Psilosibin (3-[2-(Dimetilamino)etil]-1H-indol-4-il dihidrojen fosfat), triptamin ailesinden bir alkaloid olup, psychedelic özelliklere sahip fosforile psilosin türevidir. Tüm biyolojik psilosibin kaynakları arasında Psilocybe, Panaeolus, Stropharia, Gymnopilus, Inocybe cinsi mantar türleri en fazla miktarda içerir; ancak yaklaşık 200 diğer mantar türü de psilosibin içerir. "Sihirli mantarlar" adı altında iyi bilinen psilosibin içeren bir mantar ailesi, tarih boyunca halüsinojenik etkileri için kullanılmıştır. 1950'lerin sonunda Sandoz Laboratories şirketinden Albert Hoffman psilosibin içeren mantarlardan psikoaktif bileşikler olan psilosibin ve psilosini izole ve sentez etmiştir. Psilosibin, Sandoz tarafından temel psikofarmakolojik ve terapötik klinik deneyler için indosibin olarak satılmıştır. Şu anda Psilocybe türleri Asya, Avustralya, Amerika Birleşik Devletleri, Kanada, Meksika, Orta ve Güney Amerika, Afrika ve Avrupa'da bilinmektedir. Psilosibin içeren türlerin Afrika ve Avrupa'da başladığına dair çok sayıda kanıtın yanı sıra Psilocybe'nin modern insanların ortaya çıkmasından önce Eski Dünya'da bulunduğuna dair göstergeler de mevcuttur. Psilosibin içeren mantarlar vahşi doğada bulunabilir veya spor izlerinden kontrollü bir ortamda yetiştirilebilir. Psilosibinin popülaritesi 1960'larda hızla artmıştır. 1970 yılında Çizelge I olarak listelenmiş ve bu da psilosibin araştırmalarında önemli bir kesintiye yol açmıştır. Bununla birlikte, psilosibin üzerine yapılan son ön çalışmalar, obsesif-kompulsif bozukluk, alkol bağımlılığı, majör depresif bozukluk ve ölümcül kanserli hastalarda depresyon tedavisinde uygulanma olasılığını göstermiştir. Psilosibin, Amerika Birleşik Devletleri'nde 1971 tarihli Kontrollü Maddeler Yasası kapsamında Çizelge-I maddesi olarak sınıflandırılmıştır; bu nedenle her yıl yalnızca sınırlı miktarda üretilebilir. Schedule-I statüsüne rağmen, psilosibin 1960'lardan beri popüler bir eğlence uyuşturucusu olmuştur ve kontrollü bir madde haline geldiğinden beri kullanımı azalmış olsa da eğlence amaçlı kullanımı devam etmektedir. Diğer gelişmiş ülkelerin çoğu da psilosibin ve psilosibin içeren mantarları yasadışı olarak sınıflandırmıştır. Bu genelliğin en büyük istisnası, psilosibin içeren psikoaktif "trüf mantarlarının" yetiştirilmesine, satılmasına ve yenmesine izin veren yasal bir boşluğa sahip olan Hollanda'dır. Orta ve Güney Amerika şamanları tarafından kullanıldığına dair ilk kanıtlar birçok yerde tespit edilmiştir. Modern çalışmalar 1950'lerin sonunda etnomikolog R. Gordon Wasson ile başlamış ve 1960'larda ve 1970'lerin başında ünlü psychedelic araştırmacıları Timothy Leary, Harvard Üniversitesi'nde Ralph Metzner ve Ram Dass, Sandoz Laboratuvarlarında Albert Hofmann, Terrence McKenna ve Jonathan Ott ile devam etmiştir. Psikiyatristler ve psikologların ilgisi 1950'lerde psikoterapiyi kısaltmada bir araç olarak algılanan potansiyeli nedeniyle ortaya çıkmıştır. Bağımlılığın psychedelic tedavisiyle ilgilenen araştırmalar 1950'lerin başlarında başlamıştır. Genellikle içgörülü etkiler gözlemlenmiş ve ayık kalmaya yardımcı olmuş, Humphry Osmond'un bu ilaç sınıfının "zihin açıcı" yeteneklerini tanımlamanın bir yolu olarak "psychedelic" terimini kullanmasına neden olmuştur." Klinik araştırmaların çoğu 1960'larda, genellikle sentetik versiyon indosibin kullanılarak gerçekleştirilmiştir.
Pcilocybin Sentezi
Pcilosin Sentezi
Psilosibin, çoğu Psilocybe cinsi içinde olmak üzere 100'den fazla mantar türünde bulunmuştur. Inocybeacede familyasındaki alkaloid psilosibin 10 ila 20 mya arasında ortaya çıkmıştır ve muhtemelen Psilocybe familyasındaki psilosibinin ortaya çıkışı da bu zaman zarfında gerçekleşmiştir. Günümüzde Psilocybe türleri Asya, Avustralya, Amerika Birleşik Devletleri, Kanada, Meksika, Orta ve Güney Amerika, Afrika ve Avrupa'da bilinmektedir. Psilosibin içeren türlerin Afrika ve Avrupa'da ortaya çıktığına dair çok sayıda kanıtın yanı sıra Psiloche'nin modern insanların ortaya çıkışından önce Eski Dünya'da bulunduğuna dair göstergeler de mevcuttur. Psilosibin içeren mantarlar doğada bulunabileceği gibi, bilinen bir mantarın kapağının bir yağlı kâğıt üzerine yerleştirilmesi ve sporların kâğıt üzerine düşerek benzersiz bir mantar parmak izi oluşturmasıyla elde edilen spor izlerinden kontrollü bir ortamda da yetiştirilebilir. İkinci yöntem çok daha yaygın ve çok daha güvenli olsa da, bazı kullanıcılar hala doğada 'sihirli mantar' aramaktadır. Yanlış tanımlama tehlikesi her zaman mevcuttur ve en deneyimli mikologların bile düşebileceği bir hatadır. Yanlış tanımlama, en deneyimli mikologların bile düşebileceği bir hataya yol açabilir. Yanlış tanımlama, hafif rahatsızlıktan ölüme kadar her şeye yol açabilir. Ani ölümler en sık psilosibin içeren mantarları ve "Sinek Mantarı" (Amanita muscaria) olarak bilinen ve masallarda sıkça görülen ikonik kırmızı ve beyaz noktalı mantar şapkası olan bir başka psikoaktif mantar türünü arayan amatör mikologlarda görülür (A. muscaria psilosibin yerine psikoaktif ilaçlar olan muscimol ve ibotenio asit içerir). Ne yazık ki, Amanita muscaria ve ilgili türlere çok benzeyen "Ölüm Şapkası" (Amanita phalloides) ve "Yok Edici Melek" (Amanita virosa) de dahil olmak üzere birçok Amanita türü ölümcüldür. 'Sihirli mantarların' mirası ve kullanımı erken tarih boyunca görülmekte ve modern çağda da devam etmektedir. Orta ve Güney Amerika şamanları tarafından kullanıldığına dair ilk kanıtlar birçok yerde tespit edilmiştir. Modern çalışmalar 1950'lerin sonunda etnomikolog R. Gordon Wasson ile başlamış ve 1960'larda ve 1970'lerin başında ünlü psikedelik araştırmacıları Timothy Leary, Harvard Üniversitesi'nde Ralph Metzner ve Ram Dass, Sandoz Laboratuvarlarında Albert Hofmann, Terrence McKenna ve Jonathan Ott ile devam etmiştir. Psikiyatristler ve psikologların ilgisi 1950'lerde psikoterapiyi kısaltmada bir araç olarak algılanan potansiyeli nedeniyle ortaya çıkmıştır. Bağımlılığın psychedelic tedavisiyle ilgilenen araştırmalar 1950'lerin başlarında başlamıştır. Genellikle içgörülü etkiler gözlemlenmiş ve ayık kalmaya yardımcı olmuş, Humphry Osmond'un bu ilaç sınıfının "zihin açıcı" yeteneklerini tanımlamanın bir yolu olarak "psychedelic" terimini kullanmasına neden olmuştur.
Psilosibin ve diğer indolalkilamin halüsinojenlerin yapısı endojen nörotransmitter serotonin, melatonin hormonu ve sözde endojen psychedelic N, N-dimetiltriptamin ile benzerdir. Hepsi aynı bileşik olan triptaminden türemiştir. Psilosibin (O-fosforil-4-hidroksi-N, N-dimetiltriptamin) ve onun aktif defosforile metaboliti psilosin (N, N-dimetiltriptamin) yapısal olarak triptamin/indolamin halüsinojenleri grubuna aittir ve yapısal olarak serotonin ile ilişkilidir. Psilosinin 1 molüne eşdeğer bir doz 1,4 mol psilosibindir. Pozisyon 4'teki indol çekirdeğinin ikamesi muhtemelen halüsinojenik etkilerinde önemli bir rol oynamaktadır. Psilosibin ve psilosin saf formlarında beyaz kristal tozlardır. Psilosibin suda çözünürken, psilosin ise daha çok lipitte çözünür. Bununla birlikte, psilosin asitlendirilmiş sulu bir çözeltide ve dimetilsülfoksit (DMSO; 100 mM'a kadar) içinde de seyreltilebilir. Ayrıca, her iki madde de metanol ve etanolde çözünür, ancak petrol eteri ve kloroformda neredeyse çözünmez. Her iki ilaç da ışıkta kararsızdır (özellikle çözelti halinde), inert bir atmosfer altında karanlıkta düşük sıcaklıklarda kararlılıkları çok iyidir. Psilosibin termolabil bir bileşiktir, suda, metanolde, etanolde çözünür, ancak organik çözücülerde çözünmez. Kendi başına son derece düşük aktiviteye sahiptir; esas olarak psilosinin bir ön ilacı olarak hareket eder. PKa değerleri 1,3 ila 6,5 arasında değişir. Ultraviyole ışığa maruz kaldığında, çözeltideki stabilitesi bozulur ve bu da oksidasyona neden olur. 120 kısım kaynar metanolde çözünür; etanolde zor çözünür; kloroform, benzende pratik olarak çözünmez, buhar basıncı - 25 °C'de 1.9X10-12 mm Hg. Molekül ağırlığı 285,25; amonyak tadı var, erime noktası 224 santigrat derece, %50 su etanolünde pH 5,2, insanda kas içine uygulandığında TDLo 75 mkg/kg, insanda ağızdan uygulandığında TDLo 60 mkg/kg, sıçanlarda damar içine uygulandığında LD50 280 mg/kg. Psilosibinin, psilosine kıyasla kan-beyin bariyerini zayıf bir şekilde geçtiği düşünülmektedir. Bunun nedeni hidrojen bağlarındaki farklılıktır, bu da psilosini kan-beyin bariyerinden geçişi kolaylaştıran daha lypophylic hale getirir. Görsel incelemede, saflaştırılmış psilosibin ve psilosin ayırt edilebilir. Biri beyaz veya neredeyse beyaz iğne kristali görünümündeyken, diğeri yağlı koyu kahverengiden siyaha kadar değişen bir renk oluşturur.
Yasal durum.
Hükümet 1968 yılında psilosibin ve psilosin bulundurulmasını yasaklamıştır. 1970'te psilosibin ve psilosin Çizelge I uyuşturucuları olarak listelenmiştir. ABD'de Denver, Oakland, Chicago, Ann Arbor ve Santa Cruz sihirli mantar bulundurmayı suç olmaktan çıkardı, ancak mantar satmak hala yasak. 2020'de Oregon psilosibini yasallaştırdı ve Columbia Bölgesi sihirli mantar kullanımını suç olmaktan çıkardı. Avusturya'dan psilosibin satmak ve taşımak yasa dışıdır. Bulundurmak suç olmaktan çıkarılmıştır ve mantarlar tüketim amaçlı olmadığı sürece yetiştirme yasaldır. Kişisel kullanım amaçlı mantar bulundururken yakalananların ücretsiz terapiye tabi tutulmaları gerekebilir. Portekiz'de psilosibin mantarları yasadışıdır ancak suç olmaktan çıkarılmıştır. Kişisel kullanım amaçlı miktarlarla yakalanan bireylerin rehabilitasyona veya terapiye gitmeleri gerekebilir. Hollanda'da psilosibin mantarları yer mantarı şeklinde yasaldır. BM Politikasına uygun olarak İtalya'da psilosibin yasadışıdır; ancak psilosibin mantarları suç olmaktan çıkarılmıştır. Yetiştirme kitleri ve sporların satışı ve elde edilmesi yasaldır, ancak mantarlarla yakalanmanın sonucu ehliyetinizi kaybetmek gibi idari cezalar olabilir. İspanya psilosibin mantarlarının kişisel olarak bulundurulmasını ve tüketilmesini suç olmaktan çıkarırken, psilosibinin kendisi yasadışı olmaya devam etmektedir. Yetiştirme ve satış yasadışıdır ve sporların ve yetiştirme kitlerinin yasallığı belirsizdir. Britanya Virjin Adaları psilosibin mantarlarının bulundurulmasına ve yetiştirilmesine izin vermektedir. Ancak bunları satmak veya taşımak yasa dışıdır (ancak uygulanmamaktadır). Jamaika'da psilosibin mantarı bulundurmak, satmak, taşımak ve yetiştirmek yasaldır. Jamaika açıkça psilosibin mantarı satmaktadır. Brezilya'da sihirli mantar bulundurmak, satmak, taşımak ve yetiştirmek yasaldır. Psilosibin ve psilosin yasadışı olarak listelenmiştir, ancak mantarların kendileri yasadışı kabul edilmemektedir. Meksika'da sihirli mantar bulundurmak yasa dışıdır, ancak sihirli mantarlar yerli kültürlere aitse herhangi bir yaptırım yoktur. Mantarlar vahşi doğada yetiştirilmediği sürece mantar yetiştiriciliği yasa dışıdır. Satışı ve nakliyesi yasa dışıdır. Sihirli mantarlar Samoa'da yasaldır. 2018 itibariyle Vietnam'da yasa dışıdır.
Şu anda Çizelge I maddesi olarak sınıflandırılan Johns Hopkins Üniversitesi'ndeki araştırmacılar, psilosibin mantarlarının Çizelge I'den Çizelge IV maddesine indirilmesi gerektiğini iddia etmektedir. 2019 yılında, Oakland, CA Şehri, Denver, CO'nun bunu yapmaya karar vermesinden sadece bir ay sonra sihirli mantarları suç olmaktan çıkarmak için oy kullandı. Kaliforniya'da psilosibin mantarlarının eyalet çapında suç olmaktan çıkarılması için bir baskı var ve birçok psychedelic farkındalık ve savunuculuk grubu bu değişikliği destekliyor. Ayrıca, Oregon eyalet yasama meclisi psilosibin mantarlarını suç olmaktan çıkarmak ve yetiştirmek için lisans vermek için bir yasa tasarısı geçirmeyi düşünüyor. Bu umut verici araştırmaların çoğu Multidisipliner Psychedelic Çalışmaları Derneği (MAPS) sayesinde gerçekleşiyor.MAPS şu anda MDMA, psilosibin, LSD, marihuana, ibogain ve ayahuasca ile tıbbi araştırmalar yapıyor. Bir başka kuruluş olan Heffter Araştırma Enstitüsü psilosibin araştırmaları konusunda uzmanlaşmıştır. Heffter Araştırma Enstitüsü'nün yönetim kurulunda, halüsinojenlerin kimyası konusunda çok ünlü bir araştırmacı, profesör ve uzman olan kurucu ortak Dr. David Nichols yer almaktadır. Diğer araştırmacılar arasında saygın bir yazar, etnofarmakolog, psikonot ve merhum Terrence McKenna'nın kardeşi olan Dr. Dennis McKenna ve Johns Hopkins'te psilosibin ve bağımlılık üzerine olağanüstü araştırmalar yapan Dr. Roland Griffiths yer almaktadır. Ayrıca şu anda uluslararası düzeyde devam eden birkaç psilosibin çalışması da bulunmaktadır. Merkezi İngiltere'de bulunan Beckley Vakfı, günümüzde en ilerici psilosibin araştırmalarından bazılarına sponsorluk yapmaktadır. Kendisi de saygın bir psikonot ve bilim insanı olan Amanda Fielding tarafından 1996 yılında kurulan Beckley Vakfı şu anda MAPS ve Heffter ile birlikte psilosibinin nörobilimi üzerine yapılan araştırmalara sponsorluk yapmaktadır. Bu araştırma, her ikisi de geçmişte "Entropik Beyin Modeli" olarak adlandırılan psilosibin araştırmasını yayınlamış olan Dr. David Nutt ve Dr. Robin Carhart-Harris ile birlikte Imperial College London'da gerçekleştirilmektedir. Heffter ayrıca İsviçre'de "Psilosibinin Dikkat, Algı ve Biliş Üzerindeki Etkileri" başlıklı bir çalışmaya sponsorluk yapmaktadır. Benzer şekilde MAPS, Almanya'da "Psilosibinin Binoküler Derinlik İnversiyonu, Binoküler Rekabet Üzerindeki Etkileri Üzerine Deneysel Çalışmalar" adlı bir araştırmaya sponsorluk yapmaktadır.
Farmakokinetik ve farmakodinamik.
Yutulduğunda, psilosibin karaciğerde biyotransformasyona uğrar ve burada bilinmeyen bir enzim tarafından psilosine defosforile edilir. Psilosin sistemik kan akışına girdikten sonra, psikoaktif etkiye sahip olduğu beyne girer. Diğer verilere göre, oral uygulamadan sonra, psilosibin midenin asidik ortamında veya bağırsakta, böbreklerde ve muhtemelen kanda alkalin fosfatazın (ve diğer spesifik olmayan esterazların) etkisi altında hızla defosforile olur ve kan-beyin bariyerini kolayca geçebilen fenolik bir bileşik olan psilosin oluşur. Psilosinin psilosibine nispi gücünün, bu bileşiklerin moleküler ağırlığının oranıyla neredeyse aynı olması dikkat çekicidir. Alkalin fosfotazın rekabetçi β-gliserofosfat substratları tarafından bloke edilmesi zehirlenme semptomlarını seviyeler. Psilosin metabolizmanın her iki aşamasına da uğrar. Birinci faz metabolizması, psilosinin karaciğer monoamin oksidaz veya aldehit dehidrojenaz tarafından katalize edilen 4-hidroksiindol-3-asetaldehide oksidatif deaminasyonunu ve bunun sonucunda 4-hidroksi-indol-3-asetik asit, 4-hidroksi-indol-3-asetaldehit ve 4-hidroksitriptofole oksidasyonunu içerir. Bu süreçlere katılan enzimler henüz tanımlanmamıştır. Bu nedenle MAO inhibitörleri psilosibinin halüsinojenik etkilerini artırabilir, tıpkı etanolün yolculuğu artırabilmesi gibi, çünkü birincil metaboliti asetaldehit in vivo olarak endojen aminlerle reaksiyona girer, sonuç olarak MAO inhibitörleri tetrahidroizokinolinler ve β-karbolinler oluşur. Psilosibin MAO'nun (serotonini metabolize eden) rekabetçi inhibisyonuna neden olduğundan, beyindeki serotonin seviyesi artar ve eş zamanlı olarak 5-HIAA konsantrasyonu azalır. Ayrıca, o-kinon veya iminokinon yapısına sahip koyu mavi ürün oluşumuyla sonuçlanan oksidasyonu içeren klinik etkiler açısından önemsiz metabolik yol vardır. Bu yol hidroksiindol oksidazlar (seruloplazmin, memeli plazmasının bakır içeren oksidazı ve sitokrom oksidaz) tarafından katalize edilir. Yukarıdaki metabolitler önemsiz fizyolojik aktivite gösterir. Psilosibin parenteral olarak uygulandığında, doku fosfatazları aynı role sahiptir ve böbreklerdekiler en aktif olanlar arasındadır. Defosforilasyonun rekabetçi blokajının psilosibinin psikotropik etkisini engellediği düşünüldüğünde, psilosinin psilosibinin ana aktif metaboliti olduğu açıktır. Oral psilosibin uygulamasından sonraki 5 saat içinde, psilosinin %80'i kanda O-glukuronid konjugatı olarak bulunur ve idrarla değişmeden atılır. Hidroksil grubunun psilosinO-glukuronide glukuronidasyonu detoksifikasyonun önemli bir aşamasıdır, bu nedenle enzimatik hidroliz idrar örneklerinde tespit süresini artırır. Psilosin ince bağırsakta UDP-glukuronosiltransferazlar (UGT)1A10 tarafından kapsamlı glukoronidasyona uğrarken, UGT1A9 kana emildikten sonra glukoronidasyona ana katkıyı yapar. Bu durumda metabolizma boyunca N-glukuronidasyon gerçekleşmez. Yukarıda bahsedilen yolun yanı sıra, psilosinin kendisi de oksidatif metabolizmaya uğrar. 4-hidroksiindol-3-il-asetaldehitin (4-HIA) demetilasyonu ve desaminasyonu ile müteakip oksidasyon (muhtemelen hepatik aldehit dehidrojenaz ve monoamin oksidaz tarafından) 4-hidroksiindol-3-asetik asit (4-HIAA) ve 4-hidroksitriptofol (4-HT) oluşumuyla sonuçlanır. Bu önemsiz metabolitler (yaklaşık %4'ü yukarıda açıklanan şekilde parçalanır) insan kan plazmasında tespit edilebilir. Psilosinin üçüncü metabolizma yolu, yukarıda belirtildiği gibi hidroksiindol oksidazlar tarafından oksidasyonu içerir. Psilosin beyin de dahil olmak üzere tüm dokulara dağılır ve 24 saat içinde elimine edilir. Büyük kısmı ilk 8 saat içinde atılır (yaklaşık %65'i idrarla, %15-20'si safra ve dışkı ile). İdrarda 2 hafta boyunca tespit edilebilir. En yüksek psilosin konsantrasyonları neokorteks, hipokampus, ekstrapiramidal motor sistem ve retiküler formasyondadır. İnsanlarda, psilosibin ve psilosin oral uygulamadan 20-40 dakika sonra kan plazmasında tespit edilebilir. Maksimum konsantrasyonlara 80-100 dakika içinde ulaşılır ve altı saat içinde tespit edilebilir. Psilosinin kan plazmasındaki yarılanma süresi oral uygulamadan sonra yaklaşık 2/5 saat, parenteral uygulamadan sonra ise 1,23 saattir. Daha önce de belirtildiği gibi, plazmadaki psilosinin yaklaşık %80'i konjuge formdadır. Psilosin (%90-97) ve psilosibin (%3-10) idrarda değişmeden veya glukoronik asit ile konjuge halde tespit edilebilir. Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 50 dakika, eliminasyon sabiti 0.307/h'dir. Maddenin çoğu oral uygulamadan sonraki ilk üç saat içinde elimine edilir ve 24 saat içinde tamamen idrarla atılır. Psilosibinin tam metabolik yolu çok az çalışılmıştır ve metabolizmasına dahil olan kesin mekanizmaları belirlemek için hala toplanması gereken çok fazla bilgi vardır.
Psilosibinin farmakolojisi çok karmaşıktır ve yeterince çalışılmamıştır. Psilosibin muhtemelen kendi önemsiz aktivitesine sahip olabilir; ancak, çoğunlukla psilosinin bir ön ilacı olarak hareket eder. İkincisi kan-beyin bariyerini kolayca geçer ve psikoaktif etkisini burada gösterir. Ana bağlanma bölgeleri yukarıdaki tabloda özetlenmiştir. Psilosin, serotonin reseptörlerine en güçlü bağlanma özelliğine sahiptir: 5-HT1D,2B,2C,5,6,7), ayrıca serotonin reseptör bölgelerine (5-HT1A, 1B, 2A) orta derecede bağlanma potansiyeline sahiptir. Serotonin reseptörlerinin yanı sıra, psilosin birinci tip histamin reseptörlerine (H1), alfa-2A ve -2B reseptörlerine ve üçüncü tip dopamin reseptörlerine (D3) belirli bir afiniteye sahiptir. 5HT2A reseptörünü ifade eden nöronlarda, ancak 5HT2A nakavtlarında değil, psilosibin erken genlerin (erg-1, erg-2, c-fos, jun-B, period-1, gpcr-26, fra-1, N- 10, I-κBα) ifadesini artırır ve sty-kinaz ifadesini azaltır. Söylemeye gerek yok ki, reseptörden erken genlerin aktivasyonuna giden kesin sinyal yolu henüz bilinmemektedir. Halüsinojenik olmayan bir lisuridin de c-fos'u aktive ettiği göz önüne alındığında, c-fos ifadesinin yalnızca artan nöronal aktiviteyi yansıtması, egr-1 / egr-2 ifadesinin ise halüsinojenik etkiye özgü olması muhtemeldir. Gonzales-Meaeso bu seçiciliği, halüsinojenlerin 5HT2A/mGlu2 reseptör heterokompleksini ve halüsinojenik olmayan 5-HT2A agonistlerine kıyasla farklı G proteinlerini aktive ettiği "reseptör sinyalizasyonunun agonist trafiği teorisi" ile açıklamıştır. Bu hipotez, mGlu2 reseptörü için nakavt genine sahip farelerin herhangi bir baş seğirme davranışı göstermediği bir çalışmada desteklenmiştir. Psilosilinin sodyuma bağımlı serotonin taşıyıcısını (SERT) inhibe ettiği ve bunun da serotonin konsantrasyonunda artışa yol açtığı kanıtlanmıştır. Serotonin, salınımından sonra sinaptik yarıkta kalır ve bu da sonunda serotonerjik postganglionik nöronların tekrar tekrar aktivasyonuna yol açar. Reseptörlere bağlanma afinitesinin değerlendirilmesine gelince, bunlar aşağıdaki gibi sıralanır: 5HT2B > 5HT1D > D1 > 5HT1E > 5HT1A > 5HT5A > 5HT7 > 5HT6 > D3 > 5HT2C > 5HT1B > 5HT2A. Birinci tip imidazolin reseptörlerine bağlanma da kanıtlanmıştır. İnsan 5-НТ2А reseptörlerine psilosibin afinitesinin sıçanlardan 15 kat daha yüksek olması ilginçtir. 5НТ2А reseptörlerinin agonizmi ve bu reseptörlerin ve reseptör alt tiplerinin aşırı sayıda aktivasyonu, psilosibinin neden olduğu benzersiz ve yoğun psychedelic etkilerden sorumludur. Daha önce, 5-НТ2А veya 5-НТ2С reseptörlerinin psilosibin içeren mantarların alımından sonra izole halüsinasyonlardan sorumlu olup olmadığı konusunda birçok tartışma olmuştur. Çalışmalar 5-НТ2А-antagonistlerinin halüsinasyonları bastırdığını, 5-НТ2С antagonistlerinin ise ne halüsinasyonların güçlenmesine ne de bunlar üzerinde dengeleyici etkiye sahip olduğunu göstermiştir. Bu nedenle, 5-НТ2А reseptörlerine agonizm, genel nöron uyarımı, hafıza ve öğrenmenin iyileştirilmesi, vasküler düz kas dokusu, gastrointestinal sistem ve bronşların kasılması, belirli anti-enflamatuar aktivite, prolaktin ve oksitosin, adrenokortikotropik hormon ve renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktivasyonu üzerine renin üretiminin artması ile ilişkilidir. Psilosin tarafından 5-НТ2С aktivasyonunda ise proopiomelanokortin (α-, β- ve γ-melanosit uyarıcı hormon ve adrenokortikotropik hormonun öncüsü) aktivasyonu ve kortizol salınımı gerçekleşir. Bu hormonlar iştah artışı, insülin duyarlılığı, glukoz metabolizması, anksiyojenik ve stresli uyaranlara karşı stabilizasyon sağlar. Psilosin, somatodendritik otoreseptörler olarak tüm rostro-kaudal uzantısı boyunca beyin sapının orta hattına yakın bulunan raphe çekirdeği (DRN) ve median raphe çekirdeğinde (MRN) eksprese edilen 5-НТ1А reseptörlerinin kısmi agonisti olarak hareket eder. MRN hafıza konsolidasyon süreçlerinin aktivasyonunu destekler ve hipokampusa projekte edilirken, VRN insan beynindeki en büyük serotonerjik çekirdeklerden biridir ve ön beynin önemli miktarda serotonerjik innervasyonunu sağlar; ayrıca MRN'nin amigdala ve hipotalamusta sirkadiyen ritmin düzenlenmesi ve katekolamin ve madde-P üreten çeşitli hücre tipleri ile ilişkili projeksiyon lifleri vardır. DRN ve MRN presinaptik 5-НТ1А reseptörleri bakımından zengindir ve psilosin özellikle presinaptik bölgelerinde postsinaptiklere kıyasla birkaç kat (5-6 kat) daha güçlü etkiye sahiptir. Bu tercih, bu bölgelerde bulunan 5-НТ1А reseptörlerinin yüksek yoğunluğu ile açıklanmaktadır. Raphe bölgesinin serotonerjik hücrelerinin gövdelerinde bulunan bu belirli reseptör tipi, örneğin postsinaptik membranlarda bulunmaz. fMRI ile yapılan çalışmalarda, psilosibinin beyindeki kan akışını ve venöz oksijenlenmeyi önemli ölçüde azalttığı ortaya çıkmıştır. Bu gerçek, öznel etkisiyle ilişkilidir ve iki önemli yapısal düğüm (mPFC и PCC) arasındaki pozitif bağlantıyı önemli ölçüde azaltır. Psilosibinin beyindeki glikoz metabolizmasını arttırdığı kanıtlanmıştır. Ayrıca, DMN'nin normal koşullar altında bilişsel entegrasyon ve sınırlamaları sürdürmek için de çok önemli olduğu bazı deneylerle kanıtlanmıştır. Psilosin DRN bölgesinin presinaptik 5-НТ1А reseptörlerine bağlandıktan sonra, bu bölgenin etkilerini bastırırken, alttaki hücreler sağlam kalır ve locus coeruleus ile ilişkili sempatik aktiviteyi artırır. 5-НТ2А reseptörlerinin diğer lokalizasyonları, bu reseptörün aktivitesinde hızlı bir düşüş ve psilosin ile aktivasyonda yoğunluklarında bir azalma olduğunu göstermektedir. Dolayısıyla, psilosibinin DRN'nin inhibe edici etkisine toleransı yoktur. 5-НТ1а reseptörlerinin seçici agonistlerinin özünde halüsinojenik olmadıklarını, ancak DRN'de tanımlanan inhibitör etkileri etkilemede rol oynadıklarını belirtmek önemlidir.
İkinci tip dopamin reseptörünün çeşitli akıl hastalıklarında halüsinasyonların oluşmasında önemli bir rol oynamasına rağmen, psilosin etkisiyle aktif ve dolaylı bir ilişkisi olmadığı varsayılmaktadır. Bu hipotez ilk olarak Vollenweider ve arkadaşları tarafından, galoperidol uygulamasının (D2R agonisti) psilosinin psikoaktif etkilerini zayıflatmadığını bulduklarında kanıtlanmıştır. Psilosinin dopaminerjik etkilerinin minimal olduğu düşünülse de, diğer dopamin reseptör alt tiplerine kıyasla D3-reseptörüne nispeten yüksek bağlanma kabiliyetine sahiptir. D3R aracılığıyla aracılık edilen etkilerin çok az çalışılmış olmasına rağmen, muhtemelen psilosibinin karakteristik psikoaktif özelliklerine ve bağımlılığa neden olma yeteneğine katkıda bulunur. Psilosinin kimyasal öncüsü olan 4-asetoksi-N,N-dimetiltriptamin'de fosforiloksi grubu bir asetoksi grubuyla yer değiştirmiştir. Fosforiloksi grubu ile aynı şekilde metabolize edilir ve bu modifikasyon ilk aşamadaki bazı metabolik süreçlerin aşılmasını sağlar. Psilasetin, psilosibin ile aynı farmakolojik ikame olmasına rağmen, birçok kullanıcı aralarında bazı önemsiz ama ayırt edilebilir farklar olduğunu bildirmektedir. Psilasetin genellikle daha hızlı etki başlangıcı olan, anksiyete ve bulantı (genellikle mantarlarda bulunan kitin eksikliği nedeniyle psilosibin kullanımıyla ilişkili olan) içermeyen ve daha kısa süreli bir madde olarak tanımlanmaktadır. Sıçanlarda medyan ölümcül dozun yaklaşık 293 mg/kg olduğu iyi bilinmektedir, bu da psilosinin büyük bir terapötik penceresine işaret etmektedir. Taşiflaksi, bir maddeye karşı hızlı duyarsızlaşma, fizyolojik etkide azalmaya yol açan, birçok halüsinojenin kullanımıyla ilişkili bir olgudur. Psilosibine karşı tolerans ilk tek kullanımdan hemen sonra gelişmeye başlar. Mekanizma, 5-НТ2А reseptörlerinin aşırı uyarılmasına karşı reseptör bölgelerinin hızla azalması ve hücre üzerindeki reseptör yoğunluğunun azalması yoluyla fizyolojik tepkiyi içerir. Genel olarak, bu reseptör bölgelerinin ilk kullanımdan itibaren 3-7 gün içinde orijinal seviyenin yüzde ellisine geri döndüğüne inanılmaktadır. Tekrarlanan kullanımın dozuna ve süresine bağlı olarak 4 hafta içinde orijinal miktarlarına geri dönerler. Ayrıca, halüsinojenlerin indolalkilamin ve fenilalkilamin sınıfları arasında çapraz tolerans vardır.
Attachments
Last edited by a moderator: