Amfetamin sentezlerinin ilginç bir analizini dikkatinize sunmak isterim, ne yazık ki çok fazla pratik uygulaması yoktur, oysa tüm faydalar araştırma ilgisiyle ifade edilir. Yeni başlayan kimyagerler, amfetamin sentezi için varyasyonların çeşitliliğini açıkça görebilirler. Aynı zamanda, daha deneyimli kimyagerler, çok sayıda patent referansına dayanarak modern kiralite seçici veya enzim sentezlerini benimseyebilirler.
Amfetamin molekülü oldukça basittir ve onu üretmenin çok sayıda yolu vardır. Birçok kimya uzmanı 1900'den günümüze kadar sentez için farklı yaklaşımlar icat etmiştir. Eski günlerde, basit amfetamin sentezleri yeraltı ve ev laboratuvarlarında yaygındı ve şu anda da öyle. Bu tür yöntemler için öncüler çoğunlukla 1-fenil-2-nitropropen (P2NP) ve fenilaseton (P2P)'dur. Kimyanın gelişmesinden bu yana, teknikler daha ayrıntılı hale gelmiş, ilk olarak farmakolojik aktivitenin daha güçlü olduğu bir molekül olan daha temel dekstroamfetamin üretilmiştir. Kısacası, öncül maddelerin modern enzim biyotransformasyonları pragmatik ilgiden çok bilimsel ilgi çekmektedir.
Amfetamin molekülü oldukça basittir ve onu üretmenin çok sayıda yolu vardır. Birçok kimya uzmanı 1900'den günümüze kadar sentez için farklı yaklaşımlar icat etmiştir. Eski günlerde, basit amfetamin sentezleri yeraltı ve ev laboratuvarlarında yaygındı ve şu anda da öyle. Bu tür yöntemler için öncüler çoğunlukla 1-fenil-2-nitropropen (P2NP) ve fenilaseton (P2P)'dur. Kimyanın gelişmesinden bu yana, teknikler daha ayrıntılı hale gelmiş, ilk olarak farmakolojik aktivitenin daha güçlü olduğu bir molekül olan daha temel dekstroamfetamin üretilmiştir. Kısacası, öncül maddelerin modern enzim biyotransformasyonları pragmatik ilgiden çok bilimsel ilgi çekmektedir.
1900-1950'lerin Başlarında Tipik Organik Dönüşüm.
1900'lü yılların literatürüne ilişkin erken amfetamin sentezi, klasik organik dönüşümlerin hakimiyetindeydi (Şema 5). Friedel-Crafts reaksiyonu [105,], Ritter Reaksiyonu [102], Leuckart indirgeyici aminasyon reaksiyonu [106, 97, 76, 71], Henry Reaksiyonu olarak da adlandırılan nitro-aldol dehidrasyon reaksiyonu [116, 96, 94, 89, 87, 86, 85, 82, 70, 67] ve Hofmann yeniden düzenlemesi [105, 116], Curtius yeniden düzenlemesi [118, 110, 80], Schmidt yeniden düzenlemesi [80], Lossen yeniden düzenlemesi [118], Beckmann yeniden düzenlemesi [111] ve Wolff yeniden düzenlemesi [109] olarak bilinen yeniden düzenleme reaksiyonları, amfetamin sentezine giden etkili yollardı. Amin içermeyen bileşik, a-metilbenzilasetik asit, uygun bir alkilhalid ile yoğunlaştırılmış bir karbanyon enolat aracılığıyla С-С bağ oluşumu ile inşa edilmiştir. Geleneksel olarak asetoasetik ester sentezi [105, 118] ve malonik ester sentezi [91] olarak adlandırılan bu kondenzasyonlar, daha sonra Claisen kondenzasyonu vakaları olarak adlandırılmaya başlandı. Fenilasetonitril (benzilnitril) [107] örneğinde, nitril ve aromatik halka arasındaki merkezi metilen hidrojenleri asitliği, alkilhalid reaksiyonundan önce eliminasyon ve karbo-anyon üretimi için kullanılır.
1950-1985'lerin Başlarında Organik Dönüşüm.
Geleneksel organik dönüşümlerin hakim olduğu zamandan (1900-1950) zaman çizelgesinde daha da aşağıya indiğimizde, çözünmüş metal indirgemelerine ve erken kiral oluşumlara olan ilginin arttığı bir amfetamin sentezi dönemine giriyoruz. Bu zaman aralığında (1950-1985) amfetamine giden yolda katalitik indirgemeler, çözünen metal indirgemeleri ve metal hidrür indirgemeleri öne çıkmıştır. Bu dönemde Friedel-Crafts reaksiyonunun kiral tamamlayıcısı amfetamin sentezine dahil olmuştur [55]. Çift bağ aminasyonu, dietil fosforamidat kullanılarak [58] ve asetonitril merkürasyonu [69] ile geliştirildi ve bunlar amfetamine yol açtı. Kiral amfetamin sentezine, fenil-2-propanonun Schiff-bazında (R)-1-feniletanamin ile indirgeyici aminasyon ve ardından diasteroizomerik ayırma ile ulaşılmıştır [64]. Daha sonra, D-fenilalaninden [84a, 84b] başlayarak amfetamine iki kiral sentez yayınlanmıştır (1977, 1978).
Özet.
Yazarlar, 1900-2009 yılları arasında yayınlanan sentetik dönüşümleri, 1985-2009 yıllarının altını çizerek, mümkün olduğunca hatasız bir şekilde özetlemişlerdir. Amfetamin çarkının tam grafik öncüsü/referansları Şema 6'da gösterilmiştir ve adli bilimciler için amfetamin yolları ve literatürünün tam bir haritası olarak oluşturulmuştur. Bu münferit reaksiyonlar ek materyalde ilave isimlendirmelerle ayrıştırılmış, genişletilmiş ve gösterilmiştir.
KiralOlmayan Amfetamin Sentezlerinin Değerlendirilmesi 1985-2009.
Kiral olmayan amfetamin sentezleri (Şema 3, 3A-N rotaları) ya literatürde ortaya çıkmıştır; 1985-2009. Bu türler Şema 3'te gösterilmiştir ve 25 ayrı atıfı temsil etmektedir. Yukarıda açıklanan kiral yollarla ilgili olarak, Mitsunobu reaksiyon tipi kimya, her biri rasemik 1-fenilpropan-2-ol'den başlayan 3 farklı kiral olmayan yolla işletilmiştir [13, 17, 28; rota 3A ve 3D]. Amfetamine nitrostiren akiral indirgemeleri bu zaman diliminde en çok aranan yöntemler olmuştur [4, 12, 35, 42, 46, 47, 56; rota 3B]. Bu alıntılar, farmasötik analoglar oluşturma / araştırma sırasında ilktir. Organo-metalik (Grignard veya lityum alkilasyon) reaksiyonları, amfetamine yönelik çeşitli alkilasyon reaksiyonlarında kullanılmıştır [15, 31, 52; rota 3C, 3G ve 3N]. Bu yöntemler, bir fosforile-aziridinin Grignard halka açılması (N-fosforile aziridinlerin nükleofilik halka açılması) [31; rota 3G], elektron eksikliği olan bir oksimle reaksiyon (Grignard reaktifinin elektrofilik aminasyonu) [15; rota 3C] ve bir a-amino karbanyon eşdeğeri reaksiyonun lityum alkilasyonunu içermektedir [52; rota 3N]. Baz katalizli bir hidroaminasyon reaksiyonu allilbenzen aminasyonunu etkiler [27; rota 3E]. Bu reaksiyon öncül ve ürün açısından benzerdir, ancak 1982'de alilbenzenin amfetamine fosforamidomerkürasyon-demerkürasyonundan farklı bir mekanizmaya sahiptir [58; rota 6U]. Amonyak eşdeğeri olarak çalışan ve ticari olarak temin edilebilen bir a-aminodifenilmetan aminasyonu, 1-fenil-1-propinin amfetamine hidroaminasyonu için kullanılmıştır [26; rota 3F]. Literatürde P2P'nin amfetamine indirgeyici aminasyonu için çeşitli atıflar ortaya çıkmıştır [32, 22, 40; rota 3H]. Tipik malonik ester sentezi 2-metil-3-fenil propanoik asit [37, rota 3I] yapmak için kullanılmış ve daha sonra Curtius yeniden düzenlemesi/hidrolizi yoluyla amfetamine dönüştürülmüştür [37]. Bir P2P tamamlayıcısı oluşturmak için bir benzilnitril analogu kullanan Claisen/Dieckmann kondenzasyonunun karşılık gelen bir reaksiyonu kullanılmıştır [45; rota 3K]. Bu analog oksime dönüştürülmüş, ardından sodyum/etanol ile amfetamine indirgenmiş ve sülfürden arındırılmıştır [45; rota 3K]. Ayrıca, P2P'nin O-metoksi-oksimi Red-Al® ile indirgenerek az verimle amfetamin elde edilmiştir [48; rota 3M].
Amfetamin İzomerlerinin Enzimatik, Foto-indüklenmiş ve Kimyasal Manipülasyonunun Tartışılması: 1985-2009.
1985-2009 yılları arasında biyotransformasyonlara, kavram kanıtlarına ve patent başvurularına olan ilgi artmıştır. Şema 4'te amfetamin izomerleri ile ilgili bu konudaki alıntılar gösterilmiştir. Hem fenil-2-propanon [14, 43; rota 4A] hem de nitrostiren, (E)-1-(2-nitroprop-1-enil)benzen [39,48; rota 4C] amfetamin enzimatik sentezi için başlangıç hatları olarak kullanılmıştır. Aksi takdirde, bir izomerin dışlanmasına veya geliştirilmesine (geliştirilmiş ee) yol açan rasemik amfetamin biyotransformasyonları duyurulmuş veya patentlenmiştir [3, 10, 22, 24, 29, 43; rota 4B]. Bunun tersine, bir alıntı [2; rota 4D] tek amfetamin izomerinin rasemik karışıma fotokimyasal olarak indüklenen radikal aracılı rasemizasyonunu tanımlamaktadır. Kiral organik tuzlara dayalı tipik kiral ayırma yöntemleri 1900-2009 yılları arasında D-(-)-tartarik asit [30, 47, 38, 71, 81a, 88, 90, 108], benzoil-d-tartarik asit [38], di-p-toluoil-d-tartarik asit [38], (S)-2-naftilglikolik asit [66], a-amino asitler [78] ve optik-10-kamporsülfonil klorür [37] kullanılarak gösterilmiştir.
1985-2009 Stereoselektif Amfetamin Sentezlerinin Tartışılması.
Şema 2'deki resimli 2A-2Q rotaları, 1985-2009 yılları arasında yayınlanan amfetamine yönelik stereo seçici yaklaşımların çokluğunu tanıtmaktadır. Referansları ters kronolojik sıraya göre düzenledik - saat yönünde [#'ler] bu resimli reaksiyon rotaları fırıldağı içinde. Tartışmamızın başlangıcında, amfetamine kiral bir yaklaşım olarak Schiff bazını (1-phenylpropan-2-imine, rota 2A) ele alıyoruz [1, 36, 51, 54]. Bu yaklaşım, kiral katalitik indirgemeleri gerçekleştirmek amacıyla kiral organometalik ligandların geçiş metalleri ile geliştirilmesiyle kolaylaştırılmıştır [1, 36, 51, 54, rota 2A]. Benzer bir şekilde, nitrostirenlerin [(E)-(2-nitroprop-1-enil)benzen] indirgenmesi, rutenyum ve rodyum ile kiral organometalik ligandların yardımıyla stereoseçici olarak elde edilmiştir [18, 20, 41; rota 2F]. Talluri, S. ve arkadaşları tarafından tamamen farklı bir yaklaşım benimsenmiştir; [rota 2B-E], burada 1-fenilpropanaldan amfetamin rotasını başlatmışlardır [5, rota 2E].
Klasik 2-fenilasetaldehit [17, 49; rota 2K] veya benzaldehit [47, 80, 89, 92, 95, 110; rota 5Z, ayrıca 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; rota 5A] öncüsü, bu kimyagerler (R)-3-fenilpropan-1,2-diol [5, rota 2C-2D] için nitrosobenzen ile kiral bir oksi-alkilasyon gerçekleştirmişlerdir. Tosil klorür destekli halka kapanması epoksit, 2-benziloksirana yol açmıştır [5, rota 2B]. Epoksit indirgeyici halka açılması alkol, (S)-1-fenilpropan-2-ol üretti; [bkz. rota 2I'deki yapı]. Ardından alkol kısmı azid ile değiştirildi. Son aşama ise amfetamine katalitik (PtO2) indirgeme olmuştur [5]. Amfetamin için uzun bir süreç olmasına rağmen, adli kimyacılar için potansiyel önemi, her bir ara maddenin kiral amfetamin sentezi için potansiyel bir başlangıç öncüsü olduğu gerçeğini düzenler. Bir önceki rotadaki alkol-azit değişimiyle yakından bağlantılı olan, (R)-1-fenilpropan-2-ol'den (S)-1-fenilpropan-2-NX'e Mitusnobu reaksiyonu tipi değişimlerle ulaşılan varyasyonlardır; burada konfigürasyonun ters çevrilmesi amin iltifatına tamamlanır [8, 14, 19, 5, 34; rota 2I ve rota 2P]. Fenilpropanolamin [11, 23, 29, 40, 53; rota 2H] ve fenilalanin [33, 25, 6, 9, 44; rota 2O ve rota 2G] gibi kiral öncüller, stereo seçici amfetamin sentezinin öncülleri için kolay hedefler olmuştur. Fenilalaninden elde edilen yollar, J.W. Wilson'ın 1977 tarihli orijinal makalesinin [84; rota 6BB] karboksilik asidin indirgenmesi, alkolün halojenürle değiştirilmesi, alkil halojenürün indirgenmesi ve BOC deproteksiyonu için başka reaktifler kullanan çeşitleridir. Fenilpropanolaminin öncül olarak uygulanması durumunda, daha önceki literatür [40,53, rota 6P] yeraltı laboratuvarlarında en tipik olarak görüldüğü gibi kloro-pseudonorephedrine ara ürününü kullanmaktadır, bununla birlikte, daha yeni veriler [11, 23, rota 6P] OH grubunun amfetamine katalitik indirgeyici eliminasyonu için esteri vermek üzere asetik anhidriti kullanmaktadır. Yaratıcı kiral iskelet, amfetamin sentezinin erken aşamalarında stereo seçiciliği sağlamak için kullanılmıştır [17, 49, 21; rota 2M, 2N ve 2K]. Bu farklı yaklaşımlar akiral, liste dışı öncüller, benzilbromür [21, rota 1N] veya 2-fenilasetaldehit [17, 49, rota 2K] ile başlar. Stereo seçicilik, ticari olarak temin edilebilen daha basit kiral yönlendiriciler ile sağlanır ve kontrol edilir. Stereo seçicilik, piyasada bulunan daha basit kiral maddeler tarafından oluşturulur ve kontrol edilir. Stereo seçiciliği koruyan Hofmann yeniden düzenlemesinin 2M rotasının sonunda [21] hipervalent iyodun modern kullanımlarıyla kullanılması dikkat çekicidir [21]. Farklı eski - "klasik sentez" geliştirmesi, kiral (s) -2- (2,2,2-trifloroasetamido) propanoil klorür [55, rota 2Q] kullanılarak benzenin Friedel-Crafts alkilasyonunda profillenmiştir.
Klasik 2-fenilasetaldehit [17, 49; rota 2K] veya benzaldehit [47, 80, 89, 92, 95, 110; rota 5Z, ayrıca 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; rota 5A] öncüsü, bu kimyagerler (R)-3-fenilpropan-1,2-diol [5, rota 2C-2D] için nitrosobenzen ile kiral bir oksi-alkilasyon gerçekleştirmişlerdir. Tosil klorür destekli halka kapanması epoksit, 2-benziloksirana yol açmıştır [5, rota 2B]. Epoksit indirgeyici halka açılması alkol, (S)-1-fenilpropan-2-ol üretti; [bkz. rota 2I'deki yapı]. Ardından alkol kısmı azid ile değiştirildi. Son aşama ise amfetamine katalitik (PtO2) indirgeme olmuştur [5]. Amfetamin için uzun bir süreç olmasına rağmen, adli kimyacılar için potansiyel önemi, her bir ara maddenin kiral amfetamin sentezi için potansiyel bir başlangıç öncüsü olduğu gerçeğini düzenler. Bir önceki rotadaki alkol-azit değişimiyle yakından bağlantılı olan, (R)-1-fenilpropan-2-ol'den (S)-1-fenilpropan-2-NX'e Mitusnobu reaksiyonu tipi değişimlerle ulaşılan varyasyonlardır; burada konfigürasyonun ters çevrilmesi amin iltifatına tamamlanır [8, 14, 19, 5, 34; rota 2I ve rota 2P]. Fenilpropanolamin [11, 23, 29, 40, 53; rota 2H] ve fenilalanin [33, 25, 6, 9, 44; rota 2O ve rota 2G] gibi kiral öncüller, stereo seçici amfetamin sentezinin öncülleri için kolay hedefler olmuştur. Fenilalaninden elde edilen yollar, J.W. Wilson'ın 1977 tarihli orijinal makalesinin [84; rota 6BB] karboksilik asidin indirgenmesi, alkolün halojenürle değiştirilmesi, alkil halojenürün indirgenmesi ve BOC deproteksiyonu için başka reaktifler kullanan çeşitleridir. Fenilpropanolaminin öncül olarak uygulanması durumunda, daha önceki literatür [40,53, rota 6P] yeraltı laboratuvarlarında en tipik olarak görüldüğü gibi kloro-pseudonorephedrine ara ürününü kullanmaktadır, bununla birlikte, daha yeni veriler [11, 23, rota 6P] OH grubunun amfetamine katalitik indirgeyici eliminasyonu için esteri vermek üzere asetik anhidriti kullanmaktadır. Yaratıcı kiral iskelet, amfetamin sentezinin erken aşamalarında stereo seçiciliği sağlamak için kullanılmıştır [17, 49, 21; rota 2M, 2N ve 2K]. Bu farklı yaklaşımlar akiral, liste dışı öncüller, benzilbromür [21, rota 1N] veya 2-fenilasetaldehit [17, 49, rota 2K] ile başlar. Stereo seçicilik, ticari olarak temin edilebilen daha basit kiral yönlendiriciler ile sağlanır ve kontrol edilir. Stereo seçicilik, piyasada bulunan daha basit kiral maddeler tarafından oluşturulur ve kontrol edilir. Stereo seçiciliği koruyan Hofmann yeniden düzenlemesinin 2M rotasının sonunda [21] hipervalent iyodun modern kullanımlarıyla kullanılması dikkat çekicidir [21]. Farklı eski - "klasik sentez" geliştirmesi, kiral (s) -2- (2,2,2-trifloroasetamido) propanoil klorür [55, rota 2Q] kullanılarak benzenin Friedel-Crafts alkilasyonunda profillenmiştir.
KAYNAK INDIR
Last edited by a moderator: