Giriş
PCP ve türevlerinin sentezi için oldukça doğrudan üç yöntem vardır: bir nitril ara maddesi kullananlar (Şema I), bir enamin ara maddesi kullananlar (Şema II). Tercih edilen yöntem, hangi özel analogun istendiğine ve hangi reaktiflerin mevcut olduğuna bağlıdır. PCP analogları için literatürde yer alan ancak gizli kimyagerler tarafından fazla ilgi görmeyen başka umut verici yollar da vardır. Rota III, kendisi aktif bir ilaç olan ve aynı zamanda PCP ve diğer daha güçlü analogların sentezinde bir ara madde olarak kullanılabilen 1-fenil-1-sikloheksilamin (PCA) verir. Şema III, 1-fenil-1-siklohekzanolün (PCOH) bir ara ürün olarak kullanımını içermektedir. Şema III'te PCOH, NaCN ve H2SO4 ile reaksiyona sokularak N-formil PCA (Ritter reaksiyonu) elde edilir ve daha sonra asit veya baz ile PCA'ya hidrolize edilebilir. Bu reaksiyonlar için kullanılan PCOH, siklohekzanon ve fenilmagnezyum bromür veya fenilityumdan hazırlanabilir veya ticari olarak elde edilebilir. Muhtemelen en umut verici alternatif sentez yöntemi Şema IV'te gösterilmiştir. Bu yöntemde N-benzoil piperidin, 1,5-dibromopentanın lityum veya magnezyum türevi ile reaksiyona sokularak tek adımda PCP elde edilir.
Kaynama Noktası: 760 mm Hg'de 340 °C;
Erime Noktası: 233-235 °C (hidroklorür tuzu);
Molekül Ağırlığı: 279.85 g/mol;
Yoğunluk: 1.013 g/mL (20 °C);
CAS Numarası: 956-90-1.
Kaynama Noktası: 760 mm Hg'de 340 °C;
Erime Noktası: 233-235 °C (hidroklorür tuzu);
Molekül Ağırlığı: 279.85 g/mol;
Yoğunluk: 1.013 g/mL (20 °C);
CAS Numarası: 956-90-1.
Şema I. PCC Sentezi
Gizli laboratuvarlarda PCP üretimi için en yaygın kullanılan yöntem Bruylants reaksiyonuna, yani bir alfa-amino nitrilin bir organometalik reaktif ile yer değiştirmesine dayanır. Bu reaksiyonun genel hatları Şema I'de gösterilmiştir. İki adım vardır: bir nitril ara ürününün (PCC) hazırlanması ve bu ara ürünün bir Grignard reaktifi ile reaksiyonu. PCC ara ürünü, ikisi burada gösterilen çeşitli yollarla sentezlenebilir. Tipik bir gizli parti işlemi 3 ila 5 molar ölçekte gerçekleştirilebilir ve genellikle kullanılacak piperidin miktarı ile sınırlıdır (genellikle maksimum 500 g). Bu yol, 10 üzerinden 2 zorluk derecesi ve 10 üzerinden 4 tehlike derecesi ile ~%60 toplam verime sahiptir.
Yöntem 1:
İlk yöntem siklohekzanonun piperidinin hidroklorür tuzu ve sulu NaCN veya KCN ile reaksiyona sokulmasını içerir (ref 11) . Bu en doğrudan yöntemdir ve gizli laboratuvarlarda en yaygın kullanılanıdır. Rapor edilmemiş olmasına rağmen, bu prosedür izlendiğinde ölümcül HCN gazının ortaya çıkma tehlikesi var gibi görünmektedir. Bu tehlikeyi azaltmak için, reaksiyon çok iyi bir havalandırma ile yapılmalı ve çözeltinin doğru pH aralığında olması için asit miktarı dikkatlice ayarlanmalıdır. Çözelti çok asidik hale gelirse, HCN oluşumu tehlikesi artacaktır. Çözelti bir gece bekletildikten sonra, PCC genellikle güzel buz benzeri formlarda kristalleşecektir. PCC bir gece bekletildikten sonra kristalleşmemişse, gizli laboratuvarlardaki yaygın prosedür, çözeltiyi beyaz benzin (Coleman yakıtı) veya benzen ile ekstrakte etmek ve çözeltiyi magnezyum sülfat, kalsiyum klorür veya potasyum karbonat gibi susuz bir tuz ekleyerek kurutmaktır. PCC'nin çözücü içindeki bu çözeltisi artık fenil magnezyum bromüre ekleme için bir sonraki adımda doğrudan kullanılabilir.
Prosedür
Piperidin, 85 g (99 mL, 1 mol), 84 mL konsantre HCl ve 200 g buzlu su ile dikkatlice karıştırılır ve pH 3-4'e ayarlanır. Bu çözeltiye 98 g (104 mL, 1 mol) siklohekzanon eklenir, ardından 68 g (1.0 mol) KCN 150 mL H2O (veya 116 mL %40 sulu NaCN) içinde harici soğutma olmadan ancak etkin karıştırma ile eklenir. 2 saat sonra çözelti bir gece bekletilir, kristal çökelti toplanır, soğuk suyla yıkanır ve kurutulur. Bir sonraki adım için yeterince saf PCC verimi 169-182 g. (%88-95) mp 63-68 °C'dir.
Yöntem 1:
İlk yöntem siklohekzanonun piperidinin hidroklorür tuzu ve sulu NaCN veya KCN ile reaksiyona sokulmasını içerir (ref 11) . Bu en doğrudan yöntemdir ve gizli laboratuvarlarda en yaygın kullanılanıdır. Rapor edilmemiş olmasına rağmen, bu prosedür izlendiğinde ölümcül HCN gazının ortaya çıkma tehlikesi var gibi görünmektedir. Bu tehlikeyi azaltmak için, reaksiyon çok iyi bir havalandırma ile yapılmalı ve çözeltinin doğru pH aralığında olması için asit miktarı dikkatlice ayarlanmalıdır. Çözelti çok asidik hale gelirse, HCN oluşumu tehlikesi artacaktır. Çözelti bir gece bekletildikten sonra, PCC genellikle güzel buz benzeri formlarda kristalleşecektir. PCC bir gece bekletildikten sonra kristalleşmemişse, gizli laboratuvarlardaki yaygın prosedür, çözeltiyi beyaz benzin (Coleman yakıtı) veya benzen ile ekstrakte etmek ve çözeltiyi magnezyum sülfat, kalsiyum klorür veya potasyum karbonat gibi susuz bir tuz ekleyerek kurutmaktır. PCC'nin çözücü içindeki bu çözeltisi artık fenil magnezyum bromüre ekleme için bir sonraki adımda doğrudan kullanılabilir.
Prosedür
Piperidin, 85 g (99 mL, 1 mol), 84 mL konsantre HCl ve 200 g buzlu su ile dikkatlice karıştırılır ve pH 3-4'e ayarlanır. Bu çözeltiye 98 g (104 mL, 1 mol) siklohekzanon eklenir, ardından 68 g (1.0 mol) KCN 150 mL H2O (veya 116 mL %40 sulu NaCN) içinde harici soğutma olmadan ancak etkin karıştırma ile eklenir. 2 saat sonra çözelti bir gece bekletilir, kristal çökelti toplanır, soğuk suyla yıkanır ve kurutulur. Bir sonraki adım için yeterince saf PCC verimi 169-182 g. (%88-95) mp 63-68 °C'dir.
PCC sentezinin ikinci yöntemi, siklohekzanonun sulu bir sodyum bisülfit (NaHSO3) çözeltisine eklenmesini ve bisülfit eklentisinin üretilmesini içerir. KCN veya NaCN ilavesi PCC oluşumu ile sonuçlanır. Bu yöntem çok kolaydır ve HCN evrimi olasılığını ortadan kaldırır.
Prosedür
12,6 g sodyum bisülfit 42 mL H2O içinde çözülür. 10,6 g siklohekzanon kuvvetli karıştırma ile eklenir. Bisülfit eklentisi hemen kalın beyaz bir bulamaç olarak oluşur. Bulamaç daha sonra bir buz banyosu ile soğutulur ve 7,86 g KCN ve 9,48 g piperidin çözeltisi eklenir. Bir gece boyunca oda sıcaklığında karıştırıldıktan sonra buz banyosunda soğutulur, PCC kristalleşir. Ürün daha sonra süzülür, suyla yıkanır ve kurutularak (mümkünse 30 °C'de vakumda) 10,9 g (%86,6) malzeme elde edilir, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). Distilasyon tavsiye edilmez veya gerekli değildir. PCC kristalleşmezse, çözücü ile ekstrakte edilebilir ve yukarıdaki gibi kurutulabilir.
Prosedür
12,6 g sodyum bisülfit 42 mL H2O içinde çözülür. 10,6 g siklohekzanon kuvvetli karıştırma ile eklenir. Bisülfit eklentisi hemen kalın beyaz bir bulamaç olarak oluşur. Bulamaç daha sonra bir buz banyosu ile soğutulur ve 7,86 g KCN ve 9,48 g piperidin çözeltisi eklenir. Bir gece boyunca oda sıcaklığında karıştırıldıktan sonra buz banyosunda soğutulur, PCC kristalleşir. Ürün daha sonra süzülür, suyla yıkanır ve kurutularak (mümkünse 30 °C'de vakumda) 10,9 g (%86,6) malzeme elde edilir, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). Distilasyon tavsiye edilmez veya gerekli değildir. PCC kristalleşmezse, çözücü ile ekstrakte edilebilir ve yukarıdaki gibi kurutulabilir.
Nitril yöntemiyle 1-fenilsikloheksilpiperidin (PCP)
Prosedür50:50 eter:benzen veya THF, hekzan/eter veya toluen/eter gibi daha iyi çözücülerde 39 g (0,203 mol) PCC çözeltisi hazırlanır. Bu, 200 mL kuru eter içinde 79 g (57 mL, 0,53 mol) bromobenzen ve 12,3 g (0,505 mol) Mg dönüşlerinden hazırlanan fenil magnezyum bromüre yavaşça eklenir. Karışım daha sonra ısıtılır ve 3 saat boyunca karıştırılır ve soğutulur. Soğutulduktan sonra, 175 mL (0,7 eşdeğer) 4 N sulu HBr yavaşça eklenir ve ardından bir gece buzdolabında soğutulur. Çöktürülen PCP hidrombromür süzülür, havada kurutulur ve minimum miktarda sıcak etanol içinde çözülür. Sıcak çözelti, hızla kristalleşen ağır sarı bir yağ bırakan etanolik NaOH ile bazikleştirilir. Soğutulduktan sonra, az miktarda inorganik içeren PCP baz kristalleri süzülür, kurutulur ve benzen (veya toluen) içinde çözülür. Azeotropik kurutma yoluyla çözeltiden suyu uzaklaştırmak için benzenin üçte biri damıtılır. Çözelti soğuduktan sonra 2 hacim kuru eter ile seyreltilir. Kuru HCl ile doyurulduğunda PCP hidroklorür oluşur ve bu da süzülerek yaklaşık 40 g (%70), mp 243-244 °C elde edilir.
Bu yöntemle hazırlanan pirolidin analoğunun (PCPy) fiziksel özellikleri 0,14 mm Hg'de bp 114-123 °C ve mp. izooktandan yeniden kristalleştirildikten sonra 44-45 °C'dir. Hidroklorür tuzunun mp'si 235-237 °C'dir.
Bu yöntemle hazırlanan pirolidin analoğunun (PCPy) fiziksel özellikleri 0,14 mm Hg'de bp 114-123 °C ve mp. izooktandan yeniden kristalleştirildikten sonra 44-45 °C'dir. Hidroklorür tuzunun mp'si 235-237 °C'dir.
Reaksiyon hakkında notlar.
Grignard reaktifinin oluşumu: Reaksiyon en uygun şekilde iki boyunlu bir şişede gerçekleştirilir, ancak tek boyunlu bir şişe de işe yarayacaktır. Magnezyum talaşı ve manyetik bir karıştırma çubuğu önceden kurutulmuş yuvarlak tabanlı bir şişeye konur. Şişe daha sonra bir gaz alevi üzerinde tutulur ve magnezyum oldukça sıcak olana kadar döndürülür. Bu, yüzeyindeki suyu uzaklaştıracaktır. Şişeye bir kondansatör ve kurutma tüpü takılır ve soğumaya bırakılır. İkinci bir şişede, bromobenzen (veya eşit miktarda klorobenzen) THF veya eter ile karıştırılır ve bir ekleme hunisine dökülür. Mg talaşlarını örtecek kadar çözücü şişeye eklenir. Bromobenzen çözeltisinin yaklaşık dörtte biri karıştırılarak balona eklenir ve yoğunlaştırıcıya giden soğutma suyu açılır. Reaksiyon 10 dakika içinde başlamazsa, başlatmak için adımlar atılır (Not 1). Reaksiyonun başladığı, kabarcıkların varlığı, grimsi bir çökeltinin oluşması ve çözücünün geri akışa başlamasıyla anlaşılır.
Reaksiyon düzgün bir şekilde ilerlediğinde, eter/bromobenzen harici ısıtma olmadan geri akışı sürdürmeye yetecek bir hızda yavaşça eklenir. Hepsi eklendikten sonra, şişe neredeyse tüm magnezyum kaybolana kadar reflüde hafifçe ısıtılır.
Not 1. Grignard reaksiyonunun başlatılması: Reaksiyon 10 dakika içinde başlamazsa, başlatmak için birkaç yol vardır. Reaksiyon başlayana kadar daha fazla bromobenzen eklememek önemlidir. Aksi takdirde, reaksiyon aniden başlayabilir ve şiddetli bir şekilde kontrolden çıkabilir. Böyle bir durumda şişeyi soğutmak için buzlu su dolu bir bulaşık kabı hazır bulundurulmalıdır. Reaktifin oluştuktan sonra suyla şiddetli reaksiyona girebileceği ve muhtemelen tutuşabileceği de unutulmamalıdır. Eğer şişe su banyosunun içinde kırılırsa, sonuçlar felaket olabilir.
Reaksiyonu başlatmak için farklı teknikler kullanılır.
Reaksiyon düzgün bir şekilde ilerlediğinde, eter/bromobenzen harici ısıtma olmadan geri akışı sürdürmeye yetecek bir hızda yavaşça eklenir. Hepsi eklendikten sonra, şişe neredeyse tüm magnezyum kaybolana kadar reflüde hafifçe ısıtılır.
Not 1. Grignard reaksiyonunun başlatılması: Reaksiyon 10 dakika içinde başlamazsa, başlatmak için birkaç yol vardır. Reaksiyon başlayana kadar daha fazla bromobenzen eklememek önemlidir. Aksi takdirde, reaksiyon aniden başlayabilir ve şiddetli bir şekilde kontrolden çıkabilir. Böyle bir durumda şişeyi soğutmak için buzlu su dolu bir bulaşık kabı hazır bulundurulmalıdır. Reaktifin oluştuktan sonra suyla şiddetli reaksiyona girebileceği ve muhtemelen tutuşabileceği de unutulmamalıdır. Eğer şişe su banyosunun içinde kırılırsa, sonuçlar felaket olabilir.
Reaksiyonu başlatmak için farklı teknikler kullanılır.
- Kuru bir cam çubuk şişenin boynuna yerleştirilir ve bazı Mg talaşlarını tabana doğru ezmek için kullanılır.
- Alevde kurutulmuş bir test tüpüne birkaç gram Mg talaşı eklenir, ardından her birine birkaç mL eter ve bromobenzen eklenir. Daha sonra tüpün içine kuru bir cam çubuk yerleştirilir ve bazı Mg talaşları tüpün dibine doğru ezilir. Bu küçük ölçekli reaksiyon neredeyse hemen başlamalıdır. Başladıktan sonra, içerik reaksiyon kabına dökülür.
- Karıştırma durdurulur, şişeye İNCE bir İyot kristali eklenir ve reaksiyon başlayana kadar bekletilir.
- Çözücü geri akışa başlayana kadar şişe hafifçe ısıtılır. Daha sonra ısı kaldırılır ve şişe reaksiyon belirtileri için izlenir.
PCC ve Grignard reaktifinin reaksiyonu hakkında notlar:
Çözücü olarak THF kullanılıyorsa, PCC küçük bir şişede içinde çözülür. Eter kullanılıyorsa, PCC'yi çözmek için bir yardımcı çözücü gerekli olacaktır. Uygun çözücüler kuru hekzan, toluen, benzen, nafta veya beyaz benzindir (damıtılmış). Beyaz gaz, gizli laboratuvarlarda yaygın olarak kullanılan bir çözücüdür. 1,25 mol Grignard reaktifinin 1 mol PCC'ye oranı kullanılması gereken minimum orandır. Grignard 2'ye 1 oranına yükseltilebilirse, kullanılan piperidin miktarına bağlı olarak nihai ürünün verimi %65'e kadar çıkabilir.
PCC'yi çözmek için bir şişeye yeterince çözücü eklenir ve yaklaşık yarısı kadar eter eklenir. PCC çözeltisi daha sonra ekleme hunisi aracılığıyla reaksiyona yavaşça ve karıştırılarak eklenir. Tümü eklendiğinde, şişeye ısı uygulanır ve en az 3 saat boyunca reflüde tutulur. Fenilmagnezyum bromür yerine fenil lityum kullanımının, yer değiştirme yerine nitrile ekleme yoluyla başarısızlıkla sonuçlandığına dikkat edin. Bununla birlikte, bir Lewis asidi varlığında, fenil lityum nitril grubunun yerini alacak ve istenen ürünü verecektir. N-etilamino siklohekzankarbonitril gibi PCC'nin birincil amino analogları, 3 mol fenillityum ile reaksiyona girerek istenen PCP analoglarını üretecektir.
Reaksiyonun söndürülmesi ve nihai bileşiğin izole edilmesi hakkında notlar.
Çözücü olarak THF kullanılıyorsa, PCC küçük bir şişede içinde çözülür. Eter kullanılıyorsa, PCC'yi çözmek için bir yardımcı çözücü gerekli olacaktır. Uygun çözücüler kuru hekzan, toluen, benzen, nafta veya beyaz benzindir (damıtılmış). Beyaz gaz, gizli laboratuvarlarda yaygın olarak kullanılan bir çözücüdür. 1,25 mol Grignard reaktifinin 1 mol PCC'ye oranı kullanılması gereken minimum orandır. Grignard 2'ye 1 oranına yükseltilebilirse, kullanılan piperidin miktarına bağlı olarak nihai ürünün verimi %65'e kadar çıkabilir.
PCC'yi çözmek için bir şişeye yeterince çözücü eklenir ve yaklaşık yarısı kadar eter eklenir. PCC çözeltisi daha sonra ekleme hunisi aracılığıyla reaksiyona yavaşça ve karıştırılarak eklenir. Tümü eklendiğinde, şişeye ısı uygulanır ve en az 3 saat boyunca reflüde tutulur. Fenilmagnezyum bromür yerine fenil lityum kullanımının, yer değiştirme yerine nitrile ekleme yoluyla başarısızlıkla sonuçlandığına dikkat edin. Bununla birlikte, bir Lewis asidi varlığında, fenil lityum nitril grubunun yerini alacak ve istenen ürünü verecektir. N-etilamino siklohekzankarbonitril gibi PCC'nin birincil amino analogları, 3 mol fenillityum ile reaksiyona girerek istenen PCP analoglarını üretecektir.
Reaksiyonun söndürülmesi ve nihai bileşiğin izole edilmesi hakkında notlar.
Yöntem 1: Bu en basit yöntemdir ve gizli laboratuvarlarda kullanılan en yaygın yöntemdir. Bir dezavantajı, ekstraksiyon sırasında bazik pH'da çöken Mg tuzlarından sorunlu emülsiyonların oluşma potansiyelidir. Bu, özellikle PCC'yi reaksiyonda çözmek için eter/benzen kullanılmışsa bir sorun olabilir.
Birkaç yüz cm3 kırılmış buz, ~15 g amonyum klorür ve 10 mL amonyum hidroksit ile birlikte bir behere yerleştirilir. Amonyum hidroksit dışarıda bırakılabilir, ancak faydalıdır. Reaksiyon şişesinin içeriği karıştırılarak yavaşça buz/NH4Cl üzerine dökülür. Kabarcıklanma durduktan ve buz eridikten sonra, beher hekzan, toluen, kloroform, diklorometan vb. gibi 30 mL çözücü ile birlikte bir ayırma hunisine dökülür. İlk ekstraksiyon için huni hafifçe çalkalanır, bu da emülsiyon oluşumunu önlemeye yardımcı olur. Sulu katman iki kez daha çözücü ile ekstrakte edilir ve çözücü katmanları bir havuzda toplanır. Birleştirilen organik katmanlar daha sonra seyreltik HCl ile 3 kez ekstrakte edilir. Asit tabakaları NaOH ile bazikleştirilir ve ürün organik çözücü ile ekstrakte edilir. Çözücünün buharlaştırılmasıyla yağlı PCP freebaz elde edilir, bu da yavaşça kristalleşebilir, muhtemelen birkaç gün ila hafta sürebilir.
Eğer istenen uygulama yöntemi sigara ise, bileşik serbest baz olarak bırakılır. Eğer bileşik burun yoluyla, enjeksiyonla veya ağız yoluyla uygulanacaksa, baz HCl tuzu olarak kristalize edilir. Bunu gerçekleştirmek için, baz eter içinde çözülür ve HCl gazı köpürtülerek verilir. HCl tuzu çökelir, eter ile yıkanır ve kurumaya bırakılır. Gizli laboratuvarlarda yaygın olarak kullanılan alternatif, düşük teknolojili ve kirli bir yöntem, hesaplanan miktarda konsantre HCl eklemek ve ardından tuzu elde etmek için buharlaştırmaktır.
Yöntem 2: Reaksiyon karışımını hidrolize etmek için sulu HBr de kullanılabilir. Bu yöntem yukarıda gösterilmiştir. Reaksiyona girmemiş PCC'nin ayrılmasına izin verme gibi belirgin bir avantajı vardır. Ayrıca çalışma sırasında çöken magnezyum tuzlarından kaynaklanan sorunlu emülsiyon olasılığını da önler. Ancak, Grignard reaksiyonu için çözücü olarak THF kullanılmışsa daha az uygun olabilir. Bu durumda, THF bir miktar PCP hidrobromürü çözebilir ve verimi düşürebilir. Ayrıca, PCP'nin HBr tuzu kloroform ile söndürülmüş reaksiyon karışımından ekstrakte edilebilir.
Yöntem 3: Ürün, çözücünün reaksiyon karışımındanboşaltılması ve ardından HCl tuzu oluşturmak için konsantre HCl eklenmesi ve ardından asit / baz ekstraksiyonu yoluyla saflaştırılmasıylada izole edilebilir . Bu yöntem büyük, düşük teknolojili gizli PCP laboratuarlarında kullanılmıştır.
Öncüller
ABD'de PCP'nin gizli sentezinin önündeki en büyük engel piperidinin elde edilmesidir. Piperidin yakından izlenen bir kimyasaldır ve genellikle toptan üreticilerden saptırma yoluyla elde edilir. İlaç üretimi dışında çok az meşru kullanımı vardır. Temiz bir şişe (yani izlenmeyen veya takip edilemeyen) karaborsada kg'ı 1000 dolara kadar satılabilir. Piridinin indirgenmesiyle sentezlenebilir, ancak piridinin kendisinin metamfetamin sentezinde kullanılması nedeniyle bir şekilde izlendiğine dikkat edilmelidir. Ayrıca karabiber yağının ana bileşeni olan piperinin sulu KOH ile hidrolizi veya 1,5-diaminopentanın siklizasyonu yoluyla da elde edilebilir. Tabii ki, piperidin gerekliliği PCPy gibi piperidin halkası içermeyen bir PCP analoğunun sentezlenmesiyle ortadan kaldırılabilir. Piperidin halkası, Şema V'te tartışıldığı gibi PCA'nın 1,5-dibromopentan ile alkilasyonu yoluyla da oluşturulabilir.
Siklohekzanon. Siklohekzanon piperidin kadar yakından izlenmese de, PCP üretimi için hayati bir bileşen olduğu iyi bilinmektedir. Çözücü olarak kullanıldığı reçine endüstrisinde yaygın olarak dökme halde bulunur ve ayrıca çeşitli polimerlerin üretiminde büyük miktarlarda kullanılır. Siklohekzanolün oksidasyonu ile laboratuvar ölçeğinde de sentezlenebilir.
Siklohekzanon. Siklohekzanon piperidin kadar yakından izlenmese de, PCP üretimi için hayati bir bileşen olduğu iyi bilinmektedir. Çözücü olarak kullanıldığı reçine endüstrisinde yaygın olarak dökme halde bulunur ve ayrıca çeşitli polimerlerin üretiminde büyük miktarlarda kullanılır. Siklohekzanolün oksidasyonu ile laboratuvar ölçeğinde de sentezlenebilir.
Prosedür: Dikkatli bir şekilde 60 g kırılmış buza 20 mL konsantre sülfürik asit ekleyin ve iyice karıştırın. 20 g siklohekzanol ekleyin ve karışıma bir termometre yerleştirin (sıcaklık <30 °C olmalıdır). 10 mL su içinde 21 g sodyum dikromat dihidrat çözeltisi hazırlayın. Bu çözeltinin yaklaşık 1 mL'sini kuvvetli bir şekilde döndürerek reaksiyon şişesine ekleyin. Dikromat çözeltisinin geri kalanını, sıcaklığı 25 ila 35 °C arasında tutacak bir hızda sürekli döndürerek ekleyin. Ekleme tamamlandıktan sonra, sıcaklık 1 veya 2 derece düşene kadar karıştırmaya devam edin. Fazla dikromatı yok etmek için yaklaşık 1 g katı oksalik asit ekleyin. Reaksiyon karışımını 500 mL'lik bir damıtma şişesine 100 mL su ile durulayın, kaynar bir taş ekleyin ve ürünü hızla damıtın. Siklohekzanon yaklaşık 95 C'de su ile bir karışım (bir azeotrop) olarak damıtılacaktır. 60-100 mL damıtma elde edilene kadar damıtmaya devam edin. Distilata yaklaşık 15 g sodyum klorür ekleyin ve çoğu çözülene kadar karıştırın. Karışımı bir ayırma hunisine aktarın ve alt sulu tabakayı atın. Üst katmanı 1-2 g potasyum karbonat ile kurutun ve süzün. Siklohekzanon artık PCP sentezinde kullanmak için yeterli saflıkta olacaktır, ancak daha fazla saflaştırma istenirse yeniden damıtılabilir.
Şema 2. PCP SenteziPCP Sentezi
Bu yöntem yeraltı sentezinde daha az kullanılır, ancak toksik siyanür bileşikleri içermeme avantajına sahiptir. Reaksiyonun ilk adımı, bir enamin oluşturmak için piperidin ve siklohekzanonun dehidrasyonudur. Susuz p-toluensülfonik asit veya kuru HBr ilavesi bir ara imminyum tuzu üretir. Bu tuzun fenilmagnezyum bromür ile reaksiyonu PCP'yi verir. Bu yöntem en çok etil veya dimetil gibi asiklik bir N-sübstitüenti yerine piperidin, pirolidin veya morfolin gibi siklik sekonder amin analoglarına uygulanabilir. Bu yol, 10 üzerinden 3 zorluk derecesi ve 10 üzerinden 2 tehlike derecesi ile ~%70 genel verime sahiptir.
Prosedür
Adım 1. Sikloheksenil piperidinin hazırlanması: 300 mL toluen içinde 98 g (1,0 mol) siklohekzanon, 100 g (1,17 mol) piperidin ve 2 g (0,0105 mol) p-toluensülfonik asit çözeltisi, su oluşumu durana kadar (yaklaşık 13 saat) azeotropik damıtma koşulları altında geri akıtılır. Bunun için en iyi yöntem bir Dean Stark veya Barrett su kapanı kullanmaktır, ancak mevcut değilse, Vogel'in Pratik Organik Kimya Ders Kitabında açıklandığı gibi bir damıtma başlığı ile doğaçlama yapılabilir.
Bir sonraki adımda ya p-toluensülfonik asit ya da kuru HBr gazı kullanılabilir. Önceki adımdaki ara ürün sikloheksenil-piperidin (enamin) en iyi şekilde ham olarak kullanılır, ancak yeterli vakumla damıtılabilir.
Adım 2, yöntem A. p-toluensülfonik asit kullanımı: 250 mL toluen içinde 190 g p-toluensülfonik asit monohidrat, tüm su uzaklaştırılana kadar Dean Stark tuzağı altında ısıtılır. Bu daha sonra 500 mL eter içindeki 165 g sikloheksenil-piperidine eklenir ve sıcaklığı 0°C'de tutmak için buzla soğutulur. 750 mL eter içinde 157 g bromobenzen ve 24 g Mg dönüşlerinden Şema I'deki gibi 1 mol fenilmagnezyum bromür çözeltisi hazırlanır. Bu, sıcaklığı 0 ila 5 °C'de tutarken sikloheksenil piperidine eklenir. Damla damla ekleme tamamlandıktan sonra karışım 30 dakika daha karıştırılır.
Adım 2, yöntem A. p-toluensülfonik asit kullanımı: 250 mL toluen içinde 190 g p-toluensülfonik asit monohidrat, tüm su uzaklaştırılana kadar Dean Stark tuzağı altında ısıtılır. Bu daha sonra 500 mL eter içindeki 165 g sikloheksenil-piperidine eklenir ve sıcaklığı 0°C'de tutmak için buzla soğutulur. 750 mL eter içinde 157 g bromobenzen ve 24 g Mg dönüşlerinden Şema I'deki gibi 1 mol fenilmagnezyum bromür çözeltisi hazırlanır. Bu, sıcaklığı 0 ila 5 °C'de tutarken sikloheksenil piperidine eklenir. Damla damla ekleme tamamlandıktan sonra karışım 30 dakika daha karıştırılır.
Fazla fenilmagnezyum bromürü nötralize etmek için doymuş sulu amonyum klorür ve amonyum hidroksit karışımı eklenir (yaklaşık 100 g NH4Cl ve 20 mL güçlü NH4OH, doymuş bir çözelti oluşturmaya yetecek kadar su içinde). Eter tabakası daha sonra bir ayırma hunisinde çıkarılır, potasyum karbonat eklenerek kurutulur, süzülür ve PCP vermek üzere buharlaştırılır. Bu, HCl gazı ile doyurulmuş fazla miktarda izopropanol içinde çözülerek ve eter ile çöktürülerek hidroklorür tuzuna dönüştürülebilir, ardından eter ve izopropanol karışımından kristallendirilebilir.
Adım 2, yöntem B. HBr gazı kullanımı: Birinci adımdaki reaksiyon karışımı kuru toluen ile 2 L'ye seyreltilir ve çözelti asidik olana kadar kuru HBr gazı kabarcıklı olarak verilir. Elde edilen bulamaç, 1 L kuru eter içinde 236 g (1,51 mol) bromobenzen ve 38 g Mg'den (1,56 mol) hazırlanan soğuk (5 °C) karıştırılmış fenilmagnezyum bromür çözeltisine bir kerede eklenir. Sıcaklık 45 °C'ye yükselecektir ve karışım 30 dakika daha karıştırılmalıdır. Daha sonra 300 mL %48'lik sulu HBr ilave edilerek PCP'nin HBr tuzu elde edilir ve bu tuz reaksiyon karışımından süzülür. Ham HBr tuzu daha sonra NaOH ile bazikleştirilir, heksan, toluen vb. ile ekstrakte edilir ve PCP freebaz elde etmek için buharlaştırılır veya HCL ile doyurulmuş izopropanol ile muamele edilir, ardından PCP hidroklorür vermek için eter ile seyreltilir.
Şema 3. PCP sentezi
Bu yöntem genellikle kolaydır ve ucuz ve ticari olarak temin edilebilen 1-fenilsikloheksen veya alternatif olarak 1-fenilsikloheksanol (PCOH) ile başlar. PCOH veya fenilsikloheksen, sodyum siyanür ve H2SO4 ile reaksiyona sokularak yaklaşık %50-60 verimle N-formil PCA elde edilir. N-formil PCA, Şema IV'te gösterildiği gibi PCP ve diğer analogları vermek üzere alkillenebilen PCA'yı vermek için asit veya baz koşullarında kolayca hidrolize edilir. Bu yol, 10 üzerinden 1-2 zorluk derecesi ve 10 üzerinden 3 tehlike derecesiile ~%30 genel verime sahiptir.
Prosedür
PCA'nın Hazırlanması50 mL dibütil eter içindeki 15,8 g 1-fenilsikloheksen (0,1 mol) ve 12,2 g NaCN (0,25 mol) karışımına 1 saat boyunca 30 mL H2SO4 ilave edildi. Bir 1 saat daha karıştırıldıktan sonra, reaksiyon karışımı suya döküldü ve eter ile ekstrakte edildi.
Çözücüler vakumda uzaklaştırıldı, kalıntıya 30 mL HCl eklendi ve karışım 3 saat boyunca refluks edildi. Soğutulduktan sonra sulu tabaka ayrıldı, NaOH ile bazikleştirildi ve eter ile ekstrakte edildi. HCl tuzu, izopropanol içine kuru HCl eklenerek hazırlandı ve ardından buharlaştırıldı. Daha sonra kalıntıya 20 mL aseton eklenmiş ve ardından metanol/eterden iki kez yeniden kristallendirilerek iğneler elde edilmiştir (mp 247-248 °С).
PCA'dan PCP Hazırlanması
50 mL kuru DMF içinde 8,69 g PCA, 11,5 g 1,5-dibromopentan ve 8,0 g susuz K2CO3 karışımı karıştırıldı ve ısıtıldı. 50-55 °С'de ekzotermik bir reaksiyon gerçekleşti ve sıcaklık 95-100 °С'ye yükseldi. Şişe buhar banyosunda 1 saat ısıtıldı, buz gibi soğuk suya döküldü ve eter ile ekstrakte edildi, ardından nihai bileşiği vermek için damıtma ve yeniden kristalleştirme yapıldı.
50 mL kuru DMF içinde 8,69 g PCA, 11,5 g 1,5-dibromopentan ve 8,0 g susuz K2CO3 karışımı karıştırıldı ve ısıtıldı. 50-55 °С'de ekzotermik bir reaksiyon gerçekleşti ve sıcaklık 95-100 °С'ye yükseldi. Şişe buhar banyosunda 1 saat ısıtıldı, buz gibi soğuk suya döküldü ve eter ile ekstrakte edildi, ardından nihai bileşiği vermek için damıtma ve yeniden kristalleştirme yapıldı.
Şema 4. PCP sentezi
Bu, tek adımda gerçekleşen umut verici ve yeterince kullanılmayan bir yöntemdir. Başlangıç malzemesi, benzoil klorür ve piperidinden ~%90 verimle kolayca hazırlanabilen veya ticari olarak satın alınabilen N-benzoilpiperidindir. N-benzoilpiperidinin 1,5-dibromopentanın lityum veya magnezyum organometalik türevi ile reaksiyonu PCP verir. Bu yoldaki tek zorluk, susuz koşullar için katı gereksinimi olan dibromopentan Grignard reaktifinin hazırlanmasıdır. Bu yol, 10 üzerinden 2 zorluk derecesi ve 10 üzerinden 2 tehlike derecesi ile ~%75 toplam verime sahiptir. Benzoil klorür ile reaksiyonda piperidin yerine başka bir ikincil amin (örn. dimetilamin veya dietilamin) kullanılarak diğer analoglar da bu yöntemle hazırlanabilir.
Prosedür
Bir Grignard reaktifi, 2 litre eter içinde 56 g magnezyum dönüşümü ve 230 g 1,5-dibromopentandan hazırlanır ve karışım 3 saat boyunca karıştırılır ve geri akıtılır. 151 g N-benzoil piperidin eklenir ve reaksiyon kabındaki sıcaklık yaklaşık 83 °С'ye ulaşana kadar eter damıtılarak uzaklaştırılır. Reaksiyon karışımı daha sonra bu sıcaklıkta on altı saat karıştırılır, soğutulur ve çökelti çözülene kadar yeterli amonyum hidroksit ve doymuş NH4Cl çözeltisi ile muamele edilir. Çözelti 2 L eter ile seyreltilmiş ve eter tabakası dekantasyonla uzaklaştırılmıştır. Eter tabakası daha sonra yıkanır, sodyum hidroksit üzerinde kurutulur ve eter damıtılır. Kalıntı PCP (bp 128-134 °С/0.8 mm Hg) elde etmek için vakumda damıtılır.
Last edited:
