Yayının PDF'sini yükledim, bu yazının amacı benzo sentezi alanındaki gizli kimyagerleri ilgilendiren bazı önemli bilgileri gözden geçirmektir. Bugün nordiazepamın metanol ve etanolde yeniden kristalleştirilmesini içeren bir dizi deney yaptım. Alprazolam için popüler bir sentez yolunun orta büyüklükte bir partisini denedim, ancak nordiazepam sentezi kısmına odaklandım.
Bölüm I: Giderilmesi gereken bir sorunu içeren bugünkü parti hakkında küçük bir rapor.
Sentez yöntemi:
"Kloro asetil klorür (316 mL), 2-amino-5-kloro benzofenon (62,68 g) içeren 500 mL'lik bir behere damla damla ilave edildi. Bu ekleme oda sıcaklığında gerçekleşmiş ve 45 dakika sonra 2-amino-5-kloro benzofenonun tamamı çözünmüştür. Reaksiyon tamamlandıktan sonra, NH4OAc (62 g, 3 mmol) ve K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) oda sıcaklığında çözücüsüz koşulda karışıma eklendi ve 2,5 saat karıştırıldı . 2,5 saat sonra 100 mL su eklendi ve katılar süzüldü. Katı maddeler daha sonra 2 litrelik bir balonda su ile ezildi, süzüldü ve vakum fırınında 60 C'de 3 saat kurutuldu."
Orijinal prosedür çok küçük ölçeklidir (.213 g 2-amino-5-kloro benzofenon ve 1.2 mL kloro asetil klorür ile başlarlar. Şimdi, yaptığım hata noktasına gelelim (kalın harflerle gösterilmiştir). Önce NH4OAc'yi ekledim ve herhangi bir sorun oluşmadı. K2CO3'ü eklediğimde sorunlar başladı. Orijinal prosedürde K2CO3 ilavesinin YAVAŞ YAVAŞ yapılması gerektiğinden bahsedilmiyordu (hepsini bir kerede eklemedim, ancak daha yavaş eklemeliydim). K2CO3 eklendiğinde, reaksiyon kaynamaya ve beyaz buhar üretmeye başladı. Ne yazık ki siyah çamur oluştu. Sentezin bittiğini düşündüm ama yine de devam ettim. Suyla yıkadıktan sonra, açık ila koyu kahverengi, yarı kristal bir malzeme elde ettim. İlk düşüncem yeniden kristalleştirmek oldu.
Bölüm II: Sorun gidermede yardımcı olması için ekteki yayının kullanılması
Alprazolam LogP: 2.37
Nordiazepam'ın LogP'si: 3.21
Yayından:
"Susuz alprazolamın plaka şeklindeki kristalleri ( form I veya b-alprazolam olarak bilinir, erime noktası: 224-228C) kuru metanolden yeniden kristallendirme ile elde edilirken, bu yeniden kristallendirme iyi kurutulmamış metanol varlığında gerçekleştiğinde bir dihidrat oluşur. Öte yandan, asetonitril solvatının desolvasyonu tanımlanamayan bir polimorfun oluşumuna yol açmaktadır. İlgili bir çalışmada, bu ilacın form I, dihidrat ve başka bir polimorfunun (formII veya a-alprazolam olarak adlandırdıkları) tek kristal yapıları ve toz kırınım verileri incelenmiştir. Bu yazarlar, form II 'nin etilasetat içinde yeniden kristalleştirilerek, form I 'in ise bir izopropanol çözeltisinin hızlı soğutulmasıyla elde edilebileceğini bildirmişlerdir."
Bölüm III: Sorunun çözülmesi
Planım buydu: Kirli nordiazepamımı metanol ve etanol ile yeniden kristalleştirecektim (A1 ve B1 numuneleri). Rengi sabitlemek için iki yeniden kristalleştirme hazırladım (metanol ve etanol) ve ayrıca aktif karbon ekledim (örnekler A2 ve B2). Beğendiğim bir kombinasyon bulduğumda, yöntemi bir orta rekristilizasyon (örnek C1) ve bir büyük rekristilizasyon (C2) için kullandım. Örneklerin fotoğraflarını belki yarın gönderebilirim. Tüm numuneler oda sıcaklığında soğumaya bırakıldı ve ardından 10 dakika boyunca dondurucuya yerleştirildi, daha sonra süzüldü ve kurutuldu.
Örnek A1 (metanol rekristilizasyonu):
-Nordiazepam (300 mg) bir Erlenmeyer şişesine konmuş ve tamamen çözünene kadar sıcak metanol eklenmiştir.
-Son filtrelemeden sonra bu numune açık kırmızı renkteydi ve kısa iğne benzeri kristallerden oluşuyordu.
-270 mg geri kazanılmıştır (%90 geri kazanım)
Örnek A2 (sıcak filtrasyon yoluyla aktif karbon ile metanol rekristilizasyonu)
-Nordiazepam (300 mg) bir Erlenmeyer şişesine konulmuş ve kaynama gerçekleşene kadar sıcak metanol eklenmiş, kaynayan çözeltiye %15 w/w aktif karbon eklenmiştir. Daha sonra sıcak filtrasyon yapılmış ve ardından dondurucuya yerleştirilmiştir,
-Son filtrelemeden sonra, bu numune açık sarı renkteydi ve kısa iğne benzeri kristallerden oluşuyordu.
-240 mg geri kazanılmıştır (%80 geri kazanım)
Örnek B1 (etanol yeniden sistilizasyon)
-Nordiazepam (300 mg) bir Erlenmeyer şişesine konmuş ve tamamen çözünene kadar sıcak etanol eklenmiştir.
-Son filtrelemeden sonra, bu numune açık kahverengiydi ve lifli benzeri kristallerden oluşuyordu.
-270 mg geri kazanılmıştır (%90 geri kazanım)
Numune B2 (sıcak filtrasyon yoluyla aktif karbon ile etanol rekristilizasyonu)
-Nordiazepam (300 mg) bir Erlenmeyer şişesine konulmuş ve kaynama gerçekleşene kadar sıcak etanol eklenmiş, kaynayan çözeltiye %15 w/w aktif karbon eklenmiştir. Daha sonra sıcak filtrasyon yapılmış ve ardından dondurucuya yerleştirilmiştir,
-Son filtrelemeden sonra, bu numune açık sarı renkteydi ve kısa iğne benzeri kristallerden oluşuyordu.
-240 mg geri kazanılmıştır (%80 geri kazanım)
En sevdiğim numune ve yöntem: A2 numunesi (sıcak filtrasyon yoluyla aktif karbon ile metanol rekristilizasyonu)
Etanol kullanılarak üretilen lifli iğnelerin hayranı değildim
Örnek C1 (sıcak filtrasyon yoluyla aktif karbon ile orta büyüklükte metanol rekristilizasyonu)
-Nordiazepam (5 g) bir Erlenmeyer şişesine konulmuş ve kaynama gerçekleşene kadar sıcak metanol eklenmiş, kaynayan çözeltiye %15 w/w aktif karbon eklenmiştir. Daha sonra sıcak filtrasyon yapılmış ve ardından dondurucuya yerleştirilmiştir,
-Son filtrelemeden sonra, bu numune açık sarı renkteydi ve kısa iğne benzeri kristallerden oluşuyordu.
-3,75 g geri kazanılmıştır (%75 geri kazanım)
İşte şimdi ukalalaştığım yer burası...
Numune C2 (sıcak filtrasyon yoluyla aktif karbon ile büyük boyutlu metanol rekristilizasyonu)
-Nordiazepam (20 g) bir Erlenmeyer şişesine konulmuş ve kaynama gerçekleşene kadar sıcak metanol eklenmiş, kaynayan çözeltiye %20 w/w aktif karbon eklenmiştir. Daha sonra sıcak filtrasyon yapılmış ve ardından dondurucuya yerleştirilmiştir,
-Son filtrelemeden sonra bu numune açık sarı-kahverengiydi ve kısa iğne benzeri kristallerden oluşuyordu.
-10 g geri kazanıldı (%50 geri kazanım), çoğu siyah karbon RIP'in uçurumunda kayboldu.
Özet: Elimde hala 50 g ham nordiazepam var, bu nedenle %15 w/w aktif karbon ilavesinde kalacağım. C1 örneğinin inanılmaz göründüğünü söylemeliyim! Kısa, sarı, iğne kristalleri. Bunu yarın yapacağım.
EtOH ile polimorf X ve MeOH ile polimorf Z üretmeyi başardım mı? Kesin olarak söyleyemem (keşke bir DSC'm olsaydı), ancak kristal görünümündeki farklılıklara bakılırsa (lifli vs iğne benzeri), farklı polimorflar muhtemel!
Etil asetat ve ACN rekristilizasyonları ile de oynayacağım.
EKSTRALAR:
1.08 g nordiazepamı .88 g 1-asetil-7-kloro-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]- diazepin-2(3H)-one (alprazolamın nihai öncüsü!) dönüştürmeyi başardım.
Umarım beğenmişsinizdir ve umarım yakında 2-amino-5-kloro benzofenondan başlayarak alprazolam sentezi (büyük ölçekli) hakkında tam bir rapor yayınlayabilirim
Alprazolam'ın daha gizli bir şekilde üretilmesini istiyorum, çünkü çoğu kişi bu maddeyi bazı belirsiz RC'lere kıyasla daha iyi tanıyor.
Ayrıca yakın gelecekte alprazolam için sürekli salınımlı bir pastil ve 24 saatlik bir transdermal yama geliştirmeye başlayacağım.
Bölüm I: Giderilmesi gereken bir sorunu içeren bugünkü parti hakkında küçük bir rapor.
Sentez yöntemi:
"Kloro asetil klorür (316 mL), 2-amino-5-kloro benzofenon (62,68 g) içeren 500 mL'lik bir behere damla damla ilave edildi. Bu ekleme oda sıcaklığında gerçekleşmiş ve 45 dakika sonra 2-amino-5-kloro benzofenonun tamamı çözünmüştür. Reaksiyon tamamlandıktan sonra, NH4OAc (62 g, 3 mmol) ve K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) oda sıcaklığında çözücüsüz koşulda karışıma eklendi ve 2,5 saat karıştırıldı . 2,5 saat sonra 100 mL su eklendi ve katılar süzüldü. Katı maddeler daha sonra 2 litrelik bir balonda su ile ezildi, süzüldü ve vakum fırınında 60 C'de 3 saat kurutuldu."
Orijinal prosedür çok küçük ölçeklidir (.213 g 2-amino-5-kloro benzofenon ve 1.2 mL kloro asetil klorür ile başlarlar. Şimdi, yaptığım hata noktasına gelelim (kalın harflerle gösterilmiştir). Önce NH4OAc'yi ekledim ve herhangi bir sorun oluşmadı. K2CO3'ü eklediğimde sorunlar başladı. Orijinal prosedürde K2CO3 ilavesinin YAVAŞ YAVAŞ yapılması gerektiğinden bahsedilmiyordu (hepsini bir kerede eklemedim, ancak daha yavaş eklemeliydim). K2CO3 eklendiğinde, reaksiyon kaynamaya ve beyaz buhar üretmeye başladı. Ne yazık ki siyah çamur oluştu. Sentezin bittiğini düşündüm ama yine de devam ettim. Suyla yıkadıktan sonra, açık ila koyu kahverengi, yarı kristal bir malzeme elde ettim. İlk düşüncem yeniden kristalleştirmek oldu.
Bölüm II: Sorun gidermede yardımcı olması için ekteki yayının kullanılması
Alprazolam LogP: 2.37
Nordiazepam'ın LogP'si: 3.21
Yayından:
"Susuz alprazolamın plaka şeklindeki kristalleri ( form I veya b-alprazolam olarak bilinir, erime noktası: 224-228C) kuru metanolden yeniden kristallendirme ile elde edilirken, bu yeniden kristallendirme iyi kurutulmamış metanol varlığında gerçekleştiğinde bir dihidrat oluşur. Öte yandan, asetonitril solvatının desolvasyonu tanımlanamayan bir polimorfun oluşumuna yol açmaktadır. İlgili bir çalışmada, bu ilacın form I, dihidrat ve başka bir polimorfunun (formII veya a-alprazolam olarak adlandırdıkları) tek kristal yapıları ve toz kırınım verileri incelenmiştir. Bu yazarlar, form II 'nin etilasetat içinde yeniden kristalleştirilerek, form I 'in ise bir izopropanol çözeltisinin hızlı soğutulmasıyla elde edilebileceğini bildirmişlerdir."
Bölüm III: Sorunun çözülmesi
Planım buydu: Kirli nordiazepamımı metanol ve etanol ile yeniden kristalleştirecektim (A1 ve B1 numuneleri). Rengi sabitlemek için iki yeniden kristalleştirme hazırladım (metanol ve etanol) ve ayrıca aktif karbon ekledim (örnekler A2 ve B2). Beğendiğim bir kombinasyon bulduğumda, yöntemi bir orta rekristilizasyon (örnek C1) ve bir büyük rekristilizasyon (C2) için kullandım. Örneklerin fotoğraflarını belki yarın gönderebilirim. Tüm numuneler oda sıcaklığında soğumaya bırakıldı ve ardından 10 dakika boyunca dondurucuya yerleştirildi, daha sonra süzüldü ve kurutuldu.
Örnek A1 (metanol rekristilizasyonu):
-Nordiazepam (300 mg) bir Erlenmeyer şişesine konmuş ve tamamen çözünene kadar sıcak metanol eklenmiştir.
-Son filtrelemeden sonra bu numune açık kırmızı renkteydi ve kısa iğne benzeri kristallerden oluşuyordu.
-270 mg geri kazanılmıştır (%90 geri kazanım)
Örnek A2 (sıcak filtrasyon yoluyla aktif karbon ile metanol rekristilizasyonu)
-Nordiazepam (300 mg) bir Erlenmeyer şişesine konulmuş ve kaynama gerçekleşene kadar sıcak metanol eklenmiş, kaynayan çözeltiye %15 w/w aktif karbon eklenmiştir. Daha sonra sıcak filtrasyon yapılmış ve ardından dondurucuya yerleştirilmiştir,
-Son filtrelemeden sonra, bu numune açık sarı renkteydi ve kısa iğne benzeri kristallerden oluşuyordu.
-240 mg geri kazanılmıştır (%80 geri kazanım)
Örnek B1 (etanol yeniden sistilizasyon)
-Nordiazepam (300 mg) bir Erlenmeyer şişesine konmuş ve tamamen çözünene kadar sıcak etanol eklenmiştir.
-Son filtrelemeden sonra, bu numune açık kahverengiydi ve lifli benzeri kristallerden oluşuyordu.
-270 mg geri kazanılmıştır (%90 geri kazanım)
Numune B2 (sıcak filtrasyon yoluyla aktif karbon ile etanol rekristilizasyonu)
-Nordiazepam (300 mg) bir Erlenmeyer şişesine konulmuş ve kaynama gerçekleşene kadar sıcak etanol eklenmiş, kaynayan çözeltiye %15 w/w aktif karbon eklenmiştir. Daha sonra sıcak filtrasyon yapılmış ve ardından dondurucuya yerleştirilmiştir,
-Son filtrelemeden sonra, bu numune açık sarı renkteydi ve kısa iğne benzeri kristallerden oluşuyordu.
-240 mg geri kazanılmıştır (%80 geri kazanım)
En sevdiğim numune ve yöntem: A2 numunesi (sıcak filtrasyon yoluyla aktif karbon ile metanol rekristilizasyonu)
Etanol kullanılarak üretilen lifli iğnelerin hayranı değildim
Örnek C1 (sıcak filtrasyon yoluyla aktif karbon ile orta büyüklükte metanol rekristilizasyonu)
-Nordiazepam (5 g) bir Erlenmeyer şişesine konulmuş ve kaynama gerçekleşene kadar sıcak metanol eklenmiş, kaynayan çözeltiye %15 w/w aktif karbon eklenmiştir. Daha sonra sıcak filtrasyon yapılmış ve ardından dondurucuya yerleştirilmiştir,
-Son filtrelemeden sonra, bu numune açık sarı renkteydi ve kısa iğne benzeri kristallerden oluşuyordu.
-3,75 g geri kazanılmıştır (%75 geri kazanım)
İşte şimdi ukalalaştığım yer burası...
Numune C2 (sıcak filtrasyon yoluyla aktif karbon ile büyük boyutlu metanol rekristilizasyonu)
-Nordiazepam (20 g) bir Erlenmeyer şişesine konulmuş ve kaynama gerçekleşene kadar sıcak metanol eklenmiş, kaynayan çözeltiye %20 w/w aktif karbon eklenmiştir. Daha sonra sıcak filtrasyon yapılmış ve ardından dondurucuya yerleştirilmiştir,
-Son filtrelemeden sonra bu numune açık sarı-kahverengiydi ve kısa iğne benzeri kristallerden oluşuyordu.
-10 g geri kazanıldı (%50 geri kazanım), çoğu siyah karbon RIP'in uçurumunda kayboldu.
Özet: Elimde hala 50 g ham nordiazepam var, bu nedenle %15 w/w aktif karbon ilavesinde kalacağım. C1 örneğinin inanılmaz göründüğünü söylemeliyim! Kısa, sarı, iğne kristalleri. Bunu yarın yapacağım.
EtOH ile polimorf X ve MeOH ile polimorf Z üretmeyi başardım mı? Kesin olarak söyleyemem (keşke bir DSC'm olsaydı), ancak kristal görünümündeki farklılıklara bakılırsa (lifli vs iğne benzeri), farklı polimorflar muhtemel!
Etil asetat ve ACN rekristilizasyonları ile de oynayacağım.
EKSTRALAR:
1.08 g nordiazepamı .88 g 1-asetil-7-kloro-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]- diazepin-2(3H)-one (alprazolamın nihai öncüsü!) dönüştürmeyi başardım.
Umarım beğenmişsinizdir ve umarım yakında 2-amino-5-kloro benzofenondan başlayarak alprazolam sentezi (büyük ölçekli) hakkında tam bir rapor yayınlayabilirim
Alprazolam'ın daha gizli bir şekilde üretilmesini istiyorum, çünkü çoğu kişi bu maddeyi bazı belirsiz RC'lere kıyasla daha iyi tanıyor.
Ayrıca yakın gelecekte alprazolam için sürekli salınımlı bir pastil ve 24 saatlik bir transdermal yama geliştirmeye başlayacağım.
