İbogainin bağımlılığa karşı potansiyeli var mıdır?
İbogain, Tabernanthe iboga çalısının ana alkaloididir. Düşük dozları bazı ekvatoral Afrika kabileleri tarafından avda yorgunluk, açlık ve susuzluğu önlemek için uyarıcı olarak, yüksek dozları ise dini ritüellerde kullanılır (Şekil 7).
Ancak ibogainin taşikardi, hipotansiyon, bulantı, kusma ve hatta ölüm gibi olumsuz yan etkileri de vardır. Bazı yazarlar, ibogainin 4-7 saatlik bir yarılanma ömrüne sahip olması ve ölümün alımdan ≥8 saat ve 24-48 saat sonra gerçekleşmesi nedeniyle, insanlardaki ölümlerin arkasında ana metabolit olan noribogainin olabileceğini öne sürmektedir.
İbogain, Tabernanthe iboga çalısının ana alkaloididir. Düşük dozları bazı ekvatoral Afrika kabileleri tarafından avda yorgunluk, açlık ve susuzluğu önlemek için uyarıcı olarak, yüksek dozları ise dini ritüellerde kullanılır (Şekil 7).
Ancak ibogainin taşikardi, hipotansiyon, bulantı, kusma ve hatta ölüm gibi olumsuz yan etkileri de vardır. Bazı yazarlar, ibogainin 4-7 saatlik bir yarılanma ömrüne sahip olması ve ölümün alımdan ≥8 saat ve 24-48 saat sonra gerçekleşmesi nedeniyle, insanlardaki ölümlerin arkasında ana metabolit olan noribogainin olabileceğini öne sürmektedir.
Tabernanthe iboga 19. yüzyılın ortalarında Fransa'ya getirilmiş ve psikoaktif bileşeni 1901 yılında kök kabuğundan izole edilmiştir. İbogain, 1939-1970 yılları arasında Lambarene ticari adı altında nöromüsküler bir uyarıcı olarak pazarlanmış ve yorgunluk, depresyon ve bulaşıcı hastalıklardan kurtulma tedavisi için tavsiye edilmiştir. Ancak ibogainin popülaritesinin büyük bir kısmı, bitkinin daha önce de bilinen ancak Howard Lotsoffsayesinde özellikle popülerlik kazanan bağımlılık önleyici etkilerinden kaynaklanmaktadır .
Genç adam 1960'larda bir grup arkadaşıyla birlikte ibogainin ruh üzerindeki etkilerini incelemiştir - o dönemde arkadaşlarla bu tür toplantıların şaşırtıcı olmadığını varsayabiliriz. Ayrıca bu olaylar ibogainin artık yasal olmamasından ve Lambarene satışının durdurulmasından birkaç yıl önce gerçekleşmiştir.
Beklenmedik etkiler arasında, G. Lotsof'un daha önce opioid bağımlılığı olmasına rağmen eroin kullanma isteğinin azalması da vardı. Yaklaşık bir gün süren yolculuk sırasında imgelemler tarafından ziyaret edildi ve sonunda bir içgörü ortaya çıktı: "Dahaönce eroini bana rahatlık hissi veren bir uyuşturucu olarak görüyordum, şimdi bu görüş değişti - eroin ölüm getiren bir şeydi. Birsonraki bildiğim şey: yaşamı ölüme tercih ettiğimdi".
Psychedelic deneyiminden ve yoğun çalışmalarından yirmi yıl sonra G. Lotsof , amacı ibogain tedavisini teşvik etmek olan ve kar amacı gütmeyen bir kuruluş olan Dora Weiner Vakfı'nıkurdu .
Aynı dönemde G. Lotsof , ibogainin yoksunluk yardımı olarak kullanımı için birpatent aldı. Daha sonra kokain, alkol, nikotin ve çoklu bağımlılık tedavisi için patentler alınmış ve ibogainin psikoterapötik kullanımı için psikiyatrist Claudio Naranjo tarafından bir Fransız patenti alınmıştır. 1991 yılında Ulusal Suistimal Enstitüsü (NIDA) ibogainin toksikolojik olarak değerlendirilmesi ve gönüllüler üzerinde bir araştırma protokolü oluşturulması için bir proje başlatmıştır. Faz 1 ve Faz 2 klinik deneyleri geliştirmek için toplantılar yapılmasına rağmen, NIDA farmakoloji endüstrisi üyelerinden gelen eleştiriler nedeniyle projeyi kapattı.
18-methoxycoronaridine
Bugün bilinen herhangi bir psychedelic gibi, ibogain de sonunda Amerika Birleşik Devletleri'nde ve diğer birkaç ülkede Kategori 1 uyuşturucu programına yerleştirildi. Ancak Lotsof ibogainin bir bağımlılık tedavisi olarak kullanılması girişimlerinden vazgeçmedi ve farmakolog Stanley Glick'i maddeyi morfine bağımlı fareler üzerinde test etmeye ikna etti. Pilot çalışma ibogainin morfinin kendi kendine uygulanmasını azalttığını göstermiştir (en azından ertesi gün için). S. Glick, M. Kühne ve J .Bandaraj'ın daha ileri düzeydeki işbirliği sayesinde araştırmacılar, sıçanlarda morfin ve kokain bağımlılığının tedavisinde etkili olan 18-metoksikoronaridin (Şekil 9) bileşiğini sentezlemişlerdir; ibogaya kıyasla hem daha az nörotoksiktir hem de tremor oluşturmaz.
18-MC şu anda güvenlik değerlendirmesi ve gelecekte opioid bağımlılığının tedavisi için sağlıklı gönüllüler üzerinde test edilmektedir. 18-MC'nin sentezlenen analoglarının çoğu, mezolimbik olandan ayrı olarak ikinci bir ödül sistemi olarak çalışan nyctonic asetilkolin reseptörü α3β4'ü (esas olarak medüller-medüller yolda bulunur) inhibe etmiştir. Bunların karşılıklı olarak bağlantılı oldukları ve birbirlerinin faaliyetlerini engelleyebildikleri varsayılmaktadır. Glick ve arkadaşları, 18-MC'nin medüller-serebellar yolaktayken mezolimbik aktiviteyi zayıflatabileceğini ve böylece uyuşturucu kullanımından kaynaklanan öforiyi azaltabileceğini öne sürmüştür.
Moleküler sapkınlıklar
Bu noktada ibogainin "favori bir reseptörü" olup olmadığına dair net bir anlayış yoktur çünkü farklı yakınlıklara sahip birçokreseptöre bağlanır. İbogain, noribogain ve 18-MC μ-opioid reseptörlerine (MOR) mikromolar aralıkta bağlanır. İbogain tek başına analjezinin klasik MOR-aracılı etkisini göstermez, ancak morfin varlığında bunu arttırır. Noribogain, κ-reseptörlerine MOP'dan daha fazla bağlanır.
İbogain, sıçanlarda, rekabetçi olmayan bir NMDA antagonisti olan radyoligand etiketli disosilpinin (MK-801) bağlanmasını inhibe eder. NMDA antagonistleri, morfin ve kokain gibi ilaçların "ödül" (çevresel uyaranların kullanma arzusu uyandırdığı) ve pekiştirme (belirli uyaranların bu arzuyu güçlendirdiği) etkilerini bloke eder. NMDA reseptör inhibisyonunun bağımlılık tedavisinde bir rol oynadığı varsayılabilir.
Rekabetçi olmayan antagonistler, herhangi bir miktarda agonist (reseptöre bağlandığında fizyolojik bir tepkiye neden olan bir madde) içeren bir reseptöre geri dönüşümsüz olarak bağlanan moleküllerdir.
Genç adam 1960'larda bir grup arkadaşıyla birlikte ibogainin ruh üzerindeki etkilerini incelemiştir - o dönemde arkadaşlarla bu tür toplantıların şaşırtıcı olmadığını varsayabiliriz. Ayrıca bu olaylar ibogainin artık yasal olmamasından ve Lambarene satışının durdurulmasından birkaç yıl önce gerçekleşmiştir.
Beklenmedik etkiler arasında, G. Lotsof'un daha önce opioid bağımlılığı olmasına rağmen eroin kullanma isteğinin azalması da vardı. Yaklaşık bir gün süren yolculuk sırasında imgelemler tarafından ziyaret edildi ve sonunda bir içgörü ortaya çıktı: "Dahaönce eroini bana rahatlık hissi veren bir uyuşturucu olarak görüyordum, şimdi bu görüş değişti - eroin ölüm getiren bir şeydi. Birsonraki bildiğim şey: yaşamı ölüme tercih ettiğimdi".
Psychedelic deneyiminden ve yoğun çalışmalarından yirmi yıl sonra G. Lotsof , amacı ibogain tedavisini teşvik etmek olan ve kar amacı gütmeyen bir kuruluş olan Dora Weiner Vakfı'nıkurdu .
Aynı dönemde G. Lotsof , ibogainin yoksunluk yardımı olarak kullanımı için birpatent aldı. Daha sonra kokain, alkol, nikotin ve çoklu bağımlılık tedavisi için patentler alınmış ve ibogainin psikoterapötik kullanımı için psikiyatrist Claudio Naranjo tarafından bir Fransız patenti alınmıştır. 1991 yılında Ulusal Suistimal Enstitüsü (NIDA) ibogainin toksikolojik olarak değerlendirilmesi ve gönüllüler üzerinde bir araştırma protokolü oluşturulması için bir proje başlatmıştır. Faz 1 ve Faz 2 klinik deneyleri geliştirmek için toplantılar yapılmasına rağmen, NIDA farmakoloji endüstrisi üyelerinden gelen eleştiriler nedeniyle projeyi kapattı.
18-methoxycoronaridine
Bugün bilinen herhangi bir psychedelic gibi, ibogain de sonunda Amerika Birleşik Devletleri'nde ve diğer birkaç ülkede Kategori 1 uyuşturucu programına yerleştirildi. Ancak Lotsof ibogainin bir bağımlılık tedavisi olarak kullanılması girişimlerinden vazgeçmedi ve farmakolog Stanley Glick'i maddeyi morfine bağımlı fareler üzerinde test etmeye ikna etti. Pilot çalışma ibogainin morfinin kendi kendine uygulanmasını azalttığını göstermiştir (en azından ertesi gün için). S. Glick, M. Kühne ve J .Bandaraj'ın daha ileri düzeydeki işbirliği sayesinde araştırmacılar, sıçanlarda morfin ve kokain bağımlılığının tedavisinde etkili olan 18-metoksikoronaridin (Şekil 9) bileşiğini sentezlemişlerdir; ibogaya kıyasla hem daha az nörotoksiktir hem de tremor oluşturmaz.
18-MC şu anda güvenlik değerlendirmesi ve gelecekte opioid bağımlılığının tedavisi için sağlıklı gönüllüler üzerinde test edilmektedir. 18-MC'nin sentezlenen analoglarının çoğu, mezolimbik olandan ayrı olarak ikinci bir ödül sistemi olarak çalışan nyctonic asetilkolin reseptörü α3β4'ü (esas olarak medüller-medüller yolda bulunur) inhibe etmiştir. Bunların karşılıklı olarak bağlantılı oldukları ve birbirlerinin faaliyetlerini engelleyebildikleri varsayılmaktadır. Glick ve arkadaşları, 18-MC'nin medüller-serebellar yolaktayken mezolimbik aktiviteyi zayıflatabileceğini ve böylece uyuşturucu kullanımından kaynaklanan öforiyi azaltabileceğini öne sürmüştür.
Moleküler sapkınlıklar
Bu noktada ibogainin "favori bir reseptörü" olup olmadığına dair net bir anlayış yoktur çünkü farklı yakınlıklara sahip birçokreseptöre bağlanır. İbogain, noribogain ve 18-MC μ-opioid reseptörlerine (MOR) mikromolar aralıkta bağlanır. İbogain tek başına analjezinin klasik MOR-aracılı etkisini göstermez, ancak morfin varlığında bunu arttırır. Noribogain, κ-reseptörlerine MOP'dan daha fazla bağlanır.
İbogain, sıçanlarda, rekabetçi olmayan bir NMDA antagonisti olan radyoligand etiketli disosilpinin (MK-801) bağlanmasını inhibe eder. NMDA antagonistleri, morfin ve kokain gibi ilaçların "ödül" (çevresel uyaranların kullanma arzusu uyandırdığı) ve pekiştirme (belirli uyaranların bu arzuyu güçlendirdiği) etkilerini bloke eder. NMDA reseptör inhibisyonunun bağımlılık tedavisinde bir rol oynadığı varsayılabilir.
Rekabetçi olmayan antagonistler, herhangi bir miktarda agonist (reseptöre bağlandığında fizyolojik bir tepkiye neden olan bir madde) içeren bir reseptöre geri dönüşümsüz olarak bağlanan moleküllerdir.
İbogain, amfetaminlerin tersine hareket ederek dopamin (DAT) ve serotonin (SERT) taşıyıcılarının içe açık konformasyonunu in vitro olarak stabilize eder. Sonuncusu, DAT'a bağlanarak dopaminin hücre dışına sinaptik yarığa akmasına neden olurken, ibogain bunun aksine dopamin salınımını azaltır.
Serotonin geri alımının engellenmesi, sinaptik yarıktaki miktarının artmasına neden olur; antidepresan etkisi ve birçok uyarıcının etkisi bununla ilişkili olabilir. Sıçanlarda, ibogainin kokain, morfin ve nikotinin neden olduğu hücre dışı dopamin konsantrasyonundaki artışı bloke ettiği gösterilmiştir, bu da kullanımı engelleyen mekanizma olabilir.
İbogain ve analogları ayrıca DAT'ın"farmakoşaperonları" olarak hizmet etme gibi olağandışı bir özellik göstermektedir: mutant taşıyıcılara eklendiğinde, ibogain olgunlaşmamış proteinleri olgun olanlara ve mutant olanları tekrar çalışanlara dönüştürmüştür. Fransız kimyager Robert Gutarel, ibogain tedavisinin işlevsel olarak uykunun REM evresine benzer bir duruma neden olduğunu varsaymıştır. Bu evrede, öğrenilen bilgilerin yeniden pekiştirilmesi gerçekleşir: gün boyunca olan her şey beyinde yeniden düzenlenir ve yeni çağrışımlar ortaya çıkar. Gutarel, bunun, diğer şeylerin yanı sıra tüketimle ilişkili temel uyaranlar arasındaki patolojik bağlantıların zayıflatılabildiği, artan bir plastisite dönemine karşılık geldiğiniöne sürmüştür.
Howard Lotsof tabernantalog hakkında
Ancak, ibogainin farmakolojik özelliklerinin gizemi nedir?
David Olson' ın laboratuvarındakiaraştırmacılar psikoplastik özellikler sergilemek için hangi farmakofora ihtiyaç duyulduğunu anlamak istemişlerdir (Şekil 12). İzokinuklidin içermeyen bir ara analoğa ibogainalog (bundan sonra IBG olarak anılacaktır) adı verildi. İbogain gibi davranıyordu, ancak basitleştirilmiş bir kimyasal yapısı vardı. Seçilen molekül ayrıca daha düşük lipofilisiteye sahipti, bu da daha düşük kardiyotoksisite anlamına geliyordu (ve in vitro testlerde gösterildi). Son varyant tabernanthalog (TBG) adı verilen bir moleküldü. Güçlü halüsinojen dimetiltriptaminin bir analoğu olan 6-MeO-DMT'ye benzer şekilde sentezlenmiştir ve halüsinojenik etkilerden yoksun olduğu varsayılan bir moleküldür (hayvan testlerine göre, sıçanlarda başın sarsılmasına neden olmamıştır).
Baş seğirme tepkisi (HTR), serotonin 5-HT2A reseptörünün aktivasyonundan sonra farelerde ve sıçanlarda hızlı yan yana baş hareketleri ile kendini gösteren halüsinojen etkisinin davranışsal bir modelidir.Bununla birlikte, bazı bileşikler (örneğin, lizürid) büyük olasılıkla aynı reseptörlere bağlanmalarına rağmen HTR'yi indüklemez.
Serotonin geri alımının engellenmesi, sinaptik yarıktaki miktarının artmasına neden olur; antidepresan etkisi ve birçok uyarıcının etkisi bununla ilişkili olabilir. Sıçanlarda, ibogainin kokain, morfin ve nikotinin neden olduğu hücre dışı dopamin konsantrasyonundaki artışı bloke ettiği gösterilmiştir, bu da kullanımı engelleyen mekanizma olabilir.
İbogain ve analogları ayrıca DAT'ın"farmakoşaperonları" olarak hizmet etme gibi olağandışı bir özellik göstermektedir: mutant taşıyıcılara eklendiğinde, ibogain olgunlaşmamış proteinleri olgun olanlara ve mutant olanları tekrar çalışanlara dönüştürmüştür. Fransız kimyager Robert Gutarel, ibogain tedavisinin işlevsel olarak uykunun REM evresine benzer bir duruma neden olduğunu varsaymıştır. Bu evrede, öğrenilen bilgilerin yeniden pekiştirilmesi gerçekleşir: gün boyunca olan her şey beyinde yeniden düzenlenir ve yeni çağrışımlar ortaya çıkar. Gutarel, bunun, diğer şeylerin yanı sıra tüketimle ilişkili temel uyaranlar arasındaki patolojik bağlantıların zayıflatılabildiği, artan bir plastisite dönemine karşılık geldiğiniöne sürmüştür.
Howard Lotsof tabernantalog hakkında
Ancak, ibogainin farmakolojik özelliklerinin gizemi nedir?
David Olson' ın laboratuvarındakiaraştırmacılar psikoplastik özellikler sergilemek için hangi farmakofora ihtiyaç duyulduğunu anlamak istemişlerdir (Şekil 12). İzokinuklidin içermeyen bir ara analoğa ibogainalog (bundan sonra IBG olarak anılacaktır) adı verildi. İbogain gibi davranıyordu, ancak basitleştirilmiş bir kimyasal yapısı vardı. Seçilen molekül ayrıca daha düşük lipofilisiteye sahipti, bu da daha düşük kardiyotoksisite anlamına geliyordu (ve in vitro testlerde gösterildi). Son varyant tabernanthalog (TBG) adı verilen bir moleküldü. Güçlü halüsinojen dimetiltriptaminin bir analoğu olan 6-MeO-DMT'ye benzer şekilde sentezlenmiştir ve halüsinojenik etkilerden yoksun olduğu varsayılan bir moleküldür (hayvan testlerine göre, sıçanlarda başın sarsılmasına neden olmamıştır).
Baş seğirme tepkisi (HTR), serotonin 5-HT2A reseptörünün aktivasyonundan sonra farelerde ve sıçanlarda hızlı yan yana baş hareketleri ile kendini gösteren halüsinojen etkisinin davranışsal bir modelidir.Bununla birlikte, bazı bileşikler (örneğin, lizürid) büyük olasılıkla aynı reseptörlere bağlanmalarına rağmen HTR'yi indüklemez.
Gelecek için umut
Burada ele alınan makalenin ortak yazarlarından biri olan David Olson, aynı zamanda ilham verici bir slogana sahip Delix Therapeutics 'in kurucu ortağıdır - Zihni iyileştirmek için beyni yeniden yapılandırmak. Psikoplastojenlerin terapötik potansiyeline dayanan dünya çapında bir şirket yaratmak istiyorlar. Ve misyonlarını hastaların güvenli, hızlı etkili, uzun ömürlü ilaçlara erişimini artırmak olarak görüyorlar. Belki de başarılı olacaklar, çünkü gelecek vaat eden ve çığır açan araştırmalara para vermeye istekli çok sayıda yatırımcıları var.
Delix Therapeutics'in son çalışmaları, bileşiklerin halüsinasyon etkilerini belirlemek için bir biyosensör geliştirmeye odaklanıyor. Kimerik bir serotonin reseptörüne dayanan bir biyosensör olan PsychLight, serotoninerjik halüsinojenler kendisine bağlandığında konformasyonel değişikliklerin kaydedilmesine izin verir. Bu teknoloji, 5-HT2A reseptörlerini hedef alan ancak halüsinasyona neden olmayan terapötik ajanların geliştirilmesine olanak sağlayacaktır.
Ve bu bölümde tartışılan çalışma, ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri(NIH) ve ABD Ulusal Uyuşturucu Bağımlılığı Enstitüsü'nün (NIDA) yanı sıra çok sayıda başka vakfın desteğiyle 2020'de yayınlandı. Ve Aralık 2021'de Delix Therapeutics, önde gelen gelişmelerden birini test etmek için bu enstitülerle bir ortaklık kurduğunu duyurdu: ibogainin halüsinojenik ve toksik olmayan bir analoğu olan tabernanthalol.
Potansiyel bir ilacı araştırmak için yapılan klinik öncesi çalışmalarda, ne kadar güvenli olduğunu, ne kadar kanserojen olduğunu, doğurganlığı nasıl etkilediğini ve sağlıkla ilgili bir dizi başka faktörü belirlememiz gerekir. Bu çalışma tam teşekküllü bir preklinik çalışma gibi görünmüyor (Ulusal Enstitülerle ortaklıklar göz önüne alındığında, hemen köşede olabilir), ancak oradan bazı unsurları ödünç alıyor.
Reseptör mekanizması
Daha önce gördüğümüz gibi, ibogain ve noribogain birçok farklı reseptöre bağlanır. IBG ve TBG analoglarının sadece serotonin ve opioid reseptörlerine bağlanmasını inceledik ve ikincisinde neredeyse hiç aktivite görülmezken, bu moleküller insan ve murin serotonin 5-HT2A reseptörleri üzerinde gayet iyi etki gösterdi. TBG ve IBG, 5-HT2B reseptörleri açısından antagonist gibi davranarak kalp yetmezliği olasılığını azaltmaktadır.
Umut verici sonuçlara rağmen, bir başka önemli soru varlığını sürdürmektedir: TBG bağımlılık yapıcı değil midir? Psychedelic maddelerin (görünüşte) bağımlılık yapmadığı bilinmesine rağmen, yazarlar koşullu refleksif bir yer seçimi testi gerçekleştirmiştir. Bu test, bir hayvanın kafesin deneysel manipülasyonun (bu durumda TBG'nin uygulanması) yapıldığı bölmesinde diğer bölmeye kıyasla daha fazla veya daha az zaman geçirip geçirmediğini göstermek için kullanılabilir. Başka bir deyişle, ne kadar hoş ya da nahoş olduğu ve bağımlılık yapıp yapmadığı. Düşük dozlarda TBG'nin hayvanlarda bir tercihe neden olmadığı ve yüksek dozlarda o bölmeden kaçınmaya bile yol açtığı ortaya çıktı. Bu durumda, şu sorunun yanıtlanmasına yardımcı oldu: tabernanthaline bağımlılık yapar mı?
Cevap: bağımlılık yapmaz.
Burada ele alınan makalenin ortak yazarlarından biri olan David Olson, aynı zamanda ilham verici bir slogana sahip Delix Therapeutics 'in kurucu ortağıdır - Zihni iyileştirmek için beyni yeniden yapılandırmak. Psikoplastojenlerin terapötik potansiyeline dayanan dünya çapında bir şirket yaratmak istiyorlar. Ve misyonlarını hastaların güvenli, hızlı etkili, uzun ömürlü ilaçlara erişimini artırmak olarak görüyorlar. Belki de başarılı olacaklar, çünkü gelecek vaat eden ve çığır açan araştırmalara para vermeye istekli çok sayıda yatırımcıları var.
Delix Therapeutics'in son çalışmaları, bileşiklerin halüsinasyon etkilerini belirlemek için bir biyosensör geliştirmeye odaklanıyor. Kimerik bir serotonin reseptörüne dayanan bir biyosensör olan PsychLight, serotoninerjik halüsinojenler kendisine bağlandığında konformasyonel değişikliklerin kaydedilmesine izin verir. Bu teknoloji, 5-HT2A reseptörlerini hedef alan ancak halüsinasyona neden olmayan terapötik ajanların geliştirilmesine olanak sağlayacaktır.
Ve bu bölümde tartışılan çalışma, ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri(NIH) ve ABD Ulusal Uyuşturucu Bağımlılığı Enstitüsü'nün (NIDA) yanı sıra çok sayıda başka vakfın desteğiyle 2020'de yayınlandı. Ve Aralık 2021'de Delix Therapeutics, önde gelen gelişmelerden birini test etmek için bu enstitülerle bir ortaklık kurduğunu duyurdu: ibogainin halüsinojenik ve toksik olmayan bir analoğu olan tabernanthalol.
Potansiyel bir ilacı araştırmak için yapılan klinik öncesi çalışmalarda, ne kadar güvenli olduğunu, ne kadar kanserojen olduğunu, doğurganlığı nasıl etkilediğini ve sağlıkla ilgili bir dizi başka faktörü belirlememiz gerekir. Bu çalışma tam teşekküllü bir preklinik çalışma gibi görünmüyor (Ulusal Enstitülerle ortaklıklar göz önüne alındığında, hemen köşede olabilir), ancak oradan bazı unsurları ödünç alıyor.
Reseptör mekanizması
Daha önce gördüğümüz gibi, ibogain ve noribogain birçok farklı reseptöre bağlanır. IBG ve TBG analoglarının sadece serotonin ve opioid reseptörlerine bağlanmasını inceledik ve ikincisinde neredeyse hiç aktivite görülmezken, bu moleküller insan ve murin serotonin 5-HT2A reseptörleri üzerinde gayet iyi etki gösterdi. TBG ve IBG, 5-HT2B reseptörleri açısından antagonist gibi davranarak kalp yetmezliği olasılığını azaltmaktadır.
Umut verici sonuçlara rağmen, bir başka önemli soru varlığını sürdürmektedir: TBG bağımlılık yapıcı değil midir? Psychedelic maddelerin (görünüşte) bağımlılık yapmadığı bilinmesine rağmen, yazarlar koşullu refleksif bir yer seçimi testi gerçekleştirmiştir. Bu test, bir hayvanın kafesin deneysel manipülasyonun (bu durumda TBG'nin uygulanması) yapıldığı bölmesinde diğer bölmeye kıyasla daha fazla veya daha az zaman geçirip geçirmediğini göstermek için kullanılabilir. Başka bir deyişle, ne kadar hoş ya da nahoş olduğu ve bağımlılık yapıp yapmadığı. Düşük dozlarda TBG'nin hayvanlarda bir tercihe neden olmadığı ve yüksek dozlarda o bölmeden kaçınmaya bile yol açtığı ortaya çıktı. Bu durumda, şu sorunun yanıtlanmasına yardımcı oldu: tabernanthaline bağımlılık yapar mı?
Cevap: bağımlılık yapmaz.
Nöronal plastisitenin değerlendirilmesi
Yukarıda tartışıldığı gibi, nöroplastisitenin işaretlerinden biri dendritik dalların yapısındaki değişikliktir. TBG'nin sıçan embriyolarının kortikal nöronlarına enjekte edilmesi dendritik dalların karmaşıklığını artırmıştır (Şekil 14), ancak bu etki serotonin reseptörü agonisti ketansirin tarafından engellenmiştir, bu da 5-HT2A reseptörlerinin sürece dahil olduğunu göstermektedir. Dallanmanın karmaşıklığına ek olarak, kortikal kültürlerdeki dendritik dikenlerin yoğunluğuna baktık - ve nöronlar ibogain ile tedavi edildiğinde olduğu gibi aynı ölçüde arttı. Butür değişiklikler psikiyatrik hastalıkların tedavisinde potansiyel olarak faydalı olabilir çünkü hastalığa yol açan sinir devrelerini yeni yollarla yeniden bağlayabilen plastisiteyi uyarır.
Yukarıda tartışıldığı gibi, nöroplastisitenin işaretlerinden biri dendritik dalların yapısındaki değişikliktir. TBG'nin sıçan embriyolarının kortikal nöronlarına enjekte edilmesi dendritik dalların karmaşıklığını artırmıştır (Şekil 14), ancak bu etki serotonin reseptörü agonisti ketansirin tarafından engellenmiştir, bu da 5-HT2A reseptörlerinin sürece dahil olduğunu göstermektedir. Dallanmanın karmaşıklığına ek olarak, kortikal kültürlerdeki dendritik dikenlerin yoğunluğuna baktık - ve nöronlar ibogain ile tedavi edildiğinde olduğu gibi aynı ölçüde arttı. Butür değişiklikler psikiyatrik hastalıkların tedavisinde potansiyel olarak faydalı olabilir çünkü hastalığa yol açan sinir devrelerini yeni yollarla yeniden bağlayabilen plastisiteyi uyarır.
Okuyucuların hatırlayabileceği gibi, psikoplastojenlerin bir özelliği de meydana gelen değişikliklerin geçici bir etki olmaktan ziyade kalıcı olmasıdır. Bu durum, oluşan spiküllerin IBG ve DOI uygulamasından sonra en az 24 saat boyunca kaybolmadığını gösteren transkraniyal iki fotonlu görüntüleme ile doğrulanmıştır (Şekil 15).
Porsolt zorunlu yüzme testi
Ön beyin bölgelerinde (örn. prefrontal korteks) artan yapısal plastisitenin, kemirgenlerde ketaminin sürekli (>24 saat) antidepresan benzeri etkilerine aracılık ettiği ve ketaminin bir psikoplastikojen olduğu varsayılmaktadır. Önceki testlerden TBG'nin plastisite değişikliklerini de etkilediğini görebiliyoruz, ancak bu durum davranışsal düzeyde kendini gösteriyor mu? TBG'nin antidepresan etkisi de olabilir mi?
Farelerin depresifliği, suyla dolu bir silindirden çıkmaya çalışmak için harcadıkları süre ile değerlendirilir. TBH'nin davranış üzerindeki etkisi, farelerin bugün hangi stres faktörüne maruz kalacaklarını tahmin edemedikleri bir haftalık stresin ardından zorla suya daldırılarak değerlendirilmiştir (Şekil 16).
Ön beyin bölgelerinde (örn. prefrontal korteks) artan yapısal plastisitenin, kemirgenlerde ketaminin sürekli (>24 saat) antidepresan benzeri etkilerine aracılık ettiği ve ketaminin bir psikoplastikojen olduğu varsayılmaktadır. Önceki testlerden TBG'nin plastisite değişikliklerini de etkilediğini görebiliyoruz, ancak bu durum davranışsal düzeyde kendini gösteriyor mu? TBG'nin antidepresan etkisi de olabilir mi?
Farelerin depresifliği, suyla dolu bir silindirden çıkmaya çalışmak için harcadıkları süre ile değerlendirilir. TBH'nin davranış üzerindeki etkisi, farelerin bugün hangi stres faktörüne maruz kalacaklarını tahmin edemedikleri bir haftalık stresin ardından zorla suya daldırılarak değerlendirilmiştir (Şekil 16).
Bu maruziyetin bir sonucu olarak (oldukça insanlık dışı), farelerin dışarı çıkmaya çalışmayı bıraktıktan sonra hareketsiz kaldıkları süre önemli ölçüde artmıştır. Ve bir doz TBG'den sonra bu süre tekrar azaldı, yani fareler su üstünde kalmak için daha fazla çaba sarf etti! Belki de bu durum TBG'nin antidepresan potansiyeline de işaret etmektedir.
TBH'nin alkol ve eroin alımı üzerindeki etkileri
İnsanlarda sarhoşluğu taklit eden bir deney "iki şişe testi" kullanılarak gerçekleştirilmiştir: farelerin alkol veya su içeren içicilere erişimi olduğunda (Şekil 17). Fareler7 hafta boyunca tekrarlanan aşırı alkol alma ve bırakma döngülerine maruz bırakılmış, bu da yüksek etanol alımı ve düzenli olarak alkol alan insanlardakine eşdeğer kan seviyeleri ile sonuçlanmıştır.
TBH'nin alkol ve eroin alımı üzerindeki etkileri
İnsanlarda sarhoşluğu taklit eden bir deney "iki şişe testi" kullanılarak gerçekleştirilmiştir: farelerin alkol veya su içeren içicilere erişimi olduğunda (Şekil 17). Fareler7 hafta boyunca tekrarlanan aşırı alkol alma ve bırakma döngülerine maruz bırakılmış, bu da yüksek etanol alımı ve düzenli olarak alkol alan insanlardakine eşdeğer kan seviyeleri ile sonuçlanmıştır.
Farelere önceden TBG enjeksiyonu yaparsak kullandığımız alkol miktarında bir azalma görecek miyiz? Evet, göreceğiz! İçki içenlere ulaşmadan üç saat önce TBG enjekte edilmesi, su alımını etkilemeden ilk dört saat boyunca alkol alımını azaltmıştır. Yine soru şu: Ya TBG temelde başka bir maddenin alımını azaltıyorsa?
Görünen o kihayır - ne sakkaroz ne de su tercihleri değişti, bu da alkol alımında seçici bir azalmaya işaret ediyor.
Lotsof hayatı boyunca ibogain tedavisinin psikoaktif maddelere ve tabii ki eroine bağımlılık için bir tedavi olarak tanınmasını istedi. Israrı ve akademik camianın bağımlılığı olan insanlara yardım etme arzusu sayesinde deneyler devam ediyor: görmek için fareler ışık ve sesi bir doz eroinle ilişkilendirmek üzere eğitildi (Şekil 18): TBG bu sefer de yardımcı olacak mı?
Görünen o kihayır - ne sakkaroz ne de su tercihleri değişti, bu da alkol alımında seçici bir azalmaya işaret ediyor.
Lotsof hayatı boyunca ibogain tedavisinin psikoaktif maddelere ve tabii ki eroine bağımlılık için bir tedavi olarak tanınmasını istedi. Israrı ve akademik camianın bağımlılığı olan insanlara yardım etme arzusu sayesinde deneyler devam ediyor: görmek için fareler ışık ve sesi bir doz eroinle ilişkilendirmek üzere eğitildi (Şekil 18): TBG bu sefer de yardımcı olacak mı?
Her üç koşul altında da, TBG uygulaması kontrollere kıyasla eroin arama davranışını önemli ölçüde azaltmıştır. Bununla birlikte, TBG uygulaması benzer bir deneyde sükrozun kendi kendine uygulanmasını da güçlü bir şekilde azaltmıştır, bu da TBG dozuna yanıt olarak operant yanıtın seçici olmayan bir şekilde bozulmuş olabileceğini düşündürmektedir.
Ayrıca, önceden TBG alan gruplarda, sönme sonrası sunumda koşullu uyarana verilen yanıtın daha az olduğu gösterilmiştir. Ancak, TBG'nin sükroz arama davranışı üzerinde bir etkisi olmamıştır. Böylece, tek bir TBG uygulaması 12-14 güne kadar süren bağımlılık önleyici bir etki yaratmıştır.
Ayrıca, önceden TBG alan gruplarda, sönme sonrası sunumda koşullu uyarana verilen yanıtın daha az olduğu gösterilmiştir. Ancak, TBG'nin sükroz arama davranışı üzerinde bir etkisi olmamıştır. Böylece, tek bir TBG uygulaması 12-14 güne kadar süren bağımlılık önleyici bir etki yaratmıştır.
Sonuç
Klinik uygulamalardan, insan ve hayvan çalışmalarından elde edilen vakalar, psikoplastik bileşiklerin hem sorunlu madde kullanımı hem de psikiyatrik hastalıkların tedavisindeki potansiyelini göstermektedir. Temel avantajları, farmakoterapilerin ve psikoterapilerin uzun vadeli etkilerine kıyasla bir gün içinde ve tek bir uygulamadan sonra nöroplastisite yoluyla sürekli bir terapötik etki sağlamalarıdır.
TBG elde etmek için ibogain yapısının basitleştirilmesi, bileşiği sadece daha güvenli değil aynı zamanda sentez için 13 adım gerektiren 18-MC'nin aksine tek adımda sentezlenebilir hale getirmiştir. Ayrıca, TBG'nin nöroplastisite üzerindeki kanıtlanmış etkisine kıyasla 18-MC'nin psikoplastik bir etkiye sahip olup olmadığı bilinmemektedir.
Afrika bitkisi Tabernanthe iboga'nın Bwiti dini hareketi tarafından kullanılması, Fransa'da çeşitli rahatsızlıklara çare olarak satılması, patentlerinin alınması, yasaklanması ve tutkulu Lotsof ve diğer bilim insanlarının inanılmaz azmi sayesinde ibogain üzerinde yıllar süren araştırmaların başlamasıyla başlayan şaşırtıcı hikayenin izini sürdük ve bu araştırmanın yeni bir seviyeye ulaştığı noktaya vardık - bilim insanları artık sadece fenomenolojik deneyimle değil, bu deneyimin nasıl parçalara ayrılabileceği ve işe yarayıp yaramayacağıyla ilgileniyor.
Afrika bitkisi Tabernanthe iboga'nın Bwiti dini hareketi tarafından kullanılması, Fransa'da çeşitli rahatsızlıklara çare olarak satılması, patentlerinin alınması, yasaklanması ve tutkulu Lotsof ve diğer bilim insanlarının inanılmaz azmi sayesinde ibogain üzerinde yıllar süren araştırmaların başlamasıyla başlayan şaşırtıcı hikayenin izini sürdük ve bu araştırmanın yeni bir seviyeye ulaştığı noktaya vardık - bilim insanları artık sadece fenomenolojik deneyimle değil, bu deneyimin nasıl parçalara ayrılabileceği ve işe yarayıp yaramayacağıyla ilgileniyor.
Makalenin başında sorulan sorulara dönecek olursak, bu sorulara geçici olarak olumlu yanıt verilebilir: evet, psikedeliklerin yapısı değiştirilerek terapötik etkileri korunabilir ancak halüsinatif etkileri ortadan kaldırılabilir; evet, psikedeliklerin terapötik etkilerinin derin bir mistik deneyimden değil, nöroplastisite üzerindeki etkilerinden kaynaklanması da mümkündür.
Mistik deneyim bileşiklerindeki farmakoforların tanımlanmasıyla ilgili çalışmalar, bu bileşiklerin beyin işlevi üzerindeki etkilerine dair anlayışımızı tersine çevirmese de kesinlikle geliştirmektedir. Çok çeşitli psikiyatrik bozuklukları tedavi etme potansiyeline sahip başka bileşiklerin de bunu takip edeceğine ve mevcut tedavilerden daha etkili olacağına şüphe yoktur.
Mistik deneyim bileşiklerindeki farmakoforların tanımlanmasıyla ilgili çalışmalar, bu bileşiklerin beyin işlevi üzerindeki etkilerine dair anlayışımızı tersine çevirmese de kesinlikle geliştirmektedir. Çok çeşitli psikiyatrik bozuklukları tedavi etme potansiyeline sahip başka bileşiklerin de bunu takip edeceğine ve mevcut tedavilerden daha etkili olacağına şüphe yoktur.
Last edited:
