Vespiary'den kopyalanmıştır
L-(-)-delta-1(6)-THC
Yöntem I
Bu yöntem THC için yaklaşık %50 ve 1',1'- dimetilpentil analoğu için yaklaşık %90 verim verir. Olivetol 4,74 g (veya eşit miktarda analog), 4,03 g (+) cis veya trans p-metadien (2,8)-ol-1 (rasemik bileşik kullanılabilir ancak verim yarı yarıya olacaktır), 250 ml benzen içinde 0,8 g p-toluensülfonik asit; iki saat refluks (veya 0,004 mol triflorasetik asit kullanın ve beş saat refluks). Soğutun, eter ekleyin, NaHCO3 ile yıkayın ve kurutun, yaklaşık 9 g karışım elde etmek için vakumda buharlaştırın (350 g silika jel benzen üzerinde kromatograf THC'yi elimine eder; benzen:eter 98:2 inaktif bir ürünü elimine eder; daha sonra benzen:eter 1:1 reaksiyona girmemiş olivetolü elimine eder; olivetolü geri kazanmak için vakumda buharlaştırın).
Yöntem 2
Olivetol veya analoğunu ve p-mentadienol veya p-metatrieni (1,5,8) 8 ml sıvı SO2 içinde bir bombada çözün ve oda sıcaklığında 70 saat fünyeleyin. Yaklaşık %20 verim elde etmek için yukarıdaki gibi devam edin. L (-)-delta-1(6)- THC. (-) alfa-pinen'i (-) verbenol'e dönüştürün. Çözücü olarak metilen klorür ile 1M(-) verbenol (rasemik verbenol yarı verim verecektir), 1M olivetol veya analog ekleyin. BF3 eterat ekleyin ve vakumda buharlaştırdıktan veya reaksiyona girmemiş olivetolü geri kazanmak için yukarıdaki gibi saflaştırdıktan sonra yaklaşık %35 verim elde etmek için oda sıcaklığında bir buçuk saat bekletin. Yukarıdaki Yöntem 1'de kullanılan çözücü ve katalizör de muhtemelen işe yarayacaktır. Ya cis ya da trans verbenol kullanılabilir. JCS makalesi, 200 ml metilen klorür içinde 1 g olivetol ve 1,1 g verbenol çözeltisine 1 g BF3-eterat ekler ve oda sıcaklığında iki saat bekletir. JACS 94,6164 (1972) -10øC'de iki saat, ardından oda sıcaklığında bir buçuk saat ve trans verbenol yerine cis kullanılmasını önermektedir (ikincisi oda sıcaklığında yavaş yavaş bozunur). Reaksiyon ayrıca azot altında, olivetolün iki katı kadar verbenol, 0,85 ml BF3 eterat ve 85 ml metilen klorür/g verbenol (her ikisi de kalsiyum hidrür üzerinde taze damıtılmış) kullanılarak gerçekleştirilir ve yaklaşık 50 verim elde edilmiştir. Ayrıca sitral ve Arzneim kullanımı için JACS 94,6159 (1972)'ye bakınız. Forsch. 22,1995 (1972) p-TSA kullanımı için. THC'nin verbenol ile sentezinde, cis izomeri transa tercih edilir çünkü ikincisi oda sıcaklığında ayrışır. Pinen veya cawone aktif THC'ler verir.
Yöntem 3
L(-)-delta-1 ve delta-1(6) THC. 1M (+)-trans-2-karen oksit (2-epoksikaren), 1M olivetol veya analog, 10L benzen içinde 0,05 M p-toluensülfonik asit; yaklaşık %30 verim THC elde etmek için iki saat geri akıtın ve vakumda buharlaştırın (veya reaksiyona girmemiş olivetolü yukarıdaki gibi ayırabilirsiniz). Olivetol ayrıca aşağıda tarif edildiği gibi ayrılabilir. Delta-4 karenden (hazırlama daha sonra verilmiştir) 2-epoksikaren (delta-4 karen oksit) sentezi için p-metadienol hazırlamaya (Yöntem 2) bakınız. 3-karen oksit %20 delta-1(6) THC verimi verir.
Rasemik THC için Yöntemler
Delta-3 THC
1M pulegone, 1M olivetol veya analogu, 0,3 M POCl3, 1 L benzende dört saat refluks yapın ve vakumda buharlaştırın veya fazla doymuş NaHCO3 içine dökün ve reaksiyona girmemiş olivetolü geri kazanmak için seyreltik NaOH ile ekstrakte edin. Kurutun ve THC elde etmek için benzen tabakasını vakumda buharlaştırın.
Kannabidiolden Delta-1(6) THC
1 g kannabidiol, 60 mg p-toluensülfonik asit (veya 0,003 M trifloroasetik asit) 50 ml benzen içinde 1 1/2 saat boyunca refluks edin. Yaklaşık 0,7 g THC elde etmek için vakumda buharlaştırın. Alternatif olarak, 100 ml 0,005 N HCl'ye 1,8 g kannabidiol ekleyin ve dört saat geri akıtın. Yaklaşık 0,5 g THC elde etmek için yukarıdaki gibi devam edin.
Delta-3 THC'nin Azot Analogları
5.4 g olivetol veya 0.03M analog, 5.8 g 4-karbethoxy-N-benzyl-3- piperidone hydrochloride veya 0.03M analog eski ve beceriksiz bir sentez verir ve Heterocyclic Compounds, Klingenberg (Ed.), part 3, chaps. IX-XII (1962) ilgili bileşikler hakkında bilgi verir) 10 ml konsantre sülfürik asit içinde. Konsantre sülfürik asit soğutularak damla damla eklenmelidir. 3 ml POCl3 ekleyin ve oda sıcaklığında 24 saat karıştırın. 2,3 g (I) çökeltmek için NaHCO3 ile nötralize edin. Filtre edin; çökeltiyi NaHCO3 ile yıkayın ve asetonitrilden yeniden kristallendirin. 4,3 g (I) 30 ml anizol içinde çözülür ve 50 ml anizol içinde 0,1 M metil MgI eklenir. 12 saat karıştırın ve vakumda buharlaştırın veya sülfürik asitle asitleştirin, NaHCO3 ile nötralize edin ve süzün; 2,4 g N-benzil THC analoğu elde etmek için yıkayın. Reaksiyona girmemiş olivetolü her zamanki gibi geri kazanın.
JOC ref. de verilen 5-aza analogları aktif görünmektedir ancak THC sentezinin belirli yollarındaki piron ara ürününü öncü olarak kullanmaktadırlar.
Delta-1(6) THC
Bu sentetik yol, verbenol veya siklohekzanon tipi bir bileşik kullanmadan alkilresorsinol dimetil eterden ilerlemeye olanak tanır.
Olivetol aldehit sentezi
Fenilityumun (1,6 g bromobenzen ve 0,16 g Li) 50 ml eter içindeki karıştırılmış çözeltisine, 5 ml eter içinde 0,01 M olivetol dimetil eter (veya analogu -- hazırlanması için başka bir yere bakın) ekleyin ve 4 saat refluks yapın. 5 ml N-metilformanilid ekleyin, 1 saat refluks yapın ve 2x50 ml seyreltik sülfürik asit, 50 ml su, 25 ml doymuş NaCl ile yıkayın ve kurutun, dimetilolivetol aldehitin (I) %60 verimini elde etmek için eteri vakumda buharlaştırın (benzende çözünebilir ve 100 g alüminadan süzülebilir) (eter-pentandan yeniden kristalleştirin). Vakum distilatını fazla %10 HCl ile 3 saat geri akıtarak, organik tabakayı çıkararak ve sulu tabakayı eter ile ekstrakte ederek reaksiyona girmemiş başlangıç maddesini geri kazanabilir: yıkayın ve kurutun, birleştirilmiş eter tabakalarını vakumda buharlaştırın. Bir karıştırıcı, bir reflü kondansatörü, bir damlatma hunisi ve bir nitrojen giriş tüpü olan 200 ml'lik 3 boyunlu yuvarlak dipli bir şişede, hızlı bir nitrojen akışı sağlayın ve orta boyundan çıkan akışta 1,5 g lityumu yaklaşık 70 parçaya bölün ve yaklaşık 25 ml kuru eter içeren şişeye bırakın. Bağlantı parçalarını yerine yerleştirin, nitrojen akışını yavaşlatın ve 25 ml kuru eter içindeki 9,2 g n-bütil-klorür çözeltisinin 1/2'sini ekleyin. Karıştırmaya başlayın ve geri kalan n-bütil-klorürü hafif bir geri akış sağlayacak hızda ekleyin. Karıştırmaya devam edin ve 2 saat refluks yapın ve 25 ml kuru eter içinde 15 ml olivetol dimetil eter ekleyin. 2 saat refluks yapın ve 25 ml kuru eter içinde 15 ml N-metilformanilid çözeltisini refluks oluşturmaya yetecek bir hızda karıştırarak damla damla ekleyin. Karıştırmaya 1 saat devam edin, %3 sülfürik asit ile muamele edin ve ardından bu asidin fazlasına dökün. Üst tabakayı çıkarın ve sulu tabakayı iki kez eter ile ekstrakte edin. Birleştirilmiş eter katmanlarını seyreltik sulu NaHCO3 ve su ile yıkayın ve kurutun, %78 (I) elde etmek için eteri vakumda buharlaştırın (148-52/0.3 damıtabilir). JACS 65,361 (1943). 6.5 g (I) (veya analog), 20 ml piridin, 1 ml piperidin ve 9 g malonik asit karışımı buhar banyosunda 1 saat ısıtılır. 1 g malonik asit daha eklenir ve 1/2 saat daha ısıtılır. 1/2 saat refluks yapın ve 2 saat boyunca ara sıra karıştırarak fazla buzlu %10 HCl içine dökün. Filtre edin ve kurutarak 6 g 2,6-dimetoksi-4-n-amisinnamik asit (II) elde edin (etanolden yeniden kristalleştirin). 10 g (II), 40 ml %80 izopren ve 40 ml kuru ksilen veya toluen otoklavda 185øC'de 15 saat ısıtılır. Soğutun, 160 ml petrol eteri ile seyreltin ve 100 ml doymuş aq. Na2CO3 ile çalkalayın. Bekletin ve orta tabakayı ayırın. Orta tabakayı petrol eteri ve seyreltik aq. Na2CO3 karışımı ile yıkayın ve tekrar orta tabakayı ayırın ve 75 ml %10 HCl ve 75 ml eter ile muamele edin. Çalkalayın, sulu tabakayı ayırın ve eteri 3 kez su ile yıkayın. Eteri kurutun ve vakumda buharlaştırın ve kalıntıyı petrol eterinde çözün. Yaklaşık 10 dakika sonra çökelen katı değişmemiştir (II). Süzün ve bir gece buzdolabında bekletin ve yaklaşık 7 g 1-metil-5 (2,6- dimetoksi-4-n-amilfenil)-1-sikloheksen-4-COOH (III) çökeltmek için kurutun ve vakumda buharlaştırın (petrol eterinden yeniden kristallendirin). 5 ml kuru eter içinde 1 g (III), eter içinde 10 ml 3M MeMgI (0,21 g Mg ve 1,2 g metil iyodürden) eklenir, çözücüyü buharlaştırmak için 130øC'ye ısıtılır ve yağ 1/2 saat boyunca 165ø C banyo sıcaklığında tutulur. Kuru buz-aseton banyosunda soğutun ve fazla Grignard reaktifini ayrıştırmak için dikkatlice amonyum klorür-buzlu su karışımı ekleyin. Seyreltik HCl ile asitleştirin ve eter ile ekstrakte edin. NaCl, seyreltik K2CO3, NaCl ile yıkayın ve kurutun, dimetil türevini (IV) elde etmek için vakumda buharlaştırın. (IV)'ü 25 ml benzen içinde 100 mg p-toluensülfonik asit ile 1 saat boyunca Dean-Stark tuzağı ile refluks edin ve kurutun, THC veya analogunu elde etmek için vakumda buharlaştırın (veya önce NaHCO3, NaCl ile yıkayın). Benzopironların hidrolizi (sentez için burada başka bir yere bakın) bu sentezde işe yarayacak (III) tipi bileşikler üretecektir. Hidroliz aşağıdaki gibi ilerler (JCS 926(1927)): 20 g %30 NaOH'ye 10 g benzopiron ekleyin, soğutun ve 19 ml metilsülfat ile 1 saat çalkalayın. Yağı eter ile ekstrakte edin ve kurutun, esteri elde etmek için vakumda buharlaştırın. Sulu çözeltiyi asitlendirin ve süzün, yıkayın, ppt. sodyum karbonat içinde çözün ve asitlendirin, serbest asidi elde etmek için süzün. Hem asit hem de ester bu sentezde işe yarayacaktır.
Delta-3 THC Analogları
11,6 g 5-(1,2-dimetil))-heptil resorsinol veya eşit miktarda olivetol veya başka bir analog, 9,2 g 2-karbethoxy-5-methyl cyclohexanone (4-carbethoxy- 1-methyl-3-cyclohexanone), 5 g POCl3, 70 ml kuru benzen (CaCl2 tüpü ile nemden koruyun). 5 dakika kaynatın (HCl evrimi) ve oda sıcaklığında 20 saat bekletin. 10 NaHCO3 içine dökün, benzen tabakasını ayırın ve 3x50 ml %10 NaHCO3 ile yıkayın. Kurutun ve benzeni vakumda buharlaştırın ve 6,6 g piron (I) elde etmek için 50 ml etil asetattan yeniden kristallendirin. 4,5 g (I), 150 ml benzen; 7,8 g Mg, 18 ml metil iyodür ve 90 ml eterden hazırlanan bir çözeltiye damla damla ekleyin. 20 saat refluks yapın ve 45 ml doymuş NH4Cl ekleyin. Organik tabakayı ayırın ve sulu fazı benzen ile ekstrakte edin. Organik tabaka ve benzeni birleştirin ve kurutun, THC analoğunu elde etmek için vakumda buharlaştırın.
Resorsinol'den Delta-3 THC analogları
22g resorsinol, 36g 4-karbethoxy-1-methyl-3-cyclohexanone, 20g polyphosphoric acid; 105øC'ye ısıtın ve oluşan ekzotermik reaksiyon azaldığında 140øC'de bir buçuk saat ısıtın. Buzlu su üzerine dökün; süzün; su ile yıkayın ve 34 g piron (I) elde etmek için yeniden kristalleştirin-etanol. 6,4 g (I), 8 ml kaproil-Cl veya analogu (hazırlanması için bkz. yukarıdaki referans, sayfa 84); ekzotermik reaksiyon azalana kadar (HCl oluşumu) 120øC'de yağ banyosunda ısıtın (mineral yağ kullanabilirsiniz). Soğutun ve etanol içine dökün. 8 g çökelti (II) elde etmek için süzün. 3,2 g (II), 4,4 g kuru AlCl3; yağ banyosunda 170øC'de bir saat ısıtın. Soğutun ve HCl ekleyin; süzün ve çökeltiyi 7 ml 2N NaOH içinde çözün. Süzün ve 1,4 g (III) (yeniden kristalleştirme-etanol) çökeltmek için HCl ile asitleştirin. Bunu aktivite için test edin. OH grubunu esterleştirmek için benzoil-Cl veya benzoik anhidrit (bu gerekli olmayabilir), keto grubunu metillendirmek için metil MgBr veya metil MgI ve THC analoğunu elde etmek için burada başka bir yerde açıklandığı gibi dehidre etmek ve hidrojenlemek için sülfürik asit kullanın. Elde edilen THC analogu 6' pozisyonunda yan zincire sahip olduğundan aktif olmayabilir. Bu makale ayrıca yan zinciri 4' pozisyonunda olan THC analogları için bir sentez vermektedir, ancak yine insandaki aktiviteleri bilinmemektedir. Verbenol vb. bu sentezde işe yaramalı ve böylece metilasyon adımına olan ihtiyacı ortadan kaldırmalıdır.
Delta-1(6) THC
1 M olivetol veya analogu, benzen içinde %10 BF3 eterat içinde 1 M sitral 5-10øC'de yaklaşık sekiz saat. Reaksiyona girmemiş olivetolü seyreltik NaOH ile ekstrakte edin ve eteri vakumda buharlaştırarak yaklaşık %20 trans THC verimi ve -20øC'de 1 1/2 saat boyunca metilen klorür içinde BBr3 ile reaksiyona sokularak aktif trans izomere dönüştürülebilen %20 cis THC elde edin. Alternatif olarak, %20 Delta-1 THC elde etmek için reaksiyon metilen klorür içinde %1 BF3 eterat içinde gerçekleştirilebilir.
Delta-3 THC Analogları
7,6 g 5-n-heptil resorsinol veya eşit miktarda analog, 6,6 g (0,037M) 4-karbethoxy-1-methyl-3-cyclohexanone veya analog, 60 ml benzen içinde 5,8 g POCl3. 5 saat refluks yapın, soğutun ve yaklaşık 6 g THC analogu elde etmek için NaHCO3 içine dökün ve ana likörü konsantre ederek 1 g daha elde edin veya reaksiyona girmemiş resorsinolü geri kazanmak için burada başka bir yerde açıklandığı gibi devam edin. 3-karbethoxy- 1-methyl-2 veya 4-cyclohexanone, 2-carbethoxy-cyclohexanone, vb. de muhtemelen aktif THC analogları verecektir.
Delta-3 THC Analogları
1,75 g 2-Br-4-metil-benzoik asit, 1,5 g olivetol veya analoğu, 10 ml 1N Na OH ve kaynama noktasına kadar ısıtın; 0,5 ml CuSO4 ekleyin. Filtre edin; etanol ile yıkayın ve (I) elde etmek için etanolden yeniden kristallendirin. 150 ml benzende 10 g (I); 47,5 g metil iyodür, 8 g Mg, 120 ml eterden hazırlanan metil-MgI'ye ekleyin. On beş saat refluks yapın, soğutun ve buz üzerine dökün. Doymuş NH4Cl ekleyin ve eteri ayırın. İki kez su ile yıkayın ve kurutun ve THC elde etmek için eteri vakumda buharlaştırın.
THC Sentezi İçin Öncüller
(-)Verbenol
Rasemik alfa-pinen, (-)verbenol veriminin yarısını verecek olan rasemik verbenol verecektir.
500 ml kuru benzen içinde 27 g (-)alfa-pinen; ısıtın ve sıcaklığı 60-65øC'de tutun. Karıştırarak 20 dakika boyunca 84 g kuru (P2O5 üzerinde kuru) kurşun tetra-asetat ekleyin. Bir buçuk saat karıştırın; soğutun ve süzün ve süzüntüyü suya ekleyin. Filtre edin ve 21,2 g cis-2-asetoksi-pin-3-ene(I) elde etmek için benzen tabakasını vakumda buharlaştırın (96-7/9 damıtabilir). 5 g (I) 25 ml glasiyal asetik asit içinde; 20øC'de bir buçuk saat tutun ve su ekleyip eter ile ekstrakte edin. Ekstraktı sulu Na2CO3 ile yıkayın ve 4,3 g trans verbenil asetat (II) elde etmek için eteri vakumda buharlaştırın (97-8/9 damıtabilir). (-) cis ve trans verbenol vermek için (II)'yi NaOH ile hidrolize edin.
I-III bileşikleri sentez için olivetol yerine kullanılırsa aktif THC analogları verebilir.
400 ml eter içinde 45 g 1-(3,5-dimetoksifenil)-1-hekzanon(I) veya analogu (hazırlanması için aşağıdaki yöntemlere bakınız) ve 150 ml eter içinde 0,3 M metil-MgI reaksiyona girerek 49 g 2-(3,5-dimetoksifenil)-2-heptanol(II) verir. 34 g 2-hepten bileşiği (III) elde etmek için 49 g (II)'yi 1 ml %20 sülfürik asit ile 105-125øC/30mm'ye 1 1/2 saat ısıtın. 100 ml etanolde 33 g (III), 6 g Raney- Ni, 1500 PSI hidrojen, 150øC'de 26 g 2-heptan (IV) elde etmek için. 26 g (IV), 118 ml %57 hidrojen iyodür; 156 ml asetik anhidrit ekleyin ve 22 g resorsinol elde etmek için 155o C'de iki saat ısıtın.
Olivetol
3,5-dimetoksibenzoik asidi lityum alüminyum hidrür ile 3,5- dimetoksibenzil alkole (I) indirgeyin. 0ø C'de 100 ml metilen klorür içinde 10,5 g (I)'ya 15 g PBr3 ekleyin; oda sıcaklığına ısıtın ve bir saat karıştırın. Biraz buzlu su ve ardından daha fazla metilen klorür ekleyin. Ayırın ve ardından kurutun, metilen klorürü vakumda buharlaştırın. Yaklaşık 11,5 g benzil bromür (II) çökeltmek için petrol eteri ekleyin. 9,25 g (II)'ye, 15 g CuI, 0ø C'de 800 ml eter, bütil (veya diğer alkil)-Li (hekzanda %16) ekleyin ve 0ø C'de dört saat karıştırın. Doymuş NH4Cl ekleyin ve eterle ekstrakte edin. Yaklaşık 4,5 g olivetol dimetil eter (III) veya analogu elde etmek için eteri kurutun ve vakumda buharlaştırın (100/0,001 damıtabilir). Sıcaklık 21 0øC olana kadar 90 ml piridin, 100 ml konsantre HCl karışımından su damıtın. 140øC'ye soğutun ve 4,4 g (III) ekleyin; N2 altında iki saat refluks yapın. Soğutun ve suya dökün. Eter ile ekstrakte edin ve NaHCO3 ile yıkayın. pH 7'ye getirin ve kurutun, vakumda buharlaştırarak 3,8 g olivetol elde edin. 200 g silika jel üzerinde kromatografisi yapılabilir (CHCl3 ile elute edilebilir) veya damıtılarak (130/0,001) saflaştırılabilir.
Olivetol
100 g malonik asidi 360 g kuru piridinde çözün ve 100 g n-hekzaldehit (n-kapronaldehit) veya homolog ile kırk saat boyunca 48-52øC ısıtın. Buz banyosunda soğutun ve iyice karıştırarak damla damla 150 ml buz gibi soğuk konsantre sülfürik asit ekleyin (sıcaklığı 5øC'nin altında tutun). İlaveden sonra çökeltiyi çözmek için su ekleyin ve iki kez eter ile ekstrakte edin. Kurutun, eteri vakumda buharlaştırın ve yaklaşık 98 g 2-oktenoik asit (I) elde etmek için damıtın (70/0.7 veya 102/5). 95 g (I) 300 ml eter içinde; -5øC'ye soğutun ve yavaşça KOH üzerinde kurutulmuş eter içinde fazla miktarda diazometan çözeltisi ekleyin ve yaklaşık bir saat reaksiyona bırakın. On iki saat bekletin, vakumda buharlaştırın ve yaklaşık 94 g berrak metil- 2-oktenoat (II) elde etmek için damıtın (91/17). 210 ml etanol içindeki 16,3 g Na'a 93 g etil-asetoasetat (etil-3-okso-bütanoat) ekleyin, kaynama noktasına kadar ısıtın ve 20 dakika içinde damla damla 92 g (II) ekleyin. Karıştırın ve beş saat geri akıtın ve çökelti oluşana kadar soğutun. Filtre edin, etanol ile yıkayın ve çökeltiyi 800 ml suda çözün. 0ø C'ye soğutun ve çökeltiye yavaşça 80 ml buz gibi soğuk konsantre HCl ekleyin. Yaklaşık 108 g 6-karbethoxy-4,5-dihydro-olivetol (III) elde etmek için filtre edin, su ve ligroin ile yıkayın (petrol eterinden yeniden kristalize edin). Oda sıcaklığında 260 ml glasiyal asetik asit içindeki 104 g (III)'e iyi karıştırarak bir saat içinde damla damla 69 ml Brom ekleyin. Dört ila beş saat 60o C'de ısıtın, soğutun ve 300 ml su ekleyin ve on iki saat bekletin. Çalkalama ve ovalama ile çökecek olan yağ ayrılır. Yaklaşık 86 g 6-karbethoxy-2,4-dibromo- olivetol (IV) elde etmek için filtre edin, renksiz olana kadar su ile yıkayın (ligroinden yeniden kristalleştirin, glasiyal asetik asitten yeniden kristalleştirin ve su ile çöktürün). 25 ml hidrojenasyon şişesinde 0,035 g Palladyum-Karbon katalizörü. H2 ile doyurun (basınç - 2,8 Kg/cm2) ve 60-70øC'de 1 1/2 saat boyunca atmosferik basınçta 39,5 cm3 H2 alan 5 ml glasiyal asetik asit içinde 0,33 g (IV) ekleyin. Süzün ve buz gibi soğuk 6N HCl ile 0øC'de asitleştirin. Eter ile ekstrakte edin ve kurutun, vakumda buharlaştırın. Yaklaşık 0,2 g 6-karbethoxyolivetol (V) elde etmek için yağı ligroinden ve ardından su ekleyerek glasiyal asetik asitten yeniden kristalize edin. (IV) ayrıca 70 g 500 ml 1 N NaOH içinde çözülerek 1/2 g Palladyum-Karbon katalizörü üzerinde oda sıcaklığında ve atmosferik basınçta hidrojenlenebilir. 35 g (V)'yi 45 g NaOH ile 170 ml suda iki saat boyunca veya daha fazla CO2 oluşmayana kadar ısıtın. Soğutun, 6N HCl ile asitlendirin ve 3 dakika kaynatın. Yağı eter ile ekstrakte edin ve kurutun, eteri vakumda buharlaştırın (Vigreux kolon 123/0.01, yağ banyosu 160o C'de damıtabilirsiniz) ve yaklaşık 21 g olivetol elde etmek için yağı kristalleşene kadar buzdolabında bekletin.
Olivetol
Burada başka bir yerde tarif edildiği gibi 3,5-dimetoksibenzoik asit hazırlayın ve N2 altında 250 ml kuru tetrahidrofuran içindeki 18,2 g çözeltiye 1 g %85 LiH ekleyin, on dört saat karıştırın ve ardından bir buçuk saat refluks yapın. Reaksiyon karışımı pozitif Gilman testi verene kadar karıştırarak ve buzda soğutarak eter içinde yaklaşık 1,3 M bütilityum çözeltisi ekleyin. Daha sonra 500 ml buzlu su ekleyin, eterle ekstrakte edin ve kurutun, organik fazı vakumda buharlaştırarak eşit miktarda mutlak etanolde çözünen sarı bir yağ elde edin; çökelmesi için buzdolabında on iki saat bekletin. Filtre edin ve toplam 18 g 1-(3,5-dimetoksifenil)-1 pentanon (I) için daha fazla çökelti vermek üzere etanolü yarı hacme kadar vakumda buharlaştırın. 5,64 g (I) 200 ml metanol içinde; 0,66 g %20 Pd(OH)2 karbon üzerinde ve oda sıcaklığında ve atmosferik basınçta iki ila üç saat boyunca hidrojenat (veya burada açıklandığı gibi başka bir indirgeme yöntemi kullanın) Filtre edin ve olivetol dimetil eter (II) elde etmek için vakumda buharlaştırın. 4,88 g (II), 40 ml HI (yoğunluk 1,7, kırmızı fosfor ile rengi giderilmiş) ve N altında 115-125øC'de üç saat karıştırın. Kurutun, vakumda buharlaştırın veya 100 ml buzlu suya dökün ve metilen klorür ile ekstrakte edin; metilen klorürü suyla yıkayın ve kurutun, 3,5 g olivetol elde etmek için vakumda buharlaştırın (160-170/3-4 damıtabilir).
L-(-)-delta-1(6)-THC
Yöntem I
Bu yöntem THC için yaklaşık %50 ve 1',1'- dimetilpentil analoğu için yaklaşık %90 verim verir. Olivetol 4,74 g (veya eşit miktarda analog), 4,03 g (+) cis veya trans p-metadien (2,8)-ol-1 (rasemik bileşik kullanılabilir ancak verim yarı yarıya olacaktır), 250 ml benzen içinde 0,8 g p-toluensülfonik asit; iki saat refluks (veya 0,004 mol triflorasetik asit kullanın ve beş saat refluks). Soğutun, eter ekleyin, NaHCO3 ile yıkayın ve kurutun, yaklaşık 9 g karışım elde etmek için vakumda buharlaştırın (350 g silika jel benzen üzerinde kromatograf THC'yi elimine eder; benzen:eter 98:2 inaktif bir ürünü elimine eder; daha sonra benzen:eter 1:1 reaksiyona girmemiş olivetolü elimine eder; olivetolü geri kazanmak için vakumda buharlaştırın).
Yöntem 2
Olivetol veya analoğunu ve p-mentadienol veya p-metatrieni (1,5,8) 8 ml sıvı SO2 içinde bir bombada çözün ve oda sıcaklığında 70 saat fünyeleyin. Yaklaşık %20 verim elde etmek için yukarıdaki gibi devam edin. L (-)-delta-1(6)- THC. (-) alfa-pinen'i (-) verbenol'e dönüştürün. Çözücü olarak metilen klorür ile 1M(-) verbenol (rasemik verbenol yarı verim verecektir), 1M olivetol veya analog ekleyin. BF3 eterat ekleyin ve vakumda buharlaştırdıktan veya reaksiyona girmemiş olivetolü geri kazanmak için yukarıdaki gibi saflaştırdıktan sonra yaklaşık %35 verim elde etmek için oda sıcaklığında bir buçuk saat bekletin. Yukarıdaki Yöntem 1'de kullanılan çözücü ve katalizör de muhtemelen işe yarayacaktır. Ya cis ya da trans verbenol kullanılabilir. JCS makalesi, 200 ml metilen klorür içinde 1 g olivetol ve 1,1 g verbenol çözeltisine 1 g BF3-eterat ekler ve oda sıcaklığında iki saat bekletir. JACS 94,6164 (1972) -10øC'de iki saat, ardından oda sıcaklığında bir buçuk saat ve trans verbenol yerine cis kullanılmasını önermektedir (ikincisi oda sıcaklığında yavaş yavaş bozunur). Reaksiyon ayrıca azot altında, olivetolün iki katı kadar verbenol, 0,85 ml BF3 eterat ve 85 ml metilen klorür/g verbenol (her ikisi de kalsiyum hidrür üzerinde taze damıtılmış) kullanılarak gerçekleştirilir ve yaklaşık 50 verim elde edilmiştir. Ayrıca sitral ve Arzneim kullanımı için JACS 94,6159 (1972)'ye bakınız. Forsch. 22,1995 (1972) p-TSA kullanımı için. THC'nin verbenol ile sentezinde, cis izomeri transa tercih edilir çünkü ikincisi oda sıcaklığında ayrışır. Pinen veya cawone aktif THC'ler verir.
Yöntem 3
L(-)-delta-1 ve delta-1(6) THC. 1M (+)-trans-2-karen oksit (2-epoksikaren), 1M olivetol veya analog, 10L benzen içinde 0,05 M p-toluensülfonik asit; yaklaşık %30 verim THC elde etmek için iki saat geri akıtın ve vakumda buharlaştırın (veya reaksiyona girmemiş olivetolü yukarıdaki gibi ayırabilirsiniz). Olivetol ayrıca aşağıda tarif edildiği gibi ayrılabilir. Delta-4 karenden (hazırlama daha sonra verilmiştir) 2-epoksikaren (delta-4 karen oksit) sentezi için p-metadienol hazırlamaya (Yöntem 2) bakınız. 3-karen oksit %20 delta-1(6) THC verimi verir.
Rasemik THC için Yöntemler
Delta-3 THC
1M pulegone, 1M olivetol veya analogu, 0,3 M POCl3, 1 L benzende dört saat refluks yapın ve vakumda buharlaştırın veya fazla doymuş NaHCO3 içine dökün ve reaksiyona girmemiş olivetolü geri kazanmak için seyreltik NaOH ile ekstrakte edin. Kurutun ve THC elde etmek için benzen tabakasını vakumda buharlaştırın.
Kannabidiolden Delta-1(6) THC
1 g kannabidiol, 60 mg p-toluensülfonik asit (veya 0,003 M trifloroasetik asit) 50 ml benzen içinde 1 1/2 saat boyunca refluks edin. Yaklaşık 0,7 g THC elde etmek için vakumda buharlaştırın. Alternatif olarak, 100 ml 0,005 N HCl'ye 1,8 g kannabidiol ekleyin ve dört saat geri akıtın. Yaklaşık 0,5 g THC elde etmek için yukarıdaki gibi devam edin.
Delta-3 THC'nin Azot Analogları
5.4 g olivetol veya 0.03M analog, 5.8 g 4-karbethoxy-N-benzyl-3- piperidone hydrochloride veya 0.03M analog eski ve beceriksiz bir sentez verir ve Heterocyclic Compounds, Klingenberg (Ed.), part 3, chaps. IX-XII (1962) ilgili bileşikler hakkında bilgi verir) 10 ml konsantre sülfürik asit içinde. Konsantre sülfürik asit soğutularak damla damla eklenmelidir. 3 ml POCl3 ekleyin ve oda sıcaklığında 24 saat karıştırın. 2,3 g (I) çökeltmek için NaHCO3 ile nötralize edin. Filtre edin; çökeltiyi NaHCO3 ile yıkayın ve asetonitrilden yeniden kristallendirin. 4,3 g (I) 30 ml anizol içinde çözülür ve 50 ml anizol içinde 0,1 M metil MgI eklenir. 12 saat karıştırın ve vakumda buharlaştırın veya sülfürik asitle asitleştirin, NaHCO3 ile nötralize edin ve süzün; 2,4 g N-benzil THC analoğu elde etmek için yıkayın. Reaksiyona girmemiş olivetolü her zamanki gibi geri kazanın.
JOC ref. de verilen 5-aza analogları aktif görünmektedir ancak THC sentezinin belirli yollarındaki piron ara ürününü öncü olarak kullanmaktadırlar.
Delta-1(6) THC
Bu sentetik yol, verbenol veya siklohekzanon tipi bir bileşik kullanmadan alkilresorsinol dimetil eterden ilerlemeye olanak tanır.
Olivetol aldehit sentezi
Fenilityumun (1,6 g bromobenzen ve 0,16 g Li) 50 ml eter içindeki karıştırılmış çözeltisine, 5 ml eter içinde 0,01 M olivetol dimetil eter (veya analogu -- hazırlanması için başka bir yere bakın) ekleyin ve 4 saat refluks yapın. 5 ml N-metilformanilid ekleyin, 1 saat refluks yapın ve 2x50 ml seyreltik sülfürik asit, 50 ml su, 25 ml doymuş NaCl ile yıkayın ve kurutun, dimetilolivetol aldehitin (I) %60 verimini elde etmek için eteri vakumda buharlaştırın (benzende çözünebilir ve 100 g alüminadan süzülebilir) (eter-pentandan yeniden kristalleştirin). Vakum distilatını fazla %10 HCl ile 3 saat geri akıtarak, organik tabakayı çıkararak ve sulu tabakayı eter ile ekstrakte ederek reaksiyona girmemiş başlangıç maddesini geri kazanabilir: yıkayın ve kurutun, birleştirilmiş eter tabakalarını vakumda buharlaştırın. Bir karıştırıcı, bir reflü kondansatörü, bir damlatma hunisi ve bir nitrojen giriş tüpü olan 200 ml'lik 3 boyunlu yuvarlak dipli bir şişede, hızlı bir nitrojen akışı sağlayın ve orta boyundan çıkan akışta 1,5 g lityumu yaklaşık 70 parçaya bölün ve yaklaşık 25 ml kuru eter içeren şişeye bırakın. Bağlantı parçalarını yerine yerleştirin, nitrojen akışını yavaşlatın ve 25 ml kuru eter içindeki 9,2 g n-bütil-klorür çözeltisinin 1/2'sini ekleyin. Karıştırmaya başlayın ve geri kalan n-bütil-klorürü hafif bir geri akış sağlayacak hızda ekleyin. Karıştırmaya devam edin ve 2 saat refluks yapın ve 25 ml kuru eter içinde 15 ml olivetol dimetil eter ekleyin. 2 saat refluks yapın ve 25 ml kuru eter içinde 15 ml N-metilformanilid çözeltisini refluks oluşturmaya yetecek bir hızda karıştırarak damla damla ekleyin. Karıştırmaya 1 saat devam edin, %3 sülfürik asit ile muamele edin ve ardından bu asidin fazlasına dökün. Üst tabakayı çıkarın ve sulu tabakayı iki kez eter ile ekstrakte edin. Birleştirilmiş eter katmanlarını seyreltik sulu NaHCO3 ve su ile yıkayın ve kurutun, %78 (I) elde etmek için eteri vakumda buharlaştırın (148-52/0.3 damıtabilir). JACS 65,361 (1943). 6.5 g (I) (veya analog), 20 ml piridin, 1 ml piperidin ve 9 g malonik asit karışımı buhar banyosunda 1 saat ısıtılır. 1 g malonik asit daha eklenir ve 1/2 saat daha ısıtılır. 1/2 saat refluks yapın ve 2 saat boyunca ara sıra karıştırarak fazla buzlu %10 HCl içine dökün. Filtre edin ve kurutarak 6 g 2,6-dimetoksi-4-n-amisinnamik asit (II) elde edin (etanolden yeniden kristalleştirin). 10 g (II), 40 ml %80 izopren ve 40 ml kuru ksilen veya toluen otoklavda 185øC'de 15 saat ısıtılır. Soğutun, 160 ml petrol eteri ile seyreltin ve 100 ml doymuş aq. Na2CO3 ile çalkalayın. Bekletin ve orta tabakayı ayırın. Orta tabakayı petrol eteri ve seyreltik aq. Na2CO3 karışımı ile yıkayın ve tekrar orta tabakayı ayırın ve 75 ml %10 HCl ve 75 ml eter ile muamele edin. Çalkalayın, sulu tabakayı ayırın ve eteri 3 kez su ile yıkayın. Eteri kurutun ve vakumda buharlaştırın ve kalıntıyı petrol eterinde çözün. Yaklaşık 10 dakika sonra çökelen katı değişmemiştir (II). Süzün ve bir gece buzdolabında bekletin ve yaklaşık 7 g 1-metil-5 (2,6- dimetoksi-4-n-amilfenil)-1-sikloheksen-4-COOH (III) çökeltmek için kurutun ve vakumda buharlaştırın (petrol eterinden yeniden kristallendirin). 5 ml kuru eter içinde 1 g (III), eter içinde 10 ml 3M MeMgI (0,21 g Mg ve 1,2 g metil iyodürden) eklenir, çözücüyü buharlaştırmak için 130øC'ye ısıtılır ve yağ 1/2 saat boyunca 165ø C banyo sıcaklığında tutulur. Kuru buz-aseton banyosunda soğutun ve fazla Grignard reaktifini ayrıştırmak için dikkatlice amonyum klorür-buzlu su karışımı ekleyin. Seyreltik HCl ile asitleştirin ve eter ile ekstrakte edin. NaCl, seyreltik K2CO3, NaCl ile yıkayın ve kurutun, dimetil türevini (IV) elde etmek için vakumda buharlaştırın. (IV)'ü 25 ml benzen içinde 100 mg p-toluensülfonik asit ile 1 saat boyunca Dean-Stark tuzağı ile refluks edin ve kurutun, THC veya analogunu elde etmek için vakumda buharlaştırın (veya önce NaHCO3, NaCl ile yıkayın). Benzopironların hidrolizi (sentez için burada başka bir yere bakın) bu sentezde işe yarayacak (III) tipi bileşikler üretecektir. Hidroliz aşağıdaki gibi ilerler (JCS 926(1927)): 20 g %30 NaOH'ye 10 g benzopiron ekleyin, soğutun ve 19 ml metilsülfat ile 1 saat çalkalayın. Yağı eter ile ekstrakte edin ve kurutun, esteri elde etmek için vakumda buharlaştırın. Sulu çözeltiyi asitlendirin ve süzün, yıkayın, ppt. sodyum karbonat içinde çözün ve asitlendirin, serbest asidi elde etmek için süzün. Hem asit hem de ester bu sentezde işe yarayacaktır.
Delta-3 THC Analogları
11,6 g 5-(1,2-dimetil))-heptil resorsinol veya eşit miktarda olivetol veya başka bir analog, 9,2 g 2-karbethoxy-5-methyl cyclohexanone (4-carbethoxy- 1-methyl-3-cyclohexanone), 5 g POCl3, 70 ml kuru benzen (CaCl2 tüpü ile nemden koruyun). 5 dakika kaynatın (HCl evrimi) ve oda sıcaklığında 20 saat bekletin. 10 NaHCO3 içine dökün, benzen tabakasını ayırın ve 3x50 ml %10 NaHCO3 ile yıkayın. Kurutun ve benzeni vakumda buharlaştırın ve 6,6 g piron (I) elde etmek için 50 ml etil asetattan yeniden kristallendirin. 4,5 g (I), 150 ml benzen; 7,8 g Mg, 18 ml metil iyodür ve 90 ml eterden hazırlanan bir çözeltiye damla damla ekleyin. 20 saat refluks yapın ve 45 ml doymuş NH4Cl ekleyin. Organik tabakayı ayırın ve sulu fazı benzen ile ekstrakte edin. Organik tabaka ve benzeni birleştirin ve kurutun, THC analoğunu elde etmek için vakumda buharlaştırın.
Resorsinol'den Delta-3 THC analogları
22g resorsinol, 36g 4-karbethoxy-1-methyl-3-cyclohexanone, 20g polyphosphoric acid; 105øC'ye ısıtın ve oluşan ekzotermik reaksiyon azaldığında 140øC'de bir buçuk saat ısıtın. Buzlu su üzerine dökün; süzün; su ile yıkayın ve 34 g piron (I) elde etmek için yeniden kristalleştirin-etanol. 6,4 g (I), 8 ml kaproil-Cl veya analogu (hazırlanması için bkz. yukarıdaki referans, sayfa 84); ekzotermik reaksiyon azalana kadar (HCl oluşumu) 120øC'de yağ banyosunda ısıtın (mineral yağ kullanabilirsiniz). Soğutun ve etanol içine dökün. 8 g çökelti (II) elde etmek için süzün. 3,2 g (II), 4,4 g kuru AlCl3; yağ banyosunda 170øC'de bir saat ısıtın. Soğutun ve HCl ekleyin; süzün ve çökeltiyi 7 ml 2N NaOH içinde çözün. Süzün ve 1,4 g (III) (yeniden kristalleştirme-etanol) çökeltmek için HCl ile asitleştirin. Bunu aktivite için test edin. OH grubunu esterleştirmek için benzoil-Cl veya benzoik anhidrit (bu gerekli olmayabilir), keto grubunu metillendirmek için metil MgBr veya metil MgI ve THC analoğunu elde etmek için burada başka bir yerde açıklandığı gibi dehidre etmek ve hidrojenlemek için sülfürik asit kullanın. Elde edilen THC analogu 6' pozisyonunda yan zincire sahip olduğundan aktif olmayabilir. Bu makale ayrıca yan zinciri 4' pozisyonunda olan THC analogları için bir sentez vermektedir, ancak yine insandaki aktiviteleri bilinmemektedir. Verbenol vb. bu sentezde işe yaramalı ve böylece metilasyon adımına olan ihtiyacı ortadan kaldırmalıdır.
Delta-1(6) THC
1 M olivetol veya analogu, benzen içinde %10 BF3 eterat içinde 1 M sitral 5-10øC'de yaklaşık sekiz saat. Reaksiyona girmemiş olivetolü seyreltik NaOH ile ekstrakte edin ve eteri vakumda buharlaştırarak yaklaşık %20 trans THC verimi ve -20øC'de 1 1/2 saat boyunca metilen klorür içinde BBr3 ile reaksiyona sokularak aktif trans izomere dönüştürülebilen %20 cis THC elde edin. Alternatif olarak, %20 Delta-1 THC elde etmek için reaksiyon metilen klorür içinde %1 BF3 eterat içinde gerçekleştirilebilir.
Delta-3 THC Analogları
7,6 g 5-n-heptil resorsinol veya eşit miktarda analog, 6,6 g (0,037M) 4-karbethoxy-1-methyl-3-cyclohexanone veya analog, 60 ml benzen içinde 5,8 g POCl3. 5 saat refluks yapın, soğutun ve yaklaşık 6 g THC analogu elde etmek için NaHCO3 içine dökün ve ana likörü konsantre ederek 1 g daha elde edin veya reaksiyona girmemiş resorsinolü geri kazanmak için burada başka bir yerde açıklandığı gibi devam edin. 3-karbethoxy- 1-methyl-2 veya 4-cyclohexanone, 2-carbethoxy-cyclohexanone, vb. de muhtemelen aktif THC analogları verecektir.
Delta-3 THC Analogları
1,75 g 2-Br-4-metil-benzoik asit, 1,5 g olivetol veya analoğu, 10 ml 1N Na OH ve kaynama noktasına kadar ısıtın; 0,5 ml CuSO4 ekleyin. Filtre edin; etanol ile yıkayın ve (I) elde etmek için etanolden yeniden kristallendirin. 150 ml benzende 10 g (I); 47,5 g metil iyodür, 8 g Mg, 120 ml eterden hazırlanan metil-MgI'ye ekleyin. On beş saat refluks yapın, soğutun ve buz üzerine dökün. Doymuş NH4Cl ekleyin ve eteri ayırın. İki kez su ile yıkayın ve kurutun ve THC elde etmek için eteri vakumda buharlaştırın.
THC Sentezi İçin Öncüller
(-)Verbenol
Rasemik alfa-pinen, (-)verbenol veriminin yarısını verecek olan rasemik verbenol verecektir.
500 ml kuru benzen içinde 27 g (-)alfa-pinen; ısıtın ve sıcaklığı 60-65øC'de tutun. Karıştırarak 20 dakika boyunca 84 g kuru (P2O5 üzerinde kuru) kurşun tetra-asetat ekleyin. Bir buçuk saat karıştırın; soğutun ve süzün ve süzüntüyü suya ekleyin. Filtre edin ve 21,2 g cis-2-asetoksi-pin-3-ene(I) elde etmek için benzen tabakasını vakumda buharlaştırın (96-7/9 damıtabilir). 5 g (I) 25 ml glasiyal asetik asit içinde; 20øC'de bir buçuk saat tutun ve su ekleyip eter ile ekstrakte edin. Ekstraktı sulu Na2CO3 ile yıkayın ve 4,3 g trans verbenil asetat (II) elde etmek için eteri vakumda buharlaştırın (97-8/9 damıtabilir). (-) cis ve trans verbenol vermek için (II)'yi NaOH ile hidrolize edin.
I-III bileşikleri sentez için olivetol yerine kullanılırsa aktif THC analogları verebilir.
400 ml eter içinde 45 g 1-(3,5-dimetoksifenil)-1-hekzanon(I) veya analogu (hazırlanması için aşağıdaki yöntemlere bakınız) ve 150 ml eter içinde 0,3 M metil-MgI reaksiyona girerek 49 g 2-(3,5-dimetoksifenil)-2-heptanol(II) verir. 34 g 2-hepten bileşiği (III) elde etmek için 49 g (II)'yi 1 ml %20 sülfürik asit ile 105-125øC/30mm'ye 1 1/2 saat ısıtın. 100 ml etanolde 33 g (III), 6 g Raney- Ni, 1500 PSI hidrojen, 150øC'de 26 g 2-heptan (IV) elde etmek için. 26 g (IV), 118 ml %57 hidrojen iyodür; 156 ml asetik anhidrit ekleyin ve 22 g resorsinol elde etmek için 155o C'de iki saat ısıtın.
Olivetol
3,5-dimetoksibenzoik asidi lityum alüminyum hidrür ile 3,5- dimetoksibenzil alkole (I) indirgeyin. 0ø C'de 100 ml metilen klorür içinde 10,5 g (I)'ya 15 g PBr3 ekleyin; oda sıcaklığına ısıtın ve bir saat karıştırın. Biraz buzlu su ve ardından daha fazla metilen klorür ekleyin. Ayırın ve ardından kurutun, metilen klorürü vakumda buharlaştırın. Yaklaşık 11,5 g benzil bromür (II) çökeltmek için petrol eteri ekleyin. 9,25 g (II)'ye, 15 g CuI, 0ø C'de 800 ml eter, bütil (veya diğer alkil)-Li (hekzanda %16) ekleyin ve 0ø C'de dört saat karıştırın. Doymuş NH4Cl ekleyin ve eterle ekstrakte edin. Yaklaşık 4,5 g olivetol dimetil eter (III) veya analogu elde etmek için eteri kurutun ve vakumda buharlaştırın (100/0,001 damıtabilir). Sıcaklık 21 0øC olana kadar 90 ml piridin, 100 ml konsantre HCl karışımından su damıtın. 140øC'ye soğutun ve 4,4 g (III) ekleyin; N2 altında iki saat refluks yapın. Soğutun ve suya dökün. Eter ile ekstrakte edin ve NaHCO3 ile yıkayın. pH 7'ye getirin ve kurutun, vakumda buharlaştırarak 3,8 g olivetol elde edin. 200 g silika jel üzerinde kromatografisi yapılabilir (CHCl3 ile elute edilebilir) veya damıtılarak (130/0,001) saflaştırılabilir.
Olivetol
100 g malonik asidi 360 g kuru piridinde çözün ve 100 g n-hekzaldehit (n-kapronaldehit) veya homolog ile kırk saat boyunca 48-52øC ısıtın. Buz banyosunda soğutun ve iyice karıştırarak damla damla 150 ml buz gibi soğuk konsantre sülfürik asit ekleyin (sıcaklığı 5øC'nin altında tutun). İlaveden sonra çökeltiyi çözmek için su ekleyin ve iki kez eter ile ekstrakte edin. Kurutun, eteri vakumda buharlaştırın ve yaklaşık 98 g 2-oktenoik asit (I) elde etmek için damıtın (70/0.7 veya 102/5). 95 g (I) 300 ml eter içinde; -5øC'ye soğutun ve yavaşça KOH üzerinde kurutulmuş eter içinde fazla miktarda diazometan çözeltisi ekleyin ve yaklaşık bir saat reaksiyona bırakın. On iki saat bekletin, vakumda buharlaştırın ve yaklaşık 94 g berrak metil- 2-oktenoat (II) elde etmek için damıtın (91/17). 210 ml etanol içindeki 16,3 g Na'a 93 g etil-asetoasetat (etil-3-okso-bütanoat) ekleyin, kaynama noktasına kadar ısıtın ve 20 dakika içinde damla damla 92 g (II) ekleyin. Karıştırın ve beş saat geri akıtın ve çökelti oluşana kadar soğutun. Filtre edin, etanol ile yıkayın ve çökeltiyi 800 ml suda çözün. 0ø C'ye soğutun ve çökeltiye yavaşça 80 ml buz gibi soğuk konsantre HCl ekleyin. Yaklaşık 108 g 6-karbethoxy-4,5-dihydro-olivetol (III) elde etmek için filtre edin, su ve ligroin ile yıkayın (petrol eterinden yeniden kristalize edin). Oda sıcaklığında 260 ml glasiyal asetik asit içindeki 104 g (III)'e iyi karıştırarak bir saat içinde damla damla 69 ml Brom ekleyin. Dört ila beş saat 60o C'de ısıtın, soğutun ve 300 ml su ekleyin ve on iki saat bekletin. Çalkalama ve ovalama ile çökecek olan yağ ayrılır. Yaklaşık 86 g 6-karbethoxy-2,4-dibromo- olivetol (IV) elde etmek için filtre edin, renksiz olana kadar su ile yıkayın (ligroinden yeniden kristalleştirin, glasiyal asetik asitten yeniden kristalleştirin ve su ile çöktürün). 25 ml hidrojenasyon şişesinde 0,035 g Palladyum-Karbon katalizörü. H2 ile doyurun (basınç - 2,8 Kg/cm2) ve 60-70øC'de 1 1/2 saat boyunca atmosferik basınçta 39,5 cm3 H2 alan 5 ml glasiyal asetik asit içinde 0,33 g (IV) ekleyin. Süzün ve buz gibi soğuk 6N HCl ile 0øC'de asitleştirin. Eter ile ekstrakte edin ve kurutun, vakumda buharlaştırın. Yaklaşık 0,2 g 6-karbethoxyolivetol (V) elde etmek için yağı ligroinden ve ardından su ekleyerek glasiyal asetik asitten yeniden kristalize edin. (IV) ayrıca 70 g 500 ml 1 N NaOH içinde çözülerek 1/2 g Palladyum-Karbon katalizörü üzerinde oda sıcaklığında ve atmosferik basınçta hidrojenlenebilir. 35 g (V)'yi 45 g NaOH ile 170 ml suda iki saat boyunca veya daha fazla CO2 oluşmayana kadar ısıtın. Soğutun, 6N HCl ile asitlendirin ve 3 dakika kaynatın. Yağı eter ile ekstrakte edin ve kurutun, eteri vakumda buharlaştırın (Vigreux kolon 123/0.01, yağ banyosu 160o C'de damıtabilirsiniz) ve yaklaşık 21 g olivetol elde etmek için yağı kristalleşene kadar buzdolabında bekletin.
Olivetol
Burada başka bir yerde tarif edildiği gibi 3,5-dimetoksibenzoik asit hazırlayın ve N2 altında 250 ml kuru tetrahidrofuran içindeki 18,2 g çözeltiye 1 g %85 LiH ekleyin, on dört saat karıştırın ve ardından bir buçuk saat refluks yapın. Reaksiyon karışımı pozitif Gilman testi verene kadar karıştırarak ve buzda soğutarak eter içinde yaklaşık 1,3 M bütilityum çözeltisi ekleyin. Daha sonra 500 ml buzlu su ekleyin, eterle ekstrakte edin ve kurutun, organik fazı vakumda buharlaştırarak eşit miktarda mutlak etanolde çözünen sarı bir yağ elde edin; çökelmesi için buzdolabında on iki saat bekletin. Filtre edin ve toplam 18 g 1-(3,5-dimetoksifenil)-1 pentanon (I) için daha fazla çökelti vermek üzere etanolü yarı hacme kadar vakumda buharlaştırın. 5,64 g (I) 200 ml metanol içinde; 0,66 g %20 Pd(OH)2 karbon üzerinde ve oda sıcaklığında ve atmosferik basınçta iki ila üç saat boyunca hidrojenat (veya burada açıklandığı gibi başka bir indirgeme yöntemi kullanın) Filtre edin ve olivetol dimetil eter (II) elde etmek için vakumda buharlaştırın. 4,88 g (II), 40 ml HI (yoğunluk 1,7, kırmızı fosfor ile rengi giderilmiş) ve N altında 115-125øC'de üç saat karıştırın. Kurutun, vakumda buharlaştırın veya 100 ml buzlu suya dökün ve metilen klorür ile ekstrakte edin; metilen klorürü suyla yıkayın ve kurutun, 3,5 g olivetol elde etmek için vakumda buharlaştırın (160-170/3-4 damıtabilir).