Afyondan Morfin Elde Etme ve Saflaştırma Süreci
Özet
Afyondan morfin elde etmek için bir süreç tanımlanmıştır. İşlemde, afyon bazik alkollü bir çözelti ile ekstrakte edilir. Bazik alkollü çözelti filtrelenir ve bir kalıntı bırakmak için alkol filtrattan uzaklaştırılır. Kalıntı daha sonra pH değeri en az 11 olan bazik bir sulu çözelti ile ekstrakte edilir. Bazik sulu çözelti, sulu ekstraksiyon adımından sonra kalan katı maddeleri uzaklaştırmak için filtrelenebilir ve ardından emülsiyon oluşumunu önlemek için yeterli miktarda tuz ile karıştırılabilir. Bazik sulu çözelti veya süzüntü daha sonra benzen veya toluen ile ekstrakte edilir. Daha sonra, bazik sulu filtratın pH'ının pH 8,5 ila 9,5'e ayarlanması morfinin çökelmesini ve geri kazanılmasını sağlar.
Buluşun Gerçekleştiği Alan
Bu buluş, afyondan morfinin 10 ekstraksiyonu ve saflaştırılması için geliştirilmiş bir prosesle ilgilidir. Bu buluşun amacı, çevreye daha az toksik çözücüler kullanan daha ekonomik bir morfin hazırlama yöntemi sağlamaktır.
Arka plan
Morfin analjezik bir ilaç olarak faydalıdır. Ayrıca başka bir analjezik ve antitüsif ilaç olan kodeinin hazırlanmasında başlangıç maddesi olarak kullanılır. Morfin, afyon kaynağına bağlı olarak ağırlıkça %9 ila 17 oranında afyonda doğal olarak bulunur. Afyondan morfin elde etmek ve saflaştırmak için birçok alternatif yöntem vardır. Ancak bu yöntemler, uzun ekstraksiyon süreleri, düşük verimlilik ve kloroform ve sülfür dioksit gibi tehlikeli kimyasalların kullanımı gibi çeşitli dezavantajlara sahiptir. İhtiyaç duyulan şey, büyük miktarlarda potansiyel olarak toksik veya tehlikeli çözücüler gerektirmeyen uygun maliyetli bir süreçtir. Bu açıdan bakıldığında, mevcut yöntemlerin hiçbiri tamamen tatmin edici değildir.
Genel olarak, mevcut yöntemler afyonda bulunan alkaloidleri ya su ya da asidik (örn. oksalik asit) bir çözelti ile ekstrakte etmektedir. Alkaloidlerin sulu çözeltilerdeki sınırlı çözünürlüğü nedeniyle, ekstrakt çok seyreltiktir. Bu da büyük miktarda sulu ekstrakt elde edilmesine neden olur. Sulu ekstrakttan alkaloidlerin geri kazanımı da büyük miktarda organik çözücü gerektirir. Süreç ayrıca uzun ve emek yoğundur. Alkaloidlerin tamamen geri kazanılması için bir parti afyonun genellikle dört günlük bir süre boyunca dört kez ekstrakte edilmesi gerekir. Morfinin sulu ekstrakttaki diğer alkaloidlerden ayrılması ve saflaştırılması da zaman alıcıdır ve ekstraktın fiziksel özellikleri ve mevcut maddelerin doğası nedeniyle nispeten karmaşıktır.
Buluşun Özeti
Mevcut buluş, afyondan morfin elde etmek için kullanılan bir proses ile ilgilidir. Buluşun prosesi, önceki teknik proseslerin eksikliklerini gidermektedir. İşlemde, afyon bazik alkollü bir çözelti ile ekstrakte edilir. Bazik alkollü çözelti filtrelenir ve bir kalıntı bırakmak için alkol filtrattan çıkarılır. Kalıntı daha sonra pH değeri en az 11 olan bazik sulu bir çözelti ile ekstrakte edilir. Bazik sulu çözelti, sulu ekstraksiyon adımından sonra kalan herhangi bir katı maddeyi çıkarmak için filtrelenebilir ve daha sonra emülsiyon oluşumunu önlemek için yeterli miktarda bir tuz ile karıştırılabilir. Bazik sulu çözelti daha sonra benzen veya toluen gibi büyük ölçüde suyla karışmayan bir çözücü ile ekstrakte edilir. Daha sonra, bazik sulu çözeltinin pH'ının pH 8,5 ila 9,5'e ayarlanması morfinin çökelmesini ve geri kazanılmasını sağlar.
Buluşun Tanımı
Burada açıklanan buluşa göre, morfin afyondan bir alkolün, tercihen metanolün bazik bir çözeltisinde yaklaşık pH 9'da karıştırılarak ve/veya ısıtılarak veya tercihen geri akıtılarak elde edilir. pH, inorganik bir baz (alkali hidroksit veya karbonat), amonyak ve benzerlerinin eklenmesiyle ayarlanabilir. Tercih edilen inorganik bazlar arasında sodyum hidroksit ve potasyum hidroksit yer alır, ancak bunlarla sınırlı değildir. Ekstraksiyon tamamlandıktan sonra, çözünmemiş partikül maddeyi uzaklaştırmak için alkol ekstraktı filtrelenir. Daha sonra alkolün kendisi, tercihen düşük basınç altında buharlaştırma yoluyla ekstrakte edilen alkaloidlerden uzaklaştırılır. Elde edilen ve alkaloidleri içeren kalıntı, pH değeri en az 11 olan bazik bir sulu çözelti, tercihen bir alkali hidroksitin sulu çözeltisi ile karıştırılır veya ekstrakte edilir. Bu, mevcut morfin serbest bazını, pH değeri 11 veya daha yüksek olan bazik çözeltilerde çözünebilen anyonik (morfinat) formuna dönüştürür. Diğer afyon alkaloidleri nispeten çözünmez ve genel olarak bazik sulu çözeltiden en azından kısmen çökelir. Tercihen filtreleme yoluyla herhangi bir çökeltinin uzaklaştırılmasından sonra, kalan alkaloidler toluen veya benzen gibi büyük ölçüde suyla karışmayan bir çözücü ile ekstraksiyon yoluyla morfin içeren bazik sulu çözeltiden ayrılır. Son olarak, morfinsiz baz, sulu filtratın pH'ı pH 8,5 ila 9,5'e ayarlanarak elde edilen sulu çözeltiden çökeltilir. Tercihen, morfini çökeltmek için pH yaklaşık 9 ila 9,3 arasında değişir ve en çok tercih edilen yaklaşık 9,1'dir. Bu, bir organik asit veya bir mineral asit eklenerek gerçekleştirilir. Bu prosedürle üretilen morfinin verimi ve saflığı ekonomik olarak tatmin edicidir. Bu işlemden elde edilen morfin daha sonra bilinen yöntemlerle saflaştırılabilir veya kodeine dönüştürmek için başka bir işlemde doğrudan kullanılabilir.
Yukarıda tartışıldığı gibi, morfinin afyondan ekstraksiyonu, morfini nötr, katyonik ve/veya anyonik formunda çözebilen bir alkolün bazik bir çözeltisi ile afyonun karıştırılması ve/veya ısıtılması, tercihen geri akıtılması yoluyla gerçekleştirilebilir. Tercihen, alkol bir C1-C4 alkoldür. Özellikle tercih edilen alkoller arasında metanol, etanol ve izopropanol bulunur. Alkol karışımları da kullanılabilir. Buluş için tercih edilen çözücü olan metanol, afyondan alkaloidlerin ekstraksiyonu için mükemmel bir çözücüdür. Neredeyse tüm alkaloidler, özellikle morfin, metanolde yüksek oranda çözünür. Avantajlı olarak, alkaloidler metanolde nötr, katyonik veya anyonik formlarında çözünürler. Alkolün pH'ını yaklaşık 9'a ayarlamak için bir alkali, toprak alkali veya diğer uygun bazın eklenmesi ekstraksiyon işlemini daha verimli hale getirir. Bu da alkole daha fazla alkaloid ve daha az safsızlık katılmasını sağlar. Afyonun bazik bir alkol çözeltisinde, tercihen yaklaşık pH 9'daki metanolde, yaklaşık bir ila iki saat boyunca geri akıtılması, mevcut morfinin %90'ından fazlasını ekstrakte eder.
Tercih edilen bir uygulamada, küçük parçalar halinde kesilmiş 5 g afyon, 1 ila 2 saat boyunca 25 ml metanol içinde 0,2 ila 0,6 g, tercihen 0,4 g sodyum hidroksit ile geri akış yoluyla ekstrakte edilebilir. Afyonun pH 9'da metanol gibi bazik bir alkolle ek bir ekstraksiyonu, afyondan esasen tüm alkaloidleri geri kazanabilir. İkinci ekstrakt ya ilk ekstraktla birleştirilebilir ya da başka bir afyon partisini ekstrakte etmek için kullanılabilir. Alkol ekstraktının çözünmemiş kalıntıdan filtrasyon veya benzeri yollarla ayrılması genellikle kolay ve hızlıdır. Sulu ekstraksiyon işleminin aksine, bu adımda filtre yardımcısının kullanılması genellikle gereksizdir.
Alkolün damıtma yoluyla, düşük basınç altında, yüksek sıcaklıklarda veya bilinen diğer tekniklerle uzaklaştırılması, önceki yöntemlerde genellikle gerekli olan sulu ekstraktların veya organik çözeltilerin (örneğin toluen) konsantrasyonundan çok daha kolay ve hızlıdır. Alkol özütünün köpürmesini ve çarpmasını önlemek için damıtmadan önce alkol özütüne az miktarda filtre yardımcısı eklenebilir. Bir başka avantaj olarak, geri kazanılan alkol, özellikle metanol, geri dönüştürülebilir ve daha fazla saflaştırma yapılmadan başka bir ekstraksiyon için kullanılabilir.
Önceki teknik ekstraksiyon yöntemlerinde, morfinin bazik çözeltilerdeki stabilitesine ilişkin endişeler nedeniyle morfin genellikle bir asit tuzu olarak tutulur. Morfinatın bazik sulu çözeltilerdeki stabilitesini test etmek için, morfinat Yüksek Performanslı Sıvı Kromatografisi (HPLC) ile analiz edilmiş ve daha sonra oda sıcaklığında bekletilmiştir. Morfinat daha sonra HPLC ile yeniden analiz edilmiştir. Morfin kaybına rastlanmamıştır.
Buluşa göre, alkol çıkarıldıktan sonra kalan kalıntı daha sonra pH'ı en az 11 olan bazik bir sulu çözelti ile ekstrakte edilir. Tercihen, bazik sulu çözelti sodyum hidroksit veya potasyum hidroksit gibi bir alkali hidroksit çözeltisidir. Diğer bazların çözeltileri de kullanılabilir. Sulu ekstraktın pH değerinin bu pH değerinin altında ve tercihen nispeten dar bir tercih edilen aralıkta tutulması, iyi bir geri kazanımla yüksek kaliteli morfin elde edilmesini sağlar. Düşük pH değerlerinde, ilk çökeltide daha fazla miktarda morfin kaybolabilir. Daha yüksek pH değerlerinde, toluen içine daha az safsızlık ekstrakte edilebilir. Bu nedenle pH değerinin 11,5 ila 11,9 aralığında tutulması tercih edilir.
Bazik sulu çözelti, sulu ekstraksiyon adımından sonra kalan herhangi bir katı maddeyi uzaklaştırmak için isteğe bağlı olarak filtrelenebilir. Bu noktada bazik sulu çözeltinin filtrelenmesi çözünmeyen morfin olmayan alkaloidleri giderir. Herhangi bir çökelti, morfinin daha fazla geri kazanılmasını sağlamak için ilave bir miktar bazik sulu çözelti ile yıkanabilir.
Bazik sulu çözelti veya süzüntü, eğer süzülmüşse, daha sonra kalan alkaloidleri bazik sulu süzüntüden çıkarmak için büyük ölçüde suyla karışmayan bir organik çözücü ile ekstrakte edilir. Uygun çözücüler arasında benzen, toluen, ksilen, dietil eter ve kloroform yer alır, ancak bunlarla sınırlı değildir. Elde edilen sulu ve organik fazların ayrılması, teknikte bilinen tekniklerle gerçekleştirilebilir.
Teorik olarak, morfin olmayan alkaloidlerin 11-12 civarındaki pH değerlerinde konsantre sulu çözeltilerden çökelmesi beklenir. Ancak, konsantre morfinat iyonlarının varlığı diğer alkaloidlerin çözünürlüğünü artırabilir. Böylece, önemli miktarda morfin olmayan alkaloidler çözeltide kalabilir. Bazik sulu çözeltinin veya filtrelenmişse filtratın büyük ölçüde suyla karışmayan bir çözücü ile doğrudan ekstraksiyonu bu alkaloidleri uzaklaştırabilir, ancak bir emülsiyon oluşumuna neden olabilir. Emülsiyon oluşumunu önlemek için, sulu çözelti/filtrat, büyük ölçüde suyla karışmayan çözücü ile ekstraksiyondan önce, yeterli miktarda alkali metal tuzu veya toprak alkali metal tuzu, örneğin her 5 gram afyon için 0,5 ila 5 gram tuz ile muamele edilebilir. Tercih edilen tuzlar örneğin lityum klorür, lityum bromür, lityum asetat, sodyum klorür, sodyum bromür, sodyum asetat, potasyum klorür, potasyum bromür veya potasyum asetattır. Tercih edilen bir tuz miktarı 5 gram afyon başına 0,5 ila 2 gramdır. Sodyum klorür ve sodyum asetat tercih edilen tuzlardır ve özellikle sodyum asetat tercih edilir. Ekstrakt daha sonra tercihen benzen veya toluen gibi büyük ölçüde suyla karışmayan bir çözücü ile ekstrakte edilmeden önce herhangi bir sakız veya diğer çökeltiden kurtulmak için tekrar filtrelenebilir.
Bununla birlikte, morfin saflaştırma prosedürünün sırası morfinin geri kazanımını etkileyebilir. Örneğin, ekstraksiyon sırasında emülsiyon oluşumunu önlemek için, sulu ekstraksiyon adımından sonra filtrelenmeden önce bazik sulu çözeltiye bir tuz eklenirse, morfinin yaklaşık %20'si diğer alkaloidlerle birlikte çökelebilir. Buna göre, morfin geri kazanımı önemli ölçüde daha düşük olacaktır.
Sulu çözelti/filtrat toluen veya benzen gibi büyük ölçüde suyla karışmayan bir çözücü ile ekstrakte edildiğinde, morfinin küçük bir miktarı, genellikle yaklaşık %8'i çözücüye ekstrakte edilebilir. Bu, örneğin bir sodyum hidroksit çözeltisi gibi ilave bazik çözeltiyle geri ekstraksiyon yoluyla geri kazanılabilir. Sulu ana likördeki morfin kaybı, yaklaşık %2, çözücü ile ilave ekstraksiyon ile geri kazanılabilir. Sağlık nedenleriyle, buluşun prosesinde toluen kullanımı özellikle benzene tercih edilir. İşlem sırasında bir filtre yardımcısı veya kağıt üzerinde çökelen herhangi bir alkaloid, bir alkol, tercihen metanol ile ekstraksiyon yoluyla geri kazanılabilir. Filtre yardımcısı daha fazla saflaştırma yapılmadan tekrar kullanılabilir. Büyük ölçüde suyla karışmayan çözücüye ekstrakte edilen diğer opiat alkaloidleri, pH 11.5 ila 11.9'da sulu ekstrakttan çöken alkaloidlerle birleştirilebilir ve bilinen diğer yöntemlerle daha da saflaştırılabilir.
Büyük ölçüde suyla karışmayan çözücü ile ekstraksiyondan sonra, morfini çökeltmek için bazik sulu çözeltinin/filtratın pH'ı yaklaşık 8,5 ila 9,5'e ayarlanır. Tercihen, pH 9 ila 9,3'e ve daha çok tercihen 9,1'e ayarlanır. pH, örneğin sülfürik asit, hidroklorik asit veya asetik asit gibi bir asit kullanılarak ayarlanabilir. Tercihen, su çözeltisinde %50 asetik asit kullanılır.
Çökeltilen morfin daha sonra filtrasyon veya dekantasyon gibi teknikte bilinen teknikler kullanılarak geri kazanılabilir. Geri kazanılan morfin tercihen kurutulmadan önce su ile yıkanır.
Yukarıda belirtilen prosedür, afyondan morfin izolasyonu için uygun maliyetli bir süreç sağlar. Bu prosedür iyi bir geri kazanım ve yüksek kaliteli bir ürün sağlar Şekil 1'de buluşun tercih edilen bir süreci gösterilmektedir. Afyonun ekstraksiyonundan saflaştırılmış morfinin çökeltilmesine kadar tüm süreç genellikle bir günde tamamlanabilir. Bu, mevcut diğer ticari saflaştırma yöntemlerinden çok daha verimlidir
AĢağıdaki özel örnek buluĢu açıklamaktadır, ancak buluĢun kapsamını sınırlama amacı taĢımamaktadır.
Örnek
5 g afyon küçük parçalar halinde kesilmiş ve 1 ila 2 saat boyunca 25 ml metanol içinde 0,4 g sodyum hidroksit ile geri akış yoluyla ekstrakte edilmiştir. Metanol ekstraktı daha sonra partiküllü maddeleri uzaklaştırmak için süzülmüştür. 465 ila 485 mg morfin içeren metanol ekstraktına 1 g filtre yardımcısı eklendikten sonra metanol indirgenmiş basınç altında uzaklaştırılmıştır. Kalıntı daha sonra 5,5 ml 1,0 N sodyum hidroksit çözeltisi ile 35°C'de 10 dakika karıştırılmış ve pH suda %50 asetik asit ile yaklaşık 11,5 ila 11,9'a ayarlanmıştır. Bu sulu ekstrakt daha sonra süzülmüş ve çökelti 5,5 ml 0,01 N sodyum hidroksit çözeltisi ile yıkanmıştır. Birleştirilmiş sulu süzüntü 10 dakika boyunca 0,5 g sodyum asetat ile karıştırıldı ve tekrar süzüldü. Süzüntü daha sonra 5 ml toluen ile iki kez ekstrakte edildi ve sulu süzüntünün pH'ı daha sonra suda %50 asetik asit ile pH 9.1'e ayarlandı. Karışım tam çökelme için oda sıcaklığında 6-10 saat süreyle bekletilmiş ve ardından süzülmüştür. Bu çökelti su ile yıkandı ve oda sıcaklığında kurutuldu. Bu son çökelti 400-426 mg morfin içermekteydi ve bu da ilk metanol ekstraktındaki morfin miktarına bağlı olarak %86-88'lik bir geri kazanımı temsil etmekteydi. Bu prosedürü takiben morfinin saflığı ağırlıkça %84 ila %86'dır.
erowid
