle strese karşı duyarlıdır. Ayrıca analjezi, antidepresan etkiler, fiziksel bağımlılıktan sorumlu delta (δ) opioid reseptörleri (DOP) ve afori, miyozis, ADH üretiminin inhibisyonuna neden olan kappa-opioid reseptörleri (KOP) vardır. Opioid reseptörü aktive olduğunda, ikincil cAMP habercisinin (cAMP) sentezinde ve iyon kanallarının düzenlenmesinde önemli bir rol oynayan adenilat siklaz inhibe olur. Presinaptik nöronda potansiyele bağlı kalsiyum kanallarının kapanması, uyarıcı nörotransmitterlerin (glutamat gibi) salınımında bir azalmaya yol açar. Postsinaptik nöronda potasyum kanallarının aktivasyonu ise membranın hiperpolarizasyonuna yol açar. Bu da nöronun uyarıcı nörotransmitterlere olan duyarlılığını azaltır. Nikotinin sistemik olarak uygulanması endojen opioidlerin (endorfinler, enkefalinler ve dinorfinler) salınmasına neden olur.
Buna ek olarak, nikotinin sistemik uygulaması omuriliğin dorsal boynuzlarında metiyonin-enkefalin salınımını indükler. Dolayısıyla nikotin, antinosiseptif etki de dahil olmak üzere akut nörofizyolojik etkilere sahiptir ve ayrıca hipotalamik-hipofiz-adrenal (HPA) eksenini aktive etme yeteneğine sahiptir. Endojen opioid sisteminin analjeziye katılımına α4β2 ve α7 nAChR'ler aracılık ederken, HGH ekseninin aktivasyonuna α7 değil α4β2 aracılık eder. Bu durum araştırmacıları nikotinin endojen opioid sistemleri üzerindeki etkilerine α4β2'nin değil α7'nin aracılık ettiğine inandırmaktadır. Opioid reseptör antagonisti nalokson (NLX), tekrarlanan uygulamadan sonra nikotin yoksunluğuna neden olur ve NLX kaynaklı nikotin yoksunluğu, bir opioid reseptör antagonistinin eklenmesiyle engellenir. NLX ile indüklenen nikotin yoksunluğu ayrıca bir α7 antagonistinin uygulanmasıyla da inhibe edilir, ancak bir α4β2 antagonisti uygulanmaz. Özetle, bu veriler NLX kaynaklı analjezinin ve fiziksel bağımlılık gelişiminin a7 nAchRsF aracılığıyla endojen opioid sistemlerine aracılık ettiğini göstermektedir. Glutamat AMPA reseptörlerinin yanı sıra oksitosin reseptörleri, amigdalayı reseptörleri aracılığıyla aktive eder ve amigdalayı aktive etme gerçeği aynı etkilere neden olur: anksiyete azalması ve sosyal etkileşimlerin teşvik edilmesi, uyarıcı etki. İlginç bir şekilde, nöropeptid Y reseptörleri GABA ve NMDA reseptörlerinin çalışmasını modüle eder, bu da sonuçta daha önce bahsedilen uyarıcı etkiye sahiptir.
Amigdalada, G-proteinleri ile ilişkili ve adenilat siklazı aktive eden yüksek yoğunlukta D1 reseptörleri vardır. Ayrıca postsinaptik inhibisyona sahiptirler ki bu da depresyon ve kronik stres koşullarında amigdalanın aşırı uyarılmasının artan anksiyete ve saldırganlıkla ilişkili olması nedeniyle mükemmel bir "sigortadır". Nikotin uygulamasına yanıt olarak duyguların oluşması ve hafızanın, tepkilerin, reflekslerin oluşması tam da bu yüzdendir. Amigdala nikotin bağımlılığında ve etkilerine aracılık etmede önemli bir rol oynar.
Hipotalamus.
Nikotinin merkezi sinir sistemindeki en önemli hedeflerinden sonuncusu hipotalamustur. Science dergisindeki bir makaleye göre, nikotinle temas POMK nöronlarını aktive ederek iştahı azaltmaktadır. Ayrıca, POMK nöronları yukarıda açıklanan analjezik reaksiyonlarda da rol oynar. Buna ek olarak, nikotin nöropeptid Y salgılanmasını artırır. Ancak, aşağıda ele alınacak olan nöropeptid hakkında her şey net değildir. Hipotalamus ayrıca leptin ve oreksin (OX2) için reseptörler ifade eder ve dahası oreksin salgılar. Oreksinler (hipokretin 1 ve 2 olarak da bilinir) iştah, uyku ve bazı narkotik maddelere bağımlılığın düzenlenmesinde rol oynar. Oreksin eksikliği varsa, iştah kaybı olmasına rağmen narkolepsi ve obezite gelişir. Oreksin fazlalığında ise tam tersine uykusuzluk ve anoreksiya mevcuttur. Oreksin aktivitesi ayrıca metabolik süreçlerle (lipoliz), kan basıncının artmasıyla ve hatta kadınlarda adet döngüsünün düzenlenmesi ve erkeklerde sertoli hücrelerinde gen ifadesinin düzenlenmesi süreçleriyle de ilişkilidir. Ayrıca kan glikoz seviyelerine de yanıt veriyor gibi görünmektedirler.
Kronik nikotin alımının oreksin seviyesini artırdığı gösterilmiştir, ancak bunun nasıl olduğu açık değildir. Yazarlar, etkinin birden fazla immünohistokimya yöntemiyle ortaya konan α4β2'ye bağlı bir mekanizma yoluyla gerçekleştiği görüşüyle kendilerini sınırlamaktadır. Ana gösterge nikotin reseptörünün MRNA alt birimlerinin seviyesiydi. Şahsen, tüm bunların oreksin nöronlarının aktivasyonundan kaynaklandığını varsayıyorum (bu arada, bunlardan çok fazla yok, beyin başına sadece birkaç bin tane var, ancak diğer önemli bölgelere projeksiyonları var).
Nikotin alımının hipotalamusun paraventriküler çekirdeğinden norepinefrin salınımına neden olduğu belirtilmelidir. Bu arada, aynı şey NMDA güçlenmesi ve nitrik oksit içeren kaskadlar yoluyla amigdalada da eş zamanlı olarak gerçekleşecektir. Hipotalamus hipofiz beziyle çok yakından bağlantılı olduğu için, hipofiz bezinin nikotinle etkileşimi üzerine yapılan deneylerde, oksitosinin vazopressinden ayrı olarak salgılandığı ve nikotinin özellikle ikincisinin salınımında bir artışa neden olduğu ortaya çıkmıştır. Bu bilgi insanlık için önemliydi - bu belirsiz etkileri açıklıyordu: intra-karotid veya intravenöz nikotin uygulamasına kan basıncında bir artış eşlik ediyordu ve küçük dozlarda intraspinal uygulamaya azalması eşlik ediyordu, makalenin bir sonraki bölümünde bu etkilere geri döneceğiz.
Nikotinin "periferik" etkileri.
Nikotinin sempatik sistemi aktive ettiği bilinmektedir ve genel olarak aşağıdaki tüm olaylar öngörülebilirdir: böbrek üstü bezleri tarafından glukokortikoid üretimi nedeniyle kan basıncı artar, kalp atış hızı artar, hareketlilik ve anksiyete artar. Bu arada, glukokortikoidler enflamasyonu ve bağışıklık tepkisini düzenleme özelliğine sahiptir. Nötrofilopoezi artırırlar ve kandaki nötrofil granülosit içeriğini yükseltirler. Ayrıca kemik iliğindeki nötrofil hücrelerinin gelişiminin büyüme faktörleri G-CSF ve GM-CSF'ye ve interlökinlere yanıtını artırır, radyasyonun ve kötü huylu tümörlerin kemoterapisinin kemik iliği üzerindeki zararlı etkisini azaltır ve bu etkilerin neden olduğu nötropeni derecesini azaltır. Bu nedenle, glukokortikoidler tıpta kemoterapi ve radyoterapinin neden olduğu nötropeni, lösemiler ve lenfoproliferatif hastalıklar için yaygın olarak kullanılmaktadır. Ancak bu son değildir: asetilkolin sempatik sistemde preganglionik bir aracıdır, adrenalin salınımına ve sempatik etkilerine neden olur. Proteazlar ve nükleazlar, matriks metalloproteinazlar, hiyalüronidaz, fosfolipaz A2 ve diğerleri gibi çeşitli doku tahrip edici enzimlerin aktivitesini inhibe ederler, araşidonik asitten prostaglandinlerin, kininlerin, lökotrienlerin ve diğer enflamatuar aracıların sentezini engellerler. Ayrıca doku bariyerlerinin ve damar duvarlarının geçirgenliğini azaltır, inflamasyon odağına sıvı ve protein eksüdasyonunu, lökositlerin odağa göçünü (kemotaksis) ve odakta bağ dokusunun çoğalmasını engeller, hücre zarlarını stabilize eder, lipid peroksidasyonunu, inflamasyon odağında serbest radikal oluşumunu ve inflamasyon gelişiminde rol oynayan diğer birçok süreci engeller. İmmün sistemi uyarıcı veya immün sistemi baskılayıcı etkilerin ortaya çıkması, kandaki glukokortikoid hormon konsantrasyonuna bağlıdır. Gerçek şu ki, T-baskılayıcıların alt popülasyonu, düşük konsantrasyonlardaki glukokortikoidlerin baskılayıcı etkilerine, T-yardımcıları ve T-öldürücülerin yanı sıra B-hücrelerinin alt popülasyonlarından önemli ölçüde daha duyarlıdır.
Nikotinin belirli bir vazokonstriktör etkisi olduğundan, bazı sorunların doğrudan hamile kadınlarda fetüse yetersiz kan akışıyla ilgili olabileceğini de belirtmek gerekir. Hamilelik sırasında sigara içilmesi ile çocuğun ortalama 9 yaşında obezite geliştirmesi arasında bir korelasyon vardır. Bunun nikotinin gelişmekte olan hipotalamus üzerindeki etkisinden ve dolayısıyla endokrin sistem bozukluklarından kaynaklanıp kaynaklanmadığı bilinmemektedir, ancak şu ana kadar bu hipotez en yaygın olanıdır. Nikotinin özellikle fetüs üzerindeki endokrinolojik etkisinin doğrulanmış bir örneği (sunulan tüm deneylerde, hamile / emziren kadınlara çeşitli şekillerde nikotin tuzları enjekte edilmektedir), tiroid hücrelerinin aktivitesinde bir artışla birlikte fetüsün paratiroid hücrelerinin aktivitesinde bozukluklara neden olması olabilir. Hem annenin hem de fetüsün sempatik sistemlerinin aktivasyonu ile birlikte, nikotine maruz kalan annelerin çocuklarının neden genellikle hiperaktif, kaprisli ve sinirli olduklarını açıklayabilir. Bu etki sıçanlarda yaşamın ilk ayı boyunca belirgin kalmaktadır, ancak daha fazla çalışma yapılmamıştır.
Erken yaşta hiperaktivite ile ilişkili diğer sorunlar ortaya çıkar: nöronal destekleyici fonksiyonların aktivitesi engellenir; çocuk aşırı ağlar, daha sonra kayıtsız ve uyuşuk hale gelir; solgunluk; ciddi vakalarda çocukta uyku yoksunluğu vardır; gecikmiş hafıza ve öğrenme sorunları (hiperaktivite gibi, çocuklarda astımın da nikotinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Ancak, hamilelik sırasında stres yaşayan annelerin çocuklarında da görülür).
Ayrıca, nikotin doğum öncesi dönemde dopaminerjik nöronların ve dopamin reseptörlerinin sayısında artışa neden olur, bu da fetüs için olumlu bir olay değildir: doğumdan sonra, er ya da geç (emzirme sırasında ve kesildikten sonra, annenin nikotin tüketimi devam ederken), alımı kesilecek, dopamin miktarı azalacak ve bu da ilgili herkes için zararlı olacaktır. Nikotine maruz kalan anneler vücut ağırlığı azalmış çocuklar doğururlar. Ancak bu durum, enflamasyon belirteçleri olan TGF-β ve nitrik oksit içeriğinin de artmış olması kadar ilginç değildir. Nitrik oksit muhtemelen makalede tartışılan mekanizma ile salınmaktadır. Ayrıca, gecikmiş sonuçlar arasında "nikotin kullanıcılarının" yavrularının hipertansif bir fenotip oluşturma olasılığının daha yüksek olması yer almaktadır: nikotine doğum öncesi maruz kalma, anjiyotensin-II reseptör genlerinin (AT-1aR, ancak AT-1bR değil) ekspresyonunu düzenleyen DNA metilasyon mekanizmasını aktive eder.
Nikotin kullanımına bağlı oksidatif stres ve apoptoz.
Sigara dumanında nitrojen ve karbon monoksitlerin yanı sıra çok sayıda başka madde de bulunmaktadır (bunların arasında sadece kanserojen madde listesinde yer alan maddeler bulunmaktadır). Ayrıca akciğerlerde gaz değişiminin normal şekilde gerçekleşmesine izin vermeyen reçineler de vardır. Apoptoz, özellikle aktif oksijen formları tarafından kaspaz-3'ün aktivasyonu nedeniyle meydana gelir; bu arada, bu kaskad askorbik asit tarafından başarılı bir şekilde bloke edilir. Nikotinin kendisi kanserojen maddeler listesinde değildir ve sadece apoptoza neden olmamakla kalmaz, aynı zamanda bunu önler. Özellikle nöronlar üzerinde daha sitoprotektif bir etkiye sahiptir. Sigaranın kendisi bir tür bağışıklık sistemini baskılayıcı faktördür ve bağışıklık tepkisini baskılayarak çeşitli tümörlerin gelişme riskini artırır.
Sigara içme öyküsü olan hastalarda displazi süreçleri, reçinelerin bronşların duvarlarına, alveollere yerleşmesi, gaz alışverişinin zorlaşması ve ardından hücrelerin çoğalmaya başlaması nedeniyle gelişir. Ayrıca, kemoterapi/radyoterapi sırasında sigara içmeye devam eden bir kişinin, nikotinin neden olduğu direnç nedeniyle tedavinin etkinliğinin önemli ölçüde azaldığını gösteren bir çalışma vardır. Nikotin ve diğer tütün yanma ürünleri, bağışıklık sistemini baskılayarak, nerede olurlarsa olsunlar zaten var olan kanser hücrelerinin çoğalma riskini artırır. Buna ek olarak, tümör hücreleri esas olarak glikolizle yaşar, bu nedenle vazokonstriksiyon organın hipoksisine, işlevinin bozulmasına ve kanser hücrelerinin orada gelişmesine neden olur. Sigara içenlerde en sık görülen kanser akciğer kanseridir, çünkü nikotinin yanı sıra ana yanma ürünlerinin yerleştiği yer burasıdır.
Diğer şeylerin yanı sıra, nikotinin bağışıklık sistemi üzerindeki etkisi büyük ilgi çekmektedir. Bu konuda kafanızı kolayca karıştırabilecek çeşitli açıklamalar bulabilirsiniz. Nikotinin sistemik bağışıklığı azalttığını, ancak yerel bağışıklığı artırdığını anlamaya çalışalım - örneğin, nikotin Crohn hastalığında, yani Clostridium Difficile toksininin neden olduğu kolitte kullanılır (ancak ileitten değil), IL-4, P maddesi ve diğer pro-enflamatuar peptitlerin seviyesini yükseltir. Ancak yanık durumunda, termal yaralanmalarda aşırı derecede oluşan pro-inflamatuar sitokinlerin miktarını azaltır (vücut yüzeyinin en az %30'unda yanık olan kontrol gruplarını kastediyoruz, böylece pro-inflamatuar reaksiyon sistemik bir karaktere sahipti). Toll benzeri reseptörler sepsis gelişiminde önemli bir rol oynamaktadır, intraperitoneal nikotin (400 µg/kg) uygulaması ile fosfoinositid-3 kinazı aktive ederek a7nAchR aracılığıyla bu reseptörleri inhibe ettiği bulunmuştur. Bununla birlikte, enfeksiyon varlığında bunun iyi mi yoksa kötü mü olduğu tartışmalıdır. Aynı a7nAchR aracılığıyla, şaşırtıcı bir şekilde, obezitenin seyrini de azaltmaktadır.
Buna ek olarak, sigara içen diyabetik/obez kişilerde lokal enflamasyonun bir sonucu olarak ortaya çıkan ülseratif kolit görülme olasılığı daha düşüktür. Aynı anti-enflamatuar şekilde, α7nAchR aracılığıyla, böbrekleri iskemiden korur, tümör nekroz faktörü alfa, çeşitli kemokinlerin miktarını azaltır ve ayrıca nötrofil infiltrasyonunu önler. Buna rağmen, enflamatuar belirteçlerin içeriğinde artış olan çocukların doğumu sorusu açık kalmaya devam etmektedir.
Genetiğe gelince, mevcut veriler nikotinin ERK1/2, CREB ve C-FOS gibi çeşitli işlevlerde yer alan genlerin / proteinlerin ekspresyonunu düzenleyebileceğini ve ayrıca bazı biyokimyasal yolları, örneğin mitojenle aktive edilmiş protein kinaz A (MARK), fosfatidilinositol fosfataz sinyali, bir sinyal büyüme faktörü ve ubikitin-proteazom yolaklarını modüle edebileceğini göstermektedir. Nikotin bağımlılığı ile ilişkili üç gen östrojen reseptörü 1 (ESR1), arrestin beta 1 (ARRB1) ve ARRB2'dir. Spesifik bir nükleer seks hormonu reseptörü olan ESR1, orta beynin dopaminerjik nöronlarında yaygın olarak bulunur ve beynin ödül sistemindeki nörotransmitterlerin salınımını modüle edebilir. Ayrıca ESR1, apoptoz sürecinde de önemli bir rol oynar. ARRB1 ve ARRB2, yapı proteinleri olarak yaygın şekilde kullanılmaktadır. Hücre çoğalması ve farklılaşmasında rol oynayan çeşitli hücre içi sinyal proteinlerini düzenleyebilirler ve nikotinin mitojenik ve anti-apoptotik özelliklerinde kritik bir rol oynarlar. Sıçanlar üzerinde nikotine maruz kalma ve ardından alımının aniden kesilmesi (3,2 mg / kg / gün, 14 gün) ile deneyler yapılmıştır: sağlam dişiler anksiyete ve CRF, UCN ve DRD1 genlerinin ifadesinde artış göstermiştir. Nikotin uygulaması sırasında, sağlam dişiler CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 gen ifadesinde bir azalma ve CRF-BP'de bir artış göstermiştir. Bu sonuç örüntüsü ovariektomili dişilerde görülmemiştir.
Bu süreçler nükleus akumbens'te lokalize olmuştur. Başka bir deyişle, nikotin uygulaması kesildiğinde, stresle ilişkili genler nükleus akkumbenste aktive olmuştur. Nikotinle olan ilişki, asetilkolin reseptörünün α5 alt birimini kodlayan bir gen olan rs16969968 genindeki tek nükleotid polimorfizmi tarafından da oldukça önemli ölçüde belirlenmektedir. Deneklerden düzenli olarak nikotin (0.60 mg) ve plasebo (<0.05 mg) içeren sigara içmeleri istenmiştir. Analiz edilen aleli (G: G) taşıyan homozigotlar önemli ölçüde azalmış bir nefes hacmi gösterirken, polimorfik alel taşıyıcıları (A: G veya A: A) hem plasebo hem de gerçek sigaradan eşdeğer bir hacim solumuştur. Elde edilen veriler, bir nefes hacminin günlük sigara sayısından daha faydalı bir objektif fenotipik kriter olabileceğini düşündürmektedir.
Nikotin merkezi sinir sistemi üzerinde doğrudan bir etkiye sahip olduğundan, insanlar bunun nedenini aramaya başladılar ve buldular. Ve bir tane bile değil. Her yerde bulunan genetikçilerin de bir rolü vardı: duruma kendi açılarından yaklaşarak, nikotin bağımlılığı gelişimiyle ilgili birden fazla gen buldular. Moleküler biyologlar da geri kalmadı - dikkatlerinin nesnelerini hem merkezi sinir sisteminde hem de ötesinde buldular.
En popüler nedenlerden biri nikotinin asetilkolin ile olan benzerliğidir. Merkezi sinir sistemindeki nAChR'lerin çoğu presinaptik olarak bulunur ve asetilkolin, dopamin, serotonin, glutamat, gama-aminobütirik asit (GABA) ve norepinefrin salınımını modüle eder. nAChR'ler postsinaptik olarak da bulunabilir, örneğin ventral tegmental alandaki (VTA) dopaminerjik nöronlar üzerinde. Beyinde en yaygın olarak ifade edilen iki nAChR, α4β2 veya α7 nAChR'lerdir. Ventral tegmental alandaki dopaminerjik nöronlar üzerinde bulunan α4β2 nAChR'lerin uyarılması, nörotransmitter üretimini tonik moddan fazik moda çevirir. Bu olay, örneğin, hem komşu çekirdeklerde hem de mezokortikal ve mezolimbik dopamin yollarının başlangıcı olan ventral tegmental alanda dopamin salınımında bir artışa yol açar. Ventral tegmental bölge, ödül sistemlerinde geniş ölçüde yer alır veya daha doğrusu, birçok sinir yolunun bir kümesidir.
Hipokampus.
Hipokampus limbik sistemin bir parçasıdır. Duyguların oluşumuna, dikkatin korunmasına, kısa süreli hafızanın depolanmasına ve uzun süreli hafızaya dönüştürülmesine katılır. Ayrıca, arazide daha iyi gezindiğimiz ve hedefimize giden en kısa yolu bulduğumuz mekansal hafızayı oluşturur. Aynı zamanda, tam tersi işlevleri de yerine getirir: unutmak, gerekli bilgileri gereksiz olanlardan filtrelemek. Alzheimer hastalığının erken tanı işaretlerinden birinin hipokampus dokusunun hacim kaybı olduğunu belirtmek gerekir. Bu güzel yapı büyük miktarlarda nAchR ifade eder (sinaptik plastisite ve hipokampusun uzun süreli aktivitesi bunların aktivasyonu ile ilişkilidir): nikotinin bu reseptörler üzerindeki etkisi normal bir medyatörün etkisini taklit eder. Hipokampus dentat girus, bazal çekirdekler, frenulum (habenula) ve tegmental alandan kolinerjik afferent projeksiyonlar alır. Buna ek olarak, hipokampusta glukokortikoid reseptörlerinin yanı sıra, etkilerine bağlı olarak AMPA ve NMDA'ya ve ayrıca eksitotoksisite üzerindeki etkilerine göre 3 gruba ayrılan bir dizi metabotropik glutamat reseptörünün ifade edildiği gösterilmiştir: birinci grup - mGlu1, mGlu5; ikinci grup - mGlu2, mGlu3; üçüncü grup - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
Bu reseptörlerin uyarılması nöronlar üzerinde heyecan verici bir etkiye sahiptir, ayrıca Ca2+ içeriği artar. İyonotropik glutamat AMPA ve NMDA reseptörlerinin yoğunluğu burada daha da yüksektir. Metabotropik reseptörlerin iyonotropik olanların çalışmasını düzenlemesi, iyon kanalları gibi diğer proteinlerin modifikasyonuna yol açan hücre içi sinyal kaskadlarını aktive etmesi ilginçtir. Bu, örneğin nörotransmisyonu inhibe ederek veya postsinaptik reaksiyonları modüle ederek veya hatta indükleyerek sinapsın uyarılabilirliğini değiştirebilir: ilk grup NMDA reseptörlerinin aktivitesini ve eksitotoksisite riskini artırır, 2. ve 3. gruplar bu süreçleri inhibe eder. Eksitotoksisite, NMDA ve AMPA reseptörlerini hiperaktive edebilen nörotransmitterlerin etkisi altında sinir hücrelerinin hasar görmesine ve ölümüne yol açan patolojik bir süreçtir. Aynı zamanda, hücre içine aşırı kalsiyum alımı, sitozolik yapıları tahrip eden bir dizi enzimi (fosfolipazlar, endonükleazlar, proteazlar) aktive eder. Aşırı kalsiyum alımı, çeşitli nörodejeneratif hastalıkların patogenezinde şüphesiz rol oynayan hücre apoptozunun başlamasına da yol açar.
Buna ek olarak, hipokampus birinci tip oreksin reseptörlerini (OX1) (hipotalamus tarafından salgılanan ve uyku/uyanıklık ve ayrıca genel metabolizmanın düzenlenmesinde kilit rollerden birini oynayan oreksinlere) ve leptin reseptörlerini ifade eder, bu nedenle bunlar hipotalamus bağlamında açıklanacaktır. Akut ve kronik nikotin alımının çalışma belleğini geliştirdiğini ve reseptörlerin bloke edilmesinin, aksine, deneysel deneklerde bilginin özümsenmesi ve ezberlenmesinin zayıflamasına neden olduğunu kanıtlayan çalışmalar vardır. Bu gözlemlere ek olarak, Alzheimer hastalığının bazı bilişsel semptomları asetilkolinesteraz inhibitörlerinin klinik kullanımı ile iyileşmektedir. Bununla birlikte, yüksek nikotin seviyeleri nAChR'leri seçici olarak etkilemez ve her iki (nikotin ve muskarinik) reseptörün öğrenme ve hafıza süreçlerine dahil olduğuna dair kanıtlar vardır.
MRNA'nın hibridizasyonu ile, α7 ve β2-alt birimlerinin diğerlerinden daha fazla sayıda ifade edildiği, ancak tüm alt birim türlerinin genel olarak mevcut olduğu bulunmuştur. Aynı zamanda, internöronlar içinde ifadeleri daha yüksektir, ancak piramidal olanların çoğunun bu alt birimleri yüksek oranda sergilediği ortaya çıkmaktadır. Bu önemlidir çünkü farmakolojik özelliklerini belirleyen ve hücre içi Ca2+'daki değişikliklerin göreceli büyüklüğü de dahil olmak üzere membran potansiyelindeki değişikliklerin seyrini belirleyen nAChR'lerin bileşimidir. Dışarıdan gelen kalsiyum akışı, hücre içi rezervlerden salınımını uyarır. Nikotinin düzenleyici ve gerektiğinde nörotransmitter salınımını artırıcı rolü budur. Her ne kadar nAChR'ler hem Na+ hem de K+ için iyon kanalları olsa da, vericilerin salınımını etkileyen hücre içi kalsiyum konsantrasyonundaki artıştır: glutamatta bir artış, GABA'da bir azalma ve adrenalin seviyesinde bir artış vardır.
İlginç bir şekilde, nikotinle indüklenen presinaptik glutamat salınımı ve postsinaptik depolarizasyonun (tek başına nikotin yoluyla) kombinasyonu, hücre içi kalsiyum konsantrasyonunda istikrarlı ve yüksek bir artış sağlar ve bu da ünlü sinaptik plastisiteyi sağlar.
İyonotropik glutamat AMPA ve NMDA reseptörleri, diğerlerinin yanı sıra postsinaptik nöron üzerinde ifade edilir. C1 bölgesinin hipokampal sinapslarında NMDA'ya bağlı uzun vadeli güçlenmenin (LTP) iki biçimi, protein kinaz A (PKA) inhibitörlerine duyarlılıklarına göre sınıflandırılabilir. PKA seviyesi, hipokampüsün sorumlu olduğu uzun süreli hafızanın oluşumunda kilit bir rol oynar. Nikotinin hafıza oluşumu üzerindeki etkisinin moleküler mekanizmaları henüz tam olarak aydınlatılamamıştır, ancak bazı sonuçlar vardır: kısa süreli hafıza, eğitimden sonraki 2 saate kadar olan zaman aralığında tahmin edilir, uzun süreli hafıza 4'ü aşar. Dolayısıyla, nikotine maruz kalındığında, PKA seviyesi farklı zaman aralıklarında ölçülmüş ve başlangıç seviyesinden 2-3 saate kadar neredeyse hiç değişmediği ortaya çıkmıştır. Ancak 4 saatten hemen sonra oldukça keskin bir şekilde artmıştır. Artış 8 ve 24 saat sonra da kaydedilmiştir.
Protein kinaz A seviyesinin nikotin uygulamasından bu yana geçen süreye bağımlılığı (sol - posterior hipokampus, sağ -anterior hipokampus). Deneyde salin solüsyonu ve nikotin uygulanmıştır: ST, NT - salin solüsyonu ve nikotin uygulamasını takiben eğitim, SH, NH - nikotin ve salin solüsyonu uygulamasını takiben normal koşullar altında bakım.
Dolayısıyla, nikotinin uzun süreli hafızayı uyardığı öne sürülmüştür, ancak tam olarak nasıl olduğu çok açık değildir: kısa süreli hafızaya odaklanıp odaklanmadığı, daha sonra uzun süreli hafızayı güçlendirip güçlendirmediği veya doğrudan ikincisini etkileyip etkilemediği. Kesin olan bir şey varsa o da nikotinin uzun süreli bellekteki bilgilerin birikimini, depolanmasını ve yeniden üretilmesini güçlendirdiğidir. Bu aynı zamanda, hafıza oluşumunda ana rollerden birini oynayan hücre dışı düzenlenmiş sinyal kinazlarının (ERK½) seviyesinin ölçülmesiyle de kanıtlanmıştır ve bunların inhibisyonu nikotinin hipokampüsü modüle etmesine izin vermez, bu da hafıza oluşumundaki rollerini bir kez daha doğrular. Şimdiye kadar yapılan tüm açıklamalar, α4β2 reseptörlerinin hipokampüste büyük miktarlarda ifade edildiği, kalsiyumu içeri geçirdiği ve bunun sadece depolarizasyona neden olmakla kalmayıp aynı zamanda bazı durumlarda hücre içi bir haberci görevi görerek PKA ve ERK½'yi içeren sinyal yollarını aktive ettiği ve yukarıda bahsedilen etkilere yol açtığı gerçeğine dayanmaktadır.
Böylece, heyecan verici bir sinyalin iletilmesini, hipokampüsün tüm işlevlerini geliştiren hücre içi kalsiyum artışı takip eder. Ayrıca, nikotinin bilişsel süreçlerin modülasyonundaki rolü, nikotin reseptörleri aracılığıyla kortekste (30-80 Hz) gama frekanslı salınımların indüklenmesi ile belirlenir. Benzer bir etki kainat reseptörlerinin aktivasyonu ile sağlanır: bu da öğrenme, hafıza ve dikkatin gelişmesi ile ilişkilidir. Aynı zamanda, D3 reseptörlerinin dopamine uyarılması bu ritmi engeller. Ve genel olarak, uyarılmaları asetilkolinin "tersine" hareket ederek bilişsel depresyona, çalışma belleğinin bozulmasına neden olur ve genellikle Alzheimer hastalığı, şizofreni ve Parkinson'un nedenlerinden biri olarak şüphelenilir. Bu reseptörlerin antagonistleri bazı durumlarda antipsikotik olarak kullanılmaktadır.
nAChR'ye ek olarak, glukokortikoid reseptörleri hipokampusta ifade edilir: nikotin sempatik sistemi aktive eder, etkisi altında adrenal bezler aktive olur ve kötü şöhretli glukokortikoidleri serbest bırakır. Kan basıncını, kan şekeri seviyelerini ve kalp atış hızını artırmak gibi iyi bilinen rollerine ek olarak, daha ilginç bir etkisi vardır: glukokortikoidler miyokardın katekolaminlere duyarlılığını artırır, ancak aynı zamanda katekolamin reseptörleri üzerinde sistemik bir etkiye sahiptir, çok sayıda ligandları ile duyarsızlaşmalarını önler. Kainat reseptörleri sodyum ve potasyum iyonlarına geçirgen iyon kanalları oluşturur. Kanaldan saniyede geçebilen sodyum ve potasyum miktarı (iletkenlikleri) AMPA reseptörünün kanallarına benzer. Ancak, kainat reseptörü tarafından üretilen postsinaptik potansiyellerin yükselmesi ve düşmesi AMPA reseptörününkinden daha yavaş gerçekleşir. Kainat reseptörleri ekstra sinaptik membranlarda, özellikle de aksonlarda rol oynar. Bu ekstra-sinaptik reseptörlerin aktivasyonu hipokampal yosunlu liflerde ve internöronlarda aksiyon potansiyeli kolaylaştırmasına yol açar. Aktivasyonları NMDA ile aynı şekilde gerçekleşir - nAChR'lerin ve genel olarak diğer iyonotropik glutamat reseptörlerinin etkisine bağlı olarak hücre içi kalsiyumda arka planda bir artış, tabii ki nöronların çalışmasını daha "dinamik" hale getirir.
Sigaranın MAO'yu inhibe ettiğine dair kanıtlar vardır, ancak hangilerinin olduğu açık olmasa da diğer tütün yanma ürünlerinin de bunu inhibe ettiği gösterilmiştir. Bununla birlikte, nikotin sigara yoluyla veriliyorsa, MAO'nun inhibisyonu her iki şekilde de belirgindir. Dolayısıyla, hipokampusta az sayıda bulunan metabotropik serotonin 5-HT4 reseptörleri üzerinde bile etkiden bahsedebiliriz. Daha doğrusu, reseptörlerin kendisinden değil, etkilerine aracılık eden serotonin parçalanmasının engellenmesinden bahsetmeliyiz. Hipokampüste bulunan birçok kannabinoid reseptörü de vardır. Bunlar hakkında daha fazla bilgi edinmek için, kannabinoid reseptörlerinin aktivasyonunun, birlikte ifade edildikleri nöronlarda - özellikle korteks, hipokampus, striatumda - asetilkolin üretiminin artmasına katkıda bulunduğunu gösteren bir çalışmaya başvurabiliriz. Böylece, nikotinin etkisi hipokampal nöronların inhibisyonunda bir azalmaya neden olur. Düzenli olarak nikotine maruz kalmak da reseptör sayısında artışa neden olur. Bu nedenle nikotin alımı kesildiğinde hipokampus depresyona girer. Sonuç olarak konsantrasyonda azalma, dikkat, hafızada bozulma, duygu durum bozukluğu ve metabolik bozukluklar ve uyku/uyanıklık döngülerinde bozukluk meydana gelir.
Prefrontal korteks.
Dorsal prefrontal korteks beynin dikkat, bilişsel aktivite ve motor becerilerden sorumlu bölgeleriyle en çok bağlantılı olan bölgeyken, ventral prefrontal korteks beynin duygulardan sorumlu bölgeleriyle bağlantılıdır. Medial prefrontal korteks, yavaş dalga uykusunun üçüncü ve dördüncü evrelerinin (bu evreler "derin uyku" olarak adlandırılır) oluşumuna katılır ve atrofisi, derin uyku süresi-toplam uyku süresi oranında bir azalma ile ilişkilidir. Bu da hafıza konsolidasyonunda, yani kısa vadeden uzun vadeye aktarımında bozulmaya neden olur. Prefrontal korteksin temel işlevlerinden biri, zihinsel ve motor aktivitenin iç hedefler ve planlar doğrultusunda karmaşık bir şekilde yönetilmesidir. Karmaşık bilişsel yapıların ve eylem planlarının oluşturulmasında, karar verme, hem iç faaliyetlerin hem de sosyal davranış ve etkileşim gibi dış faaliyetlerin kontrolü ve düzenlenmesinde önemli bir rol oynar.
Prefrontal korteksin kontrol işlevleri, çelişkili düşünce ve güdülerin farklılaştırılması ve bunlar arasında seçim yapılması, nesne ve kavramların farklılaştırılması ve bütünleştirilmesi, bu faaliyetin sonuçlarının tahmin edilmesi ve istenen sonuca göre ayarlanması, duygusal düzenleme, istemli kontrol, dikkatin gerekli nesneler üzerinde yoğunlaştırılması şeklinde kendini gösterir. Prefrontal korteks limbik sistemle güçlü bir şekilde bağlantılıdır, ancak tam olarak ona ait değildir: daha "rasyoneldir". Limbik sistemi kontrol altında tutmaya yardımcı olan yasaklayıcı sinyaller gönderir. Başka bir deyişle, sadece duygularla değil, rasyonel düşünme fırsatını da belirler. Beynin bu bölgesinde, özellikle de sol kısmında bir aktivite azalması veya hasar olduğunda, prefrontal korteks artık limbik sistemi düzgün bir şekilde etkileyemez ve bu da depresyona yatkınlığın artmasına neden olabilir, ancak sadece limbik sistem hiperaktif hale gelirse. Bunun klasik bir örneği beynin sol ön lobunda kanama geçiren hastalar olabilir. Bu hastaların yüzde altmışında inmeden sonraki ilk yıl içinde şiddetli depresyon gelişir. Bu bağlamda, sigara kullanımı ile depresyon, dikkat eksikliği bozukluğu ve benzeri bozukluklar arasında bir korelasyon olduğu ortaya çıkmıştır. Prefrontal korteksin kök aktive edici sistemle de karşılıklı bağlantıları vardır ve prefrontal bölgelerin işleyişi büyük ölçüde aktivasyon/inhibisyon dengesine bağlıdır. Prefrontal korteks asetilkolin reseptörleri, D4, glutamat ve GABA bakımından zengindir. Gerçek şu ki, prefrontal korteks birçok karmaşık işlevi yerine getirir, bunların bir araya getirilmesi ve sıralanması gerekir, bu nedenle bir yerde glutamat veya asetilkolini aktive etmeye ve başka bir yerde yavaşlatmaya değer.
Amigdala.
Hipotalamus ile bağlantıları nedeniyle amigdala, endokrin sistemi ve üreme davranışını etkiler. Amigdalanın işlevleri, savunma davranışının sağlanması, vejetatif, motor, duygusal reaksiyonlar, şartlı refleks davranışının motivasyonu ile ilişkilidir. Açıkçası, bir kişinin ruh hali, duyguları, içgüdüleri ve muhtemelen son olayların hafızası ile doğrudan ilişkilidir. Amigdala birçok çekirdeği ile görsel, işitsel, interoseptif, kokusal, deri tahrişlerine tepki verir. Tüm bu tahrişler amigdala çekirdeklerinin aktivitesini etkiler, yani amigdala çekirdekleri çok duyuludur. Çekirdeğin dış uyaranlara tepkisi kural olarak 85 ms'ye kadar sürer, yani yeni korteksin bu tür uyaranlara tepkisinden önemli ölçüde daha azdır. Amigdala, duyguların oluşumunda önemli bir rol oynar.
İnsanlarda ve hayvanlarda, bu subkortikal beyin yapısı hem olumsuz (korku) hem de olumlu duyguların (zevk) oluşumunda, özellikle yakın tarihli ve çağrışımsal hafıza oluşumunda rol oynar. Amigdala işleyişindeki bozukluklar insanlarda çeşitli patolojik korku, saldırganlık, depresyon, travma sonrası şok biçimlerine neden olur. Amigdala glukokortikoid reseptörleri bakımından zengindir ve bu nedenle özellikle strese karşı duyarlıdır. Ayrıca analjezi, antidepresan etkiler, fiziksel bağımlılıktan sorumlu delta (δ) opioid reseptörleri (DOP) ve afori, miyozis, ADH üretiminin inhibisyonuna neden olan kappa-opioid reseptörleri (KOP) vardır. Opioid reseptörü aktive olduğunda, ikincil cAMP habercisinin (cAMP) sentezinde ve iyon kanallarının düzenlenmesinde önemli bir rol oynayan adenilat siklaz inhibe olur. Presinaptik nöronda potansiyele bağlı kalsiyum kanallarının kapanması, uyarıcı nörotransmitterlerin (glutamat gibi) salınımında bir azalmaya yol açar. Postsinaptik nöronda potasyum kanallarının aktivasyonu ise membranın hiperpolarizasyonuna yol açar. Bu da nöronun uyarıcı nörotransmitterlere olan duyarlılığını azaltır. Nikotinin sistemik olarak uygulanması endojen opioidlerin (endorfinler, enkefalinler ve dinorfinler) salınmasına neden olur.
Buna ek olarak, nikotinin sistemik uygulaması omuriliğin dorsal boynuzlarında metiyonin-enkefalin salınımını indükler. Dolayısıyla nikotin, antinosiseptif etki de dahil olmak üzere akut nörofizyolojik etkilere sahiptir ve ayrıca hipotalamik-hipofiz-adrenal (HPA) eksenini aktive etme yeteneğine sahiptir. Endojen opioid sisteminin analjeziye katılımına α4β2 ve α7 nAChR'ler aracılık ederken, HGH ekseninin aktivasyonuna α7 değil α4β2 aracılık eder. Bu durum araştırmacıları nikotinin endojen opioid sistemleri üzerindeki etkilerine α4β2'nin değil α7'nin aracılık ettiğine inandırmaktadır. Opioid reseptör antagonisti nalokson (NLX), tekrarlanan uygulamadan sonra nikotin yoksunluğuna neden olur ve NLX kaynaklı nikotin yoksunluğu, bir opioid reseptör antagonistinin eklenmesiyle engellenir. NLX ile indüklenen nikotin yoksunluğu ayrıca bir α7 antagonistinin uygulanmasıyla da inhibe edilir, ancak bir α4β2 antagonisti uygulanmaz. Özetle, bu veriler NLX kaynaklı analjezinin ve fiziksel bağımlılık gelişiminin a7 nAchRsF aracılığıyla endojen opioid sistemlerine aracılık ettiğini göstermektedir. Glutamat AMPA reseptörlerinin yanı sıra oksitosin reseptörleri, amigdalayı reseptörleri aracılığıyla aktive eder ve amigdalayı aktive etme gerçeği aynı etkilere neden olur: anksiyete azalması ve sosyal etkileşimlerin teşvik edilmesi, uyarıcı etki. İlginç bir şekilde, nöropeptid Y reseptörleri GABA ve NMDA reseptörlerinin çalışmasını modüle eder, bu da sonuçta daha önce bahsedilen uyarıcı etkiye sahiptir.
Amigdalada, G-proteinleri ile ilişkili ve adenilat siklazı aktive eden yüksek yoğunlukta D1 reseptörleri vardır. Ayrıca postsinaptik inhibisyona sahiptirler ki bu da depresyon ve kronik stres koşullarında amigdalanın aşırı uyarılmasının artan anksiyete ve saldırganlıkla ilişkili olması nedeniyle mükemmel bir "sigortadır". Nikotin uygulamasına yanıt olarak duyguların oluşması ve hafızanın, tepkilerin, reflekslerin oluşması tam da bu yüzdendir. Amigdala nikotin bağımlılığında ve etkilerine aracılık etmede önemli bir rol oynar.
Hipotalamus.
Nikotinin merkezi sinir sistemindeki en önemli hedeflerinden sonuncusu hipotalamustur. Science dergisindeki bir makaleye göre, nikotinle temas POMK nöronlarını aktive ederek iştahı azaltmaktadır. Ayrıca, POMK nöronları yukarıda açıklanan analjezik reaksiyonlarda da rol oynar. Buna ek olarak, nikotin nöropeptid Y salgılanmasını artırır. Ancak, aşağıda ele alınacak olan nöropeptid hakkında her şey net değildir. Hipotalamus ayrıca leptin ve oreksin (OX2) için reseptörler ifade eder ve dahası oreksin salgılar. Oreksinler (hipokretin 1 ve 2 olarak da bilinir) iştah, uyku ve bazı narkotik maddelere bağımlılığın düzenlenmesinde rol oynar. Oreksin eksikliği varsa, iştah kaybı olmasına rağmen narkolepsi ve obezite gelişir. Oreksin fazlalığında ise tam tersine uykusuzluk ve anoreksiya mevcuttur. Oreksin aktivitesi ayrıca metabolik süreçlerle (lipoliz), kan basıncının artmasıyla ve hatta kadınlarda adet döngüsünün düzenlenmesi ve erkeklerde sertoli hücrelerinde gen ifadesinin düzenlenmesi süreçleriyle de ilişkilidir. Ayrıca kan glikoz seviyelerine de yanıt veriyor gibi görünmektedirler.
Kronik nikotin alımının oreksin seviyesini artırdığı gösterilmiştir, ancak bunun nasıl olduğu açık değildir. Yazarlar, etkinin birden fazla immünohistokimya yöntemiyle ortaya konan α4β2'ye bağlı bir mekanizma yoluyla gerçekleştiği görüşüyle kendilerini sınırlamaktadır. Ana gösterge nikotin reseptörünün MRNA alt birimlerinin seviyesiydi. Şahsen, tüm bunların oreksin nöronlarının aktivasyonundan kaynaklandığını varsayıyorum (bu arada, bunlardan çok fazla yok, beyin başına sadece birkaç bin tane var, ancak diğer önemli bölgelere projeksiyonları var).
Nikotin alımının hipotalamusun paraventriküler çekirdeğinden norepinefrin salınımına neden olduğu belirtilmelidir. Bu arada, aynı şey NMDA güçlenmesi ve nitrik oksit içeren kaskadlar yoluyla amigdalada da eş zamanlı olarak gerçekleşecektir. Hipotalamus hipofiz beziyle çok yakından bağlantılı olduğu için, hipofiz bezinin nikotinle etkileşimi üzerine yapılan deneylerde, oksitosinin vazopressinden ayrı olarak salgılandığı ve nikotinin özellikle ikincisinin salınımında bir artışa neden olduğu ortaya çıkmıştır. Bu bilgi insanlık için önemliydi - bu belirsiz etkileri açıklıyordu: intra-karotid veya intravenöz nikotin uygulamasına kan basıncında bir artış eşlik ediyordu ve küçük dozlarda intraspinal uygulamaya azalması eşlik ediyordu, makalenin bir sonraki bölümünde bu etkilere geri döneceğiz.
Nikotinin "periferik" etkileri.
Nikotinin sempatik sistemi aktive ettiği bilinmektedir ve genel olarak aşağıdaki tüm olaylar öngörülebilirdir: böbrek üstü bezleri tarafından glukokortikoid üretimi nedeniyle kan basıncı artar, kalp atış hızı artar, hareketlilik ve anksiyete artar. Bu arada, glukokortikoidler enflamasyonu ve bağışıklık tepkisini düzenleme özelliğine sahiptir. Nötrofilopoezi artırırlar ve kandaki nötrofil granülosit içeriğini yükseltirler. Ayrıca kemik iliğindeki nötrofil hücrelerinin gelişiminin büyüme faktörleri G-CSF ve GM-CSF'ye ve interlökinlere yanıtını artırır, radyasyonun ve kötü huylu tümörlerin kemoterapisinin kemik iliği üzerindeki zararlı etkisini azaltır ve bu etkilerin neden olduğu nötropeni derecesini azaltır. Bu nedenle, glukokortikoidler tıpta kemoterapi ve radyoterapinin neden olduğu nötropeni, lösemiler ve lenfoproliferatif hastalıklar için yaygın olarak kullanılmaktadır. Ancak bu son değildir: asetilkolin sempatik sistemde preganglionik bir aracıdır, adrenalin salınımına ve sempatik etkilerine neden olur. Proteazlar ve nükleazlar, matriks metalloproteinazlar, hiyalüronidaz, fosfolipaz A2 ve diğerleri gibi çeşitli doku tahrip edici enzimlerin aktivitesini inhibe ederler, araşidonik asitten prostaglandinlerin, kininlerin, lökotrienlerin ve diğer enflamatuar aracıların sentezini engellerler. Ayrıca doku bariyerlerinin ve damar duvarlarının geçirgenliğini azaltır, inflamasyon odağına sıvı ve protein eksüdasyonunu, lökositlerin odağa göçünü (kemotaksis) ve odakta bağ dokusunun çoğalmasını engeller, hücre zarlarını stabilize eder, lipid peroksidasyonunu, inflamasyon odağında serbest radikal oluşumunu ve inflamasyon gelişiminde rol oynayan diğer birçok süreci engeller. İmmün sistemi uyarıcı veya immün sistemi baskılayıcı etkilerin ortaya çıkması, kandaki glukokortikoid hormon konsantrasyonuna bağlıdır. Gerçek şu ki, T-baskılayıcıların alt popülasyonu, düşük konsantrasyonlardaki glukokortikoidlerin baskılayıcı etkilerine, T-yardımcıları ve T-öldürücülerin yanı sıra B-hücrelerinin alt popülasyonlarından önemli ölçüde daha duyarlıdır.
Nikotinin belirli bir vazokonstriktör etkisi olduğundan, bazı sorunların doğrudan hamile kadınlarda fetüse yetersiz kan akışıyla ilgili olabileceğini de belirtmek gerekir. Hamilelik sırasında sigara içilmesi ile çocuğun ortalama 9 yaşında obezite geliştirmesi arasında bir korelasyon vardır. Bunun nikotinin gelişmekte olan hipotalamus üzerindeki etkisinden ve dolayısıyla endokrin sistem bozukluklarından kaynaklanıp kaynaklanmadığı bilinmemektedir, ancak şu ana kadar bu hipotez en yaygın olanıdır. Nikotinin özellikle fetüs üzerindeki endokrinolojik etkisinin doğrulanmış bir örneği (sunulan tüm deneylerde, hamile / emziren kadınlara çeşitli şekillerde nikotin tuzları enjekte edilmektedir), tiroid hücrelerinin aktivitesinde bir artışla birlikte fetüsün paratiroid hücrelerinin aktivitesinde bozukluklara neden olması olabilir. Hem annenin hem de fetüsün sempatik sistemlerinin aktivasyonu ile birlikte, nikotine maruz kalan annelerin çocuklarının neden genellikle hiperaktif, kaprisli ve sinirli olduklarını açıklayabilir. Bu etki sıçanlarda yaşamın ilk ayı boyunca belirgin kalmaktadır, ancak daha fazla çalışma yapılmamıştır.
Erken yaşta hiperaktivite ile ilişkili diğer sorunlar ortaya çıkar: nöronal destekleyici fonksiyonların aktivitesi engellenir; çocuk aşırı ağlar, daha sonra kayıtsız ve uyuşuk hale gelir; solgunluk; ciddi vakalarda çocukta uyku yoksunluğu vardır; gecikmiş hafıza ve öğrenme sorunları (hiperaktivite gibi, çocuklarda astımın da nikotinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Ancak, hamilelik sırasında stres yaşayan annelerin çocuklarında da görülür).
Ayrıca, nikotin doğum öncesi dönemde dopaminerjik nöronların ve dopamin reseptörlerinin sayısında artışa neden olur, bu da fetüs için olumlu bir olay değildir: doğumdan sonra, er ya da geç (emzirme sırasında ve kesildikten sonra, annenin nikotin tüketimi devam ederken), alımı kesilecek, dopamin miktarı azalacak ve bu da ilgili herkes için zararlı olacaktır. Nikotine maruz kalan anneler vücut ağırlığı azalmış çocuklar doğururlar. Ancak bu durum, enflamasyon belirteçleri olan TGF-β ve nitrik oksit içeriğinin de artmış olması kadar ilginç değildir. Nitrik oksit muhtemelen makalede tartışılan mekanizma ile salınmaktadır. Ayrıca, gecikmiş sonuçlar arasında "nikotin kullanıcılarının" yavrularının hipertansif bir fenotip oluşturma olasılığının daha yüksek olması yer almaktadır: nikotine doğum öncesi maruz kalma, anjiyotensin-II reseptör genlerinin (AT-1aR, ancak AT-1bR değil) ekspresyonunu düzenleyen DNA metilasyon mekanizmasını aktive eder.
Nikotin kullanımına bağlı oksidatif stres ve apoptoz.
Sigara dumanında nitrojen ve karbon monoksitlerin yanı sıra çok sayıda başka madde de bulunmaktadır (bunların arasında sadece kanserojen madde listesinde yer alan maddeler bulunmaktadır). Ayrıca akciğerlerde gaz değişiminin normal şekilde gerçekleşmesine izin vermeyen reçineler de vardır. Apoptoz, özellikle aktif oksijen formları tarafından kaspaz-3'ün aktivasyonu nedeniyle meydana gelir; bu arada, bu kaskad askorbik asit tarafından başarılı bir şekilde bloke edilir. Nikotinin kendisi kanserojen maddeler listesinde değildir ve sadece apoptoza neden olmamakla kalmaz, aynı zamanda bunu önler. Özellikle nöronlar üzerinde daha sitoprotektif bir etkiye sahiptir. Sigaranın kendisi bir tür bağışıklık sistemini baskılayıcı faktördür ve bağışıklık tepkisini baskılayarak çeşitli tümörlerin gelişme riskini artırır.
Sigara içme öyküsü olan hastalarda displazi süreçleri, reçinelerin bronşların duvarlarına, alveollere yerleşmesi, gaz alışverişinin zorlaşması ve ardından hücrelerin çoğalmaya başlaması nedeniyle gelişir. Ayrıca, kemoterapi/radyoterapi sırasında sigara içmeye devam eden bir kişinin, nikotinin neden olduğu direnç nedeniyle tedavinin etkinliğinin önemli ölçüde azaldığını gösteren bir çalışma vardır. Nikotin ve diğer tütün yanma ürünleri, bağışıklık sistemini baskılayarak, nerede olurlarsa olsunlar zaten var olan kanser hücrelerinin çoğalma riskini artırır. Buna ek olarak, tümör hücreleri esas olarak glikolizle yaşar, bu nedenle vazokonstriksiyon organın hipoksisine, işlevinin bozulmasına ve kanser hücrelerinin orada gelişmesine neden olur. Sigara içenlerde en sık görülen kanser akciğer kanseridir, çünkü nikotinin yanı sıra ana yanma ürünlerinin yerleştiği yer burasıdır.
Diğer şeylerin yanı sıra, nikotinin bağışıklık sistemi üzerindeki etkisi büyük ilgi çekmektedir. Bu konuda kafanızı kolayca karıştırabilecek çeşitli açıklamalar bulabilirsiniz. Nikotinin sistemik bağışıklığı azalttığını, ancak yerel bağışıklığı artırdığını anlamaya çalışalım - örneğin, nikotin Crohn hastalığında, yani Clostridium Difficile toksininin neden olduğu kolitte kullanılır (ancak ileitten değil), IL-4, P maddesi ve diğer pro-enflamatuar peptitlerin seviyesini yükseltir. Ancak yanık durumunda, termal yaralanmalarda aşırı derecede oluşan pro-inflamatuar sitokinlerin miktarını azaltır (vücut yüzeyinin en az %30'unda yanık olan kontrol gruplarını kastediyoruz, böylece pro-inflamatuar reaksiyon sistemik bir karaktere sahipti). Toll benzeri reseptörler sepsis gelişiminde önemli bir rol oynamaktadır, intraperitoneal nikotin (400 µg/kg) uygulaması ile fosfoinositid-3 kinazı aktive ederek a7nAchR aracılığıyla bu reseptörleri inhibe ettiği bulunmuştur. Bununla birlikte, enfeksiyon varlığında bunun iyi mi yoksa kötü mü olduğu tartışmalıdır. Aynı a7nAchR aracılığıyla, şaşırtıcı bir şekilde, obezitenin seyrini de azaltmaktadır.
Buna ek olarak, sigara içen diyabetik/obez kişilerde lokal enflamasyonun bir sonucu olarak ortaya çıkan ülseratif kolit görülme olasılığı daha düşüktür. Aynı anti-enflamatuar şekilde, α7nAchR aracılığıyla, böbrekleri iskemiden korur, tümör nekroz faktörü alfa, çeşitli kemokinlerin miktarını azaltır ve ayrıca nötrofil infiltrasyonunu önler. Buna rağmen, enflamatuar belirteçlerin içeriğinde artış olan çocukların doğumu sorusu açık kalmaya devam etmektedir.
Genetiğe gelince, mevcut veriler nikotinin ERK1/2, CREB ve C-FOS gibi çeşitli işlevlerde yer alan genlerin / proteinlerin ekspresyonunu düzenleyebileceğini ve ayrıca bazı biyokimyasal yolları, örneğin mitojenle aktive edilmiş protein kinaz A (MARK), fosfatidilinositol fosfataz sinyali, bir sinyal büyüme faktörü ve ubikitin-proteazom yolaklarını modüle edebileceğini göstermektedir. Nikotin bağımlılığı ile ilişkili üç gen östrojen reseptörü 1 (ESR1), arrestin beta 1 (ARRB1) ve ARRB2'dir. Spesifik bir nükleer seks hormonu reseptörü olan ESR1, orta beynin dopaminerjik nöronlarında yaygın olarak bulunur ve beynin ödül sistemindeki nörotransmitterlerin salınımını modüle edebilir. Ayrıca ESR1, apoptoz sürecinde de önemli bir rol oynar. ARRB1 ve ARRB2, yapı proteinleri olarak yaygın şekilde kullanılmaktadır. Hücre çoğalması ve farklılaşmasında rol oynayan çeşitli hücre içi sinyal proteinlerini düzenleyebilirler ve nikotinin mitojenik ve anti-apoptotik özelliklerinde kritik bir rol oynarlar. Sıçanlar üzerinde nikotine maruz kalma ve ardından alımının aniden kesilmesi (3,2 mg / kg / gün, 14 gün) ile deneyler yapılmıştır: sağlam dişiler anksiyete ve CRF, UCN ve DRD1 genlerinin ifadesinde artış göstermiştir. Nikotin uygulaması sırasında, sağlam dişiler CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 gen ifadesinde bir azalma ve CRF-BP'de bir artış göstermiştir. Bu sonuç örüntüsü ovariektomili dişilerde görülmemiştir.
Bu süreçler nükleus akumbens'te lokalize olmuştur. Başka bir deyişle, nikotin uygulaması kesildiğinde, stresle ilişkili genler nükleus akkumbenste aktive olmuştur. Nikotinle olan ilişki, asetilkolin reseptörünün α5 alt birimini kodlayan bir gen olan rs16969968 genindeki tek nükleotid polimorfizmi tarafından da oldukça önemli ölçüde belirlenmektedir. Deneklerden düzenli olarak nikotin (0.60 mg) ve plasebo (<0.05 mg) içeren sigara içmeleri istenmiştir. Analiz edilen aleli (G: G) taşıyan homozigotlar önemli ölçüde azalmış bir nefes hacmi gösterirken, polimorfik alel taşıyıcıları (A: G veya A: A) hem plasebo hem de gerçek sigaradan eşdeğer bir hacim solumuştur. Elde edilen veriler, bir nefes hacminin günlük sigara sayısından daha faydalı bir objektif fenotipik kriter olabileceğini düşündürmektedir.
Last edited by a moderator: