Psychedelics uyuşturucu dünyasında bir devrim

Brain

Expert Pharmacologist
Joined
Jul 6, 2021
Messages
240
Reaction score
270
Points
63
"Üçlü" ilaçlar psikiyatri için daha fazla olasılık yaratabilir. Sadece onlara psychedelics demeyin.

Günümüzün psychedelic rönesansı, bir elin parmaklarını geçmeyecek sayıda ilaçla gelişiyor. MDMA, psilosibin, LSD ve DMT psikiyatri ve bağımlılık tıbbında devrim yaratıyor ve bilincin keşfinde yeni ufuklar açıyor. Söz konusu ilaçlara ketamin ve ibogain de eklenirse, bu küçük madde grubunda araştırmacıları onlarca yıl meşgul edecek kadar gizem var.

Yx9o75TCs2


Peki ya yüzlerce ya da binlerce daha varsa? Uyuşturucular, birçok farklı şekilde yeniden düzenlenebilen küçük LEGO yapıtaşları gibidir. Kimyagerler, psychedelic arenada yer alan tüm sonsuz moleküler formları henüz keşfetmeye başladılar. 1960'larda MDMA'yı dünyaya tanıtan biyokimyacı Alexander Shulgin yaklaşık 200 saykodelik icat etti (çoğunlukla arka bahçesindeki laboratuvarında, proteini dışarıda tutmak için sac kullandı). Başkan Richard Nixon 1970'te saykodelikleri yasakladığında, ilaç keşfi durma noktasına geldi.

Saykodelik araştırmaların yeniden canlanmasından yaklaşık yirmi yıl sonra, ilaç keşfinin kapıları yeniden ardına kadar açıldı ve son gelişmeler saykodelikleri harekete geçirerek alanı ikiye bölen fay hatlarını ortaya çıkardı.


Soru şu: Psychedelic bileşiklerin moleküler yapısıyla, terapötik faydalarını koruyacak kadar oynayıp, yolculuktan vazgeçebilir miyiz? Ve bunu yapmalı mıyız? Birçokları için asıl önemli olan yolculuktur. Birçok araştırmacı, sıra dışı ve derin deneyimlerinakışına ek olarak , insanların yolculuklarından edindikleri bilginin, kişisel olarak anlamlıdeneyimlerdendepresyon veya bağımlılık gibi durumların tedavisine kadar uzanabilecek uzun vadeli faydalar sağlamak için gerekli olduğuna inanıyor .

FzLWA1a0KQ


2020 yılında, Delix'in kurucu ortağı ve kimyager
David Olsonliderliğindeki bir grup araştırmacı, üçlü psikedeliklerin mümkün olduğunu öne süren bir makale yayınladı. Bu durumda, ibogainin modernize edilmiş bir formu - geleneksel olarak Gabon'daki Bwiti dini tarafından kullanılan ve şu anda bağımlılık karşıtı potansiyeli için çalışılan bir Batı Afrika çalısında bulunan disosiyatif özelliklere sahip psikoaktif bir madde- en azından farelerde bilinç bozulmasını hesaba katmadan hala terapötik etkiler gösterdi.

Yıllar geçtikçe, LSD gibi modernize edilmiş psychedeliclerin yolculuğu kaybederken terapötik etkilerini koruyabildiğini gösteren daha fazla makale ortaya çıktı - ama yine hepsi farelerde.

Şimdi bu üçlü etkili psychedelic ilaçlar ilk kez insanlarda test ediliyor. Haziran ayında Delix Therapeutics, MDMA'nın "halüsinojenik olmayan" bir versiyonu olan DLX-001'in ilk dozaj faz I klinik denemesinin başarılı olduğunu duyurdu. Sonuçlar insanlarda tekrarlanırsa, sonuçları önemli olabilir.

Yolculuk olmasaydı, bu ilaçların evde alınmasının güvenli ve terapötik olarak etkili olduğu kanıtlanabilir, birden fazla yüz yüze seans ve işe alım ihtiyacını (ve masrafını) atlayabilir. Ancak bu tür ilaçların depresyon, anksiyete veya bağımlılık gibi durumları hafifletmede etkili olduğu kanıtlansa bile, alandaki diğer kişilere göre, psychedelics'i bu kadar güvenilir bir şekilde hayat değiştirici yapan şeyi kaçırıyorsunuz.

MrZilNzKRq


Neden trip etkisi olmayan psychedeliclere ihtiyacınız var?
Psychedelic rönesansı hakkındaki tüm konuşmalara rağmen, yanlış bir fikre kapılmak kolaydır. Yakın zamanda yapılan bir YouGov anketine göre, Amerikalıların %68'i psikedelikleri hiç denememiş. Ruh sağlığı hizmeti kullanıcıları arasında yapılan bir anket, %20'sinin yan etkilerle ilgili endişelerini (bilgi eksikliği ve yasadışılık gibi diğer korkuların yanı sıra) gerekçe göstererek psychedelics'i tıbbi gözetim altında bile hala güvensiz bulduğunu ortaya koymuştur. Önde gelen araştırmacılar şimdiden "psychedelic hype balonunun patlamasına" hazırlanıyorlar.

Bununla birlikte, klinik psikedelik yolculukların büyük çoğunluğu doğası gereği olumludur. Kullanıcılar sürekli olarak bu yolculukların hayatlarındaki en önemli olaylardan biri olduğunu, ilk çocuklarının doğumuyla aynı seviyede olduğunu belirtmektedir. Ve gelecek vaat eden terapötik uygulamaların listesi giderek artmaktadır. Nadiren de olsa, kötü yolculuklar ve olumsuz yan etkilermeydana gelmekte ve etkileri haftalarca hatta yıllarca sürebilmektedir.

Fransız varoluşçu filozof Jean-Paul Sartre, meskalin (çeşitli kaktüs türlerinde bulunan LSD benzeri bir psikedelik) aldıktan sonra, haftalarca peşini bırakmayan halüsinatif bir kabuklular kümesi gördü. "Meskalin aldıktan sonra etrafımda sürekli yengeçler görmeye başladım. Yani, beni dışarıda, sınıfın içinde takip ediyorlardı" diye
hatırlıyor. Bugün bu olayı kalıcı halüsinojenik algı bozukluğu olarakadlandırabiliriz, bu son derece nadir görülen bir yan etkidir ve klinik deneylerin psikotik bozukluklara yatkınlığı olan katılımcıları test etmesinin nedenlerinden biridir.

Dq3T1mHCpf


Psychedelic'lerin hangi yeni ruh sağlığı paradigmasına yol açabileceğinden bağımsız olarak, seyahat riskini artıran rahatsızlıkları olanlar ile bundan kaçınmayı tercih edenler arasında, çeşitli tedavi seçeneklerinden faydalanabilecek çok sayıda insan olacaktır.

Bilim insanları psychedelic'leri bazı terapötik faydalarını koruyarak ortadan kaldırabilirse, hastalar bu ilaçları psychedelic tedavisi için gereken maliyet ve sürenin çok altında bir maliyetle evde alabilecek ve
2020'de bir tür akıl hastalığı bildiren50 milyondan fazla Amerikalıya hizmet etmek için tedavi seçenekleri yelpazesini genişletebilecektir .

Psychedelics deme
Olson ,tek bir dozdan sonra nöroplastisiteyi hızla artırabilen bir ilaç sınıfını tanımlayan "psikoplastojen" terimini ortaya atmıştır. Bu onları, nöroplastisiteyi yalnızca uzun süreli kullanımla artıran Prozac gibi SSRI'ların depresyon tedavilerinden ayırmaktadır. Ancak hem klasik psychedelics hem de onların yeni üçlü akrabaları psikoplastojen tanımına uymaktadır. Üçlü çeşitliliği etiketlemek için, bilimsel çevrelerin ötesine yayılma tehdidi oluşturmayan hoş olmayan "halüsinojenik olmayan psikoplastojen" terimiyle karşılaşırsınız. Bunun yerine, bazıları bunlara ikinci nesil psikedelikler veya "halüsinojenik olmayan psikedelikler" demeye başlamıştır: bu da "psikedelik" kelimesinin anlamıyla çelişmektedir.

Etimolojik olarak "psychedelic" kelimesi eski Yunanca'da "zihnin tezahürü" anlamına gelen kelimeden gelmektedir ve günümüzde bilim insanlarının "akut öznel deneyimler" olarak adlandırdığı şeye doğrudan atıfta bulunmaktadır. Psikiyatrist Humphrey Osmond, 1950'lerde filozof ve yazar Aldous Huxley ile yaptığı bir konuşmada "Cehennemi kavramak ya da melek gibi yükselmek için / Bir tutam psikedelik almanız yeterli" diye yazarak bu ismi bulmuştur. Öznel olarak olağandışı bir şey göstermeyen, halüsinojenik olmayan bir saykodelik bir oksimorondur.

VGDxakYqoE


Russ ve Olson için sorun değil. Onlar psikedelik değil, psikoplastojen işindeler. Önemli olan hızlı nöroplastisite patlamalarının kullanılmayan terapötik potansiyelidir, yeni ilaçlarının geleneksel psikedeliklerle nasıl karşılaştırılacağı değil.

İsme gelince, "nöroplastojen" psikoplastojenlerin üçlü kategorisini tanımlamak için bir terim olarak kabul görmeye başlıyor. Daha düzgün bir isim bulmak için Huxley ve Osmand'ın ruhuna uygun bir edebi müdahaleye ihtiyacımız var, ancak o zamana kadar bu bir gelişme.

Araştırmacılar ne yaptı?
Beyin hala birçok gizemle örtülü olsa da, klasik psikedeliklerin - psilosibin mantarları, DMT, LSD ve meskalin - bilinçli deneyimleilişkili kilit beyin devrelerinin aktivitesindeki değişikliklerin altında yatan ana mekanizmalardan biri olduğu düşünülen aynı serotonin 2A reseptörüne bağlandığıbilinmektedir.

Şangay Biyokimya ve Hücre Biyolojisi Enstitüsü'nden bir biyokimyacı ekibi tarafından geçen yıl yayınlanan, geziyi terapiden ayırmaya yönelik bir yaklaşım, daha derin bir katmana yakınlaştırmaktı. İlaçların hangi reseptöre bağlandığını gözlemlemekle yetinmek yerine, moleküllerin reseptörün eğriliğine gerçekte nasıl oturduğuna baktılar. Uyum tam olarak sıkı değil, bu nedenle X-ışını kristalografisi olarak bilinen bir teknik kullanarak temas noktalarının nerede olduğunu görebildiler.

X-ışınlarını bir bileşiğin kristalize edilmiş bir kopyasından geçirerek ve ışınların kristalden nasıl bükülüp geçtiğine dayanarak, içindeki tüm atomların nasıl düzenlendiğini belirleyebilir ve bir tür atom haritası oluşturabilirsiniz. Ortak yazar Sheng Wang, LSD'nin ilgili serotonin 2B reseptörüne nasıl oturduğunu görmek için bu yöntemi ilk olarak 2017'deki bir çalışmada uyguladı ve ortosterik bağlanma cebi (OBP) olarak bilinen bir boşluğa girdiğini buldu.
OPdQYwy0DG


2022 tarihli yayında Wang ve meslektaşları, bu kez 2A reseptörüne bağlı altı yeni kristal ilaç kopyası oluşturdu. OBP'ye ek olarak, bileşiklerin hepsinin olmasa da bazılarının komşu ikinci bir boşluk olan genişletilmiş bağlanma cebinde (EBP) de bulunduğunu tespit ettiler.

Daha sonra farelere ilaçların her birini enjekte ettiler. Farelerde baş sarsıntısı bir seyahat belirtisi olarak kabul edilirken, kendilerini boğulmaya bırakmadan önce bir silindir suda ayakta kalmaya çalıştıkları süreyi artırmak antidepresan etkisinin bir işaretidir (bu zorunlu yüzme testi olarak bilinir) ve bunu yapmayı bırakmalıyız. Wang ve arkadaşları, EBP'ye uyan ilaçların halüsinasyon etkileri olduğunu, serotonin gibi sadece OBP'ye uyan ilaçların ise sadece antidepresan etkiler gösterdiğini öğrendi.


Bu içgörüden hareketle, EBP'den uzaklaşmak ve OBP'ye odaklanmak üzere tasarlanmış yeni LSD varyantları yarattılar. Sonuç olarak, en azından farelerde, iki LSD akrabası beklenen sonucu elde etti: baş seğirmesi yok, ancak depresyon tankında daha fazla zaman geçirildi; başka bir deyişle, Delix MDMA'nın bir varyantı olarak, yeni bir potansiyel nöroplastojen.


İnsanlar yolculuk olmadan terapinin ne kadarını kaybedecek?
Son gelişmelere rağmen, farelerde kafa seğirmesi ve su üzerinde yürümeden insanlarda depresyon tedavisi sırasında saykodelik deneyimler yaşamaya geçmek büyük bir sıçrama. Johns Hopkins Üniversitesi'nde yardımcı doçent olan ve Psychedelic ve Bilinç Çalışmaları Merkezi'nde çalışan David Yaden, "Akut öznel etkiler (trip atma) olmadan psychedeliclerin tam ve kalıcı faydalarını görebilmeniz bana inanılmaz geliyor " diyor.

YB9ocf75mC


2021 tarihli bir makaledeYaden ve meslektaşı Roland Griffiths, psychedelics'in tüm faydalı etkilerini elde etmek için seyahat etmenin gerekli olduğunu savunuyor. Aynı gün bir karşı görüş yayınlayan Delix'in kurucu ortağı Olson bile aynı fikirde. Olson, yolculuğun "terapötik etkinliği en üst düzeye çıkarmak için çok önemli " olabileceğini yazıyor. Bununla birlikte Olson, seyahat etmemekten arta kalan faydaların, özellikle daha geniş hasta popülasyonlarına ulaşabilecekleri için hala değerli olabileceğini savunuyor.

Geriye ne kadar fayda kalacağı, psychedelic terapi dünyasında çözülmemiş bir soruya bağlı: Nöroplastisitede hızlı bir artışın kendisi iyi bir tedavi midir? Olson böyle düşünüyor ve bunu destekleyen ketamin, MDMA ve ibogain gibi ilaçlarla ilgili bazı klinik öncesi çalışmalar var. Bununla birlikte, çok yeni bir baskı öncesi çalışma, ketaminin deneklere anestezi altında verildiğini ( herhangi bir ilişkili yolculuk hariç) ve plasebodan hiçbir fark bulunmadığını gösterdi, bu da deneyimle ilgili bir şeyin önemli olduğunu gösteriyor.

Wisconsin-Madison Üniversitesi'nde anesteziyoloji profesörü Matthew Banks, tek başına bir yolculuktan vazgeçmek ile anestezi arasında bir şey düşünüyor: İnsanların tam bir psychedelic deneyim yaşamasına izin verirseniz, ancak daha sonra yolculukla ilgili anılarını tamamen silerseniz ne olur?Faydaların devam etmesi için yolculuğu hatırlamanız gerekir mi?

Üniversitenin Transdisipliner Psikoaktif Madde Araştırma Merkezi'ndeyapılan sekiz kişilik bir pilot çalışmada katılımcılara psilosibin ve midazolam verildi; bu, bilinçli deneyimi olduğu gibi bırakan ancak anıları silen (genellikle hastalara yardımcı olmak için kullanılır) amnezi yapıcı bir ilaçtır. "Sanki şu felsefi zombilerden biriymişsiniz gibi. Bilinciniz yerinde ve konuşuyorsunuz ama ertesi gün hiçbir şey hatırlamıyorsunuz " diyor Banks.

MhWkdTAsre


Banks, doğru dozu bulmanın zor olduğunu çünkü psilosibinin kalıcı anılar oluşturduğunu ve bunun da artan nöroplastisiteden kaynaklandığına inandığını açıkladı. Araştırmacılar, yolculuğun çoğunu hafızadan silecek kadar dozu artırdıklarında, fayda da ortadan kalkmış gibi görünüyordu. Banks , "İlacın uzun vadeli davranışsal etkilerinden bazılarını ortadan kaldırdığımızda bir şeyler oluyor gibi görünüyor " dedi.

Bunun nedeni kısmen, katılımcıların tedaviye dirençli depresyon gibi durumlardan muzdarip hastalardan ziyade sağlıklı gönüllüler olmasıydı. Nöroplastojenler terapötik ajanlar olarak kabul edildiğinden, amnezi araştırması bize akıl hastalıklarının tedavisindeki rolleri hakkında çok az şey söylemektedir.

Banks farelerdeki başarılı klinik öncesi çalışmaların terapötik sonuçlarla "tüm halüsinojenlerin büyük ölçüde ilgisiz olma olasılığını ortaya çıkardığını" kabul etse de,
"asıl önemli olanın tüm bu plastisite ile gerçekte ne yaptığınızolduğuna" inanmaktadır .

Nöroplastojenler evde alınabilen haplar haline gelirse, psychedelic terapinin her iki kısmını da ortadan kaldıracaklardır: psychedelic deneyim ve terapinin kendisi. San Francisco'daki California Üniversitesi'nde sinirbilim profesörü olan Robin Carhart-Harris , geçen yıl New York Times'a verdiği bir röportajda plastisitenin basitçe daha fazla şekil değiştirme yeteneği olduğunu belirtmiştir. Daha iyi ya da daha kötü olması, ilacı aldıktan sonra ne olduğuna bağlı olabilir.

Seyahati terapiyle birleştirmek, plastisiteyi olumlu sonuçlara doğru yönlendirmeye yardımcı olur. Carhart-Harris Times'a verdiği demeçte, seyahat olmasaydı sonucun "biraz plastisite yaratan ama aslında dönüştürmeyen" bir ilaç gibi ezici olabileceğini söyledi .

Lnw5iEcH6D


Ancak nöroplastojenlerin psychedelic terapiden tamamen farklı olması, kendi faydalarını sunamayacakları anlamına gelmiyor. Roos , plastisiteyi belirli bir alışkanlığı yeniden programlamak için kullanmak yerine , evrenemetafiziksel bir bakışıdeğiştirmek bir yana , kronik stresten Alzheimer gibi nörodejeneratif hastalıklara kadar her şeyle ilişkili nöronlardaki aşınma ve yıpranmayı onarmaya nasıl yardımcı olabileceklerini anlattı.

Sürekli stres nöronları tahrip edebilir ve özellikle
prefrontal korteks gibi kilit alanlarda beyin bağlantısını etkileyebilir . Basitçenöroplastisiteyi artırmak, yıpranmış nöronların onarılmasına ve zayıflamış iletişim ağlarının tekrar çalışmaya başlamasına yardımcı olabilir.

"Bu yeni psikoplastojenler, [nöronları birbirine bağlayan] sivri uçları hızla yeniden büyütmede ve devre düzeyindeki bağlantıları yeniden kurmada gerçekten çok başarılı.Yeniden kurulan bağlantının kişinin aradığı davranış değişikliklerine ya da duygulara yol açma derecesi nihayetinde zaman ve verilerle gösterilecektir ."

Hiç kimse mevcut nesil antidepresanların -
Prozac ve Lexapro gibi SSRI'lar -depresyon tedavisinin zirvesi olduğuna inanmıyor .Prozac ve psychedelic terapi arasında, şu anda sahip olduklarımızı iyileştiren ancak psychedelics alırken yapılabilecek dönüştürücü yolculukların gerisinde kalan vasat tedaviler için bolcayer var.

İnsan deneyleri, nöroplastojenlerin kültürel ilaç dolabında bir yer bulup bulamayacağını gösterecek.Ancak bu, araştırmaların yeniden başladığı şu günlerde keşfedilmeyi bekleyen yüz binlerce potansiyel yeni psikedelik ilaç arasında sadece bir kategori. Tek haneli psikoaktif bileşikler listemiz şimdiden zihinleri ve endüstrileri değiştiriyor. Bu liste genişledikçe, aşina olduğumuz saykodeliklerin, gelecek olanın sadece mütevazı bir başlangıcı olduğunu görebiliriz.
 
Top