Modern insan ağrıdan kurtulmak için geniş bir ilaç seçeneğine sahiptir. Baş ağrısını dindirmek için morfin kullanma fikri aklınıza hiç gelmemiştir. Ancak opioid analjeziklerin, bir dizi yan etkiye neden olmalarına rağmen, sadece tercih edilen ilaçlar değil, aynı zamanda hayati bir gereklilik olduğu hasta kategorileri vardır. Bilim insanlarının opioidlerin tarihsel temelini moleküler düzeyde tersine çevirerek bu hastalar için yaptıkları bu makalede ele alınmaktadır.
Güzel mi korkunç mu?
Uluslararası Ağrı Araştırmaları Derneği (IASP) ağrıyı "gerçek veya potansiyel doku hasarıyla ilişkili veya bu tür bir hasar açısından tanımlanan hoş olmayan duyusal ve duygusal bir deneyim" olarak tanımlamaktadır. Ağrının şiddeti ne olursa olsun, her zaman bir yanıt gerektirir, ne kadar erken olursa o kadar iyidir. Ancak ağrı kroniktir, dayanılmazdır, kanser hastalarında olduğu gibi "standart" narkotik olmayan analjeziklerin veya "unutulmuş ecza dolabındaki" ilaçların uygulanmasına yanıt vermez. Bu tür hastalar, analjezik etkisi daha güçlü olan ilaçları, çoğunlukla opioidleri almak zorunda kalırlar.
Ağrıyı azaltan veya durduran ilaçlara analjezik denir.
Analjeziklerinmodern sınıflandırması onları dört ana gruba ayırır.
Uluslararası Ağrı Araştırmaları Derneği (IASP) ağrıyı "gerçek veya potansiyel doku hasarıyla ilişkili veya bu tür bir hasar açısından tanımlanan hoş olmayan duyusal ve duygusal bir deneyim" olarak tanımlamaktadır. Ağrının şiddeti ne olursa olsun, her zaman bir yanıt gerektirir, ne kadar erken olursa o kadar iyidir. Ancak ağrı kroniktir, dayanılmazdır, kanser hastalarında olduğu gibi "standart" narkotik olmayan analjeziklerin veya "unutulmuş ecza dolabındaki" ilaçların uygulanmasına yanıt vermez. Bu tür hastalar, analjezik etkisi daha güçlü olan ilaçları, çoğunlukla opioidleri almak zorunda kalırlar.
Ağrıyı azaltan veya durduran ilaçlara analjezik denir.
Analjeziklerinmodern sınıflandırması onları dört ana gruba ayırır.
- Narkotik (opioid) analjezikler.
- Narkotik olmayan (opioid olmayan) analjezikler.
- Karışık etki türüne sahip analjezikler.
- Analjezik etkiye sahip diğer farmakolojik grupların ilaçları.
Herkes opioidler hakkında bir şeyler duymuştur, ancak çoğu insan muhtemelen bu maddelerin kötüye kullanımı ile ilişkilidir. Ancak biz Papaver somniferum alkaloidinin keyif verici etkileriyle değil, tıbbi kullanımlarıyla ilgileniyoruz.
Narkotik analjezikler grubu arasında "dünyanın yıldızını" belki de herkes biliyordur. Morfinle tanışın. Babası, hiç tereddüt etmeden, o zamanlar yirmili yaşlarında genç bir adam olan eczacı Friedrich Wilhelm Serturner olarak kabul edilebilir. Genç Sertürner, o zamanlar moda olduğu üzere simya sanatına düşkün olan babasının laboratuvarında, daha sonraki keşfi için gerekli tüm becerileri edinmiştir. Babasının ölümünden sonra Paderborn'daki saray eczanesinde çeşitli maddelerle deneyler yapmaya başlar. Afyon bir gizem halesiyle kaplı olduğundan, Sertürner elbette onu da görmezden gelmedi.
İzole edilmiş toz, eczacının önünden geçen tüm köpekler üzerinde cesaretle denendi. Köpekler aldırış etmedi ve bir tutam sihirli tozla ödüllendirildikten sonra Sertürner'in çimdiklerini hissetmeden derin bir uykuya daldılar. Genç bilim adamı bu tür özelliklere sahip bir maddenin insanlık için büyük önem taşıyabileceğini hemen fark etti. Kendi üzerinde bir dizi deney yaptıktan sonra, Sertürner bu maddeye Yunan uyku tanrısı morfinin adını verdi. Bu olay 1804 yılında gerçekleşti. Sonraki tarihi biliyorsunuz. Yüzyıllar süren kullanım ve coşkudan opioid kullanımını kısıtlayan yasalara ve karaborsanın ortaya çıkışına kadar.
Narkotik analjezikler grubu arasında "dünyanın yıldızını" belki de herkes biliyordur. Morfinle tanışın. Babası, hiç tereddüt etmeden, o zamanlar yirmili yaşlarında genç bir adam olan eczacı Friedrich Wilhelm Serturner olarak kabul edilebilir. Genç Sertürner, o zamanlar moda olduğu üzere simya sanatına düşkün olan babasının laboratuvarında, daha sonraki keşfi için gerekli tüm becerileri edinmiştir. Babasının ölümünden sonra Paderborn'daki saray eczanesinde çeşitli maddelerle deneyler yapmaya başlar. Afyon bir gizem halesiyle kaplı olduğundan, Sertürner elbette onu da görmezden gelmedi.
İzole edilmiş toz, eczacının önünden geçen tüm köpekler üzerinde cesaretle denendi. Köpekler aldırış etmedi ve bir tutam sihirli tozla ödüllendirildikten sonra Sertürner'in çimdiklerini hissetmeden derin bir uykuya daldılar. Genç bilim adamı bu tür özelliklere sahip bir maddenin insanlık için büyük önem taşıyabileceğini hemen fark etti. Kendi üzerinde bir dizi deney yaptıktan sonra, Sertürner bu maddeye Yunan uyku tanrısı morfinin adını verdi. Bu olay 1804 yılında gerçekleşti. Sonraki tarihi biliyorsunuz. Yüzyıllar süren kullanım ve coşkudan opioid kullanımını kısıtlayan yasalara ve karaborsanın ortaya çıkışına kadar.
İki ucu keskin bir sopa: opioidlerin olumlu ve olumsuz etkileri
Opioidlerin etki mekanizmasını anlamanın en kolay yolu, bir opioidin belirli reseptörleri uyaran bir substrat olduğunu bilmektir. Modern farmakoloji, en çok çalışılanları μ, δ, κ olan beş tip opioid reseptörünü ayırt eder. Tüm opioidler farklı opioid reseptör tipleriyle değişen derecelerde etkileşime girer, ancak her opioid reseptör tipi için en tipik agonist ve antagonistler vardır.
Bu reseptörler aracılığıyla gerçekleşen etkiler çok sayıdadır, hepsi çok ilginçtir ve bir kişiyi organizma düzeyinde olmasa bile kesinlikle çoklu organ düzeyinde (MSS ile başlayıp üriner sistemle biten) etkiler. Afyonun belirgin etkinliği daha çok μ-reseptörleri üzerindeki etkisiyle ortaya çıkar.
μ-reseptörleri alt tiplere ayrılır. Bunlardan toplamda üç tane vardır ve belirli bir alt tipi etkileyerek farklı etkiler gerçekleşir. Ligandın μ1-reseptöre maruz kalması analjezik bir etki yaratacaktır. Aynı zamanda bu reseptör alt tipi aracılığıyla afyon ilaçlarına karşı fiziksel tolerans gelişir.
Opioidlerin etki mekanizmasını anlamanın en kolay yolu, bir opioidin belirli reseptörleri uyaran bir substrat olduğunu bilmektir. Modern farmakoloji, en çok çalışılanları μ, δ, κ olan beş tip opioid reseptörünü ayırt eder. Tüm opioidler farklı opioid reseptör tipleriyle değişen derecelerde etkileşime girer, ancak her opioid reseptör tipi için en tipik agonist ve antagonistler vardır.
Bu reseptörler aracılığıyla gerçekleşen etkiler çok sayıdadır, hepsi çok ilginçtir ve bir kişiyi organizma düzeyinde olmasa bile kesinlikle çoklu organ düzeyinde (MSS ile başlayıp üriner sistemle biten) etkiler. Afyonun belirgin etkinliği daha çok μ-reseptörleri üzerindeki etkisiyle ortaya çıkar.
μ-reseptörleri alt tiplere ayrılır. Bunlardan toplamda üç tane vardır ve belirli bir alt tipi etkileyerek farklı etkiler gerçekleşir. Ligandın μ1-reseptöre maruz kalması analjezik bir etki yaratacaktır. Aynı zamanda bu reseptör alt tipi aracılığıyla afyon ilaçlarına karşı fiziksel tolerans gelişir.
Ligand μ2-reseptör alt tipi ile etkileşime girdiğinde şu yan etkiler ortaya çıkar: apneye varan solunum depresyonu, gastrointestinal sistemde peristaltizmin azalması, fiziksel ve zihinsel bağımlılık. Ayrıca medulla oblongatadaki kardiyovasküler merkezin baskılanması, oligo veya anüri, bulantı, kusma, kabızlık ve daha birçok istenmeyen etki gibi etkiler ortaya çıkabilir. μ3-reseptörünün işlevi hala bilinmemektedir.
İlgilendiğimiz ana etki - analjezik - merkezi sinir sistemi yapılarının aktivitesinin inhibisyonu yoluyla gerçekleşir. Bu yapılar farklı seviyelerdedir ve ağrılı uyaranlarla ilişkili olarak kontrol edici (sınırlayıcı) bir işlev görürler.Bunlar 3 seviyeye ayrılabilir.
İlgilendiğimiz ana etki - analjezik - merkezi sinir sistemi yapılarının aktivitesinin inhibisyonu yoluyla gerçekleşir. Bu yapılar farklı seviyelerdedir ve ağrılı uyaranlarla ilişkili olarak kontrol edici (sınırlayıcı) bir işlev görürler.Bunlar 3 seviyeye ayrılabilir.
- Subkortikal yapılar - perikondüktal gri madde, retiküler formasyon, sutural çekirdekler.
- Hipotalamus.
- Büyük hemisferlerin korteksi.
Analjezik etki ayrıca hipotalamus, limbik sistem ve büyük hemisfer korteksinin duygusal ve vejetatif merkezlerinin uyarılabilirliğinde bir azalma yoluyla gerçekleşir, bu da ağrının olumsuz duygusal ve zihinsel değerlendirmesinde bir azalmaya yol açar.
Endojen opioidler
Analjezik etkiye gelince, opioidler mükemmeldir ve pek çoğundan daha iyi performans göstermiştir! Bir şeyde harika olanların sırlarını keşfetmek her zaman ilginçtir. Opioidlerin sırrı ise geçen yüzyılın sonunda keşfedildi. Önce beyinde opiatların etkilerine yanıt veren reseptörler keşfedildi. Ardından sinirbilimdeki olağanüstü ilerlemelerden biri geldi - opiyatların sinirsel etki mekanizmasının keşfi. Bu çalışmalar, enkefalin adı verilen beyinden türetilen bir kimyasal sınıfının ve daha sonra endorfinlerin keşfine yol açtı. Bunların hepsi morfin benzeri endojen maddelerdir (endojen opioidler).
Endorfinlerin oldukça uzun bir oluşum yolu vardır: her şey hipofizin ön ve ara loblarında ve diğer bazı dokularda (bağırsak, plasenta) üretilen proopiomelanokortin (POMC) ile başlar. POMC'nin adrenokortikotropik hormon (ACTH) ve β-lipotropine sihirli dönüşümlerinden sonra, bu öncüllerden farklı hücrelerde endorfinler de dahil olmak üzere farklı bir dizi peptit oluşur.
Düşünün! Her birimiz herhangi bir acıya, herhangi bir deneyime, herhangi bir olumsuz olguya karşı kendi mükemmel savunma sistemine sahibiz. Sonuçta, endojen opioidler, tıpkı eksojen opioidler gibi, opioid reseptörlerine bağlanır ve ağrı kesici etkisini gerçekleştirir. Ama işler böyle yürümüyor.
Endorfinlerin keşfinden sonra, gerçekten de sentetik analoglarını elde etmek için girişimlerde bulunuldu, çünkü artık opioidlerin o kadar da kötü olmadığı, ancak genellikle ilaçlarda olduğu gibi iki ucu keskin bir kılıç olduğu açıktı.
Bu tür bileşiklerin, narkotik ilaçların kullanımıyla ilişkili yan etkilerden arınmış güçlü ağrı kesiciler olması gerekiyordu: sonuçta bunlar insan vücudunun kendi ürünüdür. Ne yazık ki arayış başarılı olmadı. Elde edilen maddelerin analjezik etkisi morfininkinden daha zayıftı. Ve eğer bilim insanları ağrı kesici etkiyi eksojen opiatlarla karşılaştırılabilir hale getirmeye çalışırlarsa, sonuç olarak ciddi yan etkiler elde ettiler.
Analjezik etkiye gelince, opioidler mükemmeldir ve pek çoğundan daha iyi performans göstermiştir! Bir şeyde harika olanların sırlarını keşfetmek her zaman ilginçtir. Opioidlerin sırrı ise geçen yüzyılın sonunda keşfedildi. Önce beyinde opiatların etkilerine yanıt veren reseptörler keşfedildi. Ardından sinirbilimdeki olağanüstü ilerlemelerden biri geldi - opiyatların sinirsel etki mekanizmasının keşfi. Bu çalışmalar, enkefalin adı verilen beyinden türetilen bir kimyasal sınıfının ve daha sonra endorfinlerin keşfine yol açtı. Bunların hepsi morfin benzeri endojen maddelerdir (endojen opioidler).
Endorfinlerin oldukça uzun bir oluşum yolu vardır: her şey hipofizin ön ve ara loblarında ve diğer bazı dokularda (bağırsak, plasenta) üretilen proopiomelanokortin (POMC) ile başlar. POMC'nin adrenokortikotropik hormon (ACTH) ve β-lipotropine sihirli dönüşümlerinden sonra, bu öncüllerden farklı hücrelerde endorfinler de dahil olmak üzere farklı bir dizi peptit oluşur.
Düşünün! Her birimiz herhangi bir acıya, herhangi bir deneyime, herhangi bir olumsuz olguya karşı kendi mükemmel savunma sistemine sahibiz. Sonuçta, endojen opioidler, tıpkı eksojen opioidler gibi, opioid reseptörlerine bağlanır ve ağrı kesici etkisini gerçekleştirir. Ama işler böyle yürümüyor.
Endorfinlerin keşfinden sonra, gerçekten de sentetik analoglarını elde etmek için girişimlerde bulunuldu, çünkü artık opioidlerin o kadar da kötü olmadığı, ancak genellikle ilaçlarda olduğu gibi iki ucu keskin bir kılıç olduğu açıktı.
Bu tür bileşiklerin, narkotik ilaçların kullanımıyla ilişkili yan etkilerden arınmış güçlü ağrı kesiciler olması gerekiyordu: sonuçta bunlar insan vücudunun kendi ürünüdür. Ne yazık ki arayış başarılı olmadı. Elde edilen maddelerin analjezik etkisi morfininkinden daha zayıftı. Ve eğer bilim insanları ağrı kesici etkiyi eksojen opiatlarla karşılaştırılabilir hale getirmeye çalışırlarsa, sonuç olarak ciddi yan etkiler elde ettiler.
Peki bu neden oluyordu? Vücudumuzun bir homeostaz sistemi olduğunu hatırlayalım. Herkes bunun ne olduğunu okuldan hatırlar. Koro bile yapabilirsiniz: vücudun iç ortamın sabitliğini koruma yeteneği. Dolayısıyla, normal bir fizyolojik durumda, nörotransmitterin sentezi, salınımı, reseptöre bağlanması ve geri alımı arasında bir denge vardır ve bu da içsel bir rahatlık hissi ile sonuçlanır. Daha da önemlisi, vücudun kendisi aşırı miktarda endojen opioid üretmez, çünkü bu daha önce bahsedilen bir dizi yan etkiye yol açabilir (bağımlılık, apneye varan solunum depresyonu, bulantı, kabızlık, vb.
Bu şekilde, insan vücudunda bir tür homeostaz - "opioid yeterliliği" durumu - gerçekleştirilir. Opioid reseptörüne bağlanabilen bir madde vücuda dışarıdan girerse, bu durum bozulur.
Sonuç neye bağlıdır?
En yüksek μ-reseptör konsantrasyonu kaudat çekirdekte bulunur. Yüksek konsantrasyonlarda bu reseptörler korteks, talamus, hipotalamusta bulunur. Ayrıca perineal gri maddede, mide gövdesinde, duodenumda, ileumda orta miktarda ve başka yerlerde daha az miktarda bulunurlar.
Bu reseptörler (GPCR'ler) hücre membranında bulunur ve membran enzimi ile G-proteini aracılığıyla etkileşime girer. G-proteini, hormon sinyalinin ikincil aracılarının oluşumunu katalize eden sinyallerin reseptörden hücre zarı enzimlerine iletilmesinde evrensel bir aracıdır. Bir opioid reseptöre çarptığında, G-proteini aktive olur, konformasyonunu değiştirir ve membran enzimi ile aktif olarak etkileşime girer. Sonuç, hücresel süreçlerin hızında ve aktivitesinde bir değişikliktir.
Bu şekilde, insan vücudunda bir tür homeostaz - "opioid yeterliliği" durumu - gerçekleştirilir. Opioid reseptörüne bağlanabilen bir madde vücuda dışarıdan girerse, bu durum bozulur.
Sonuç neye bağlıdır?
En yüksek μ-reseptör konsantrasyonu kaudat çekirdekte bulunur. Yüksek konsantrasyonlarda bu reseptörler korteks, talamus, hipotalamusta bulunur. Ayrıca perineal gri maddede, mide gövdesinde, duodenumda, ileumda orta miktarda ve başka yerlerde daha az miktarda bulunurlar.
Bu reseptörler (GPCR'ler) hücre membranında bulunur ve membran enzimi ile G-proteini aracılığıyla etkileşime girer. G-proteini, hormon sinyalinin ikincil aracılarının oluşumunu katalize eden sinyallerin reseptörden hücre zarı enzimlerine iletilmesinde evrensel bir aracıdır. Bir opioid reseptöre çarptığında, G-proteini aktive olur, konformasyonunu değiştirir ve membran enzimi ile aktif olarak etkileşime girer. Sonuç, hücresel süreçlerin hızında ve aktivitesinde bir değişikliktir.
Bir opioidin μ-reseptör ile etkileşimi sadece G-proteininde konformasyonel değişikliklere yol açmakla kalmaz, aynı zamanda reseptörün kendisini protein kinaz için bir substrata dönüştürür. Ligand tarafından aktive edilen reseptör, serin veya treonin kalıntıları tarafından fosforile edilir. β-arrestinler aktive edilmiş ve fosforile edilmiş reseptöre bağlanır. İhtiyacımız olan bu!
Bir opioid maddenin alınmasının yan etkisinin ortaya çıkıp çıkmayacağına "karar veren" β-arrestinlerdir. Yukarıdakilerin kanıtı fareler üzerinde yapılan çalışmalarla sağlanmıştır.
Eğer μ-reseptörlerinden yoksun farelere morfin verilirse, ne analjezik bir etkiye ne de özellikle solunum merkezinin inhibisyonu gibi yan etkilere sahip olacakları bulunmuştur. Bilim insanları bununla da yetinmeyip β-arrestin 1 ve 2 içermeyen farelerde ne olacağını araştırdı. Bu farelere morfin enjekte edildiğinde, analjezik etkinin β-arrestin 1 ve 2'ye sahip farelerdekinden daha güçlü ve daha uzun sürdüğünü buldular.
Ancak, dikkat çekici bir şekilde, solunum depresyonu, kabızlık veya diğer olumsuz belirtiler yoktu. Sonuç çok açıktı. β-arrestin araştırmaları yönünde çalışmaya devam etmek gerekiyor.
Dört protein arrestin protein ailesine aittir. Arrestin 1 ve 4 sırasıyla retinanın çubuklarında ve konilerinde ifade edilir. Arrestin2 ve 3 (β-arrestin 1 ve 2 olarak da bilinir) tüm dokularda bulunur.
G-proteinine bağlı reseptörlerin aktivitesini üç seviyede kontrol ederler.
Bir opioid maddenin alınmasının yan etkisinin ortaya çıkıp çıkmayacağına "karar veren" β-arrestinlerdir. Yukarıdakilerin kanıtı fareler üzerinde yapılan çalışmalarla sağlanmıştır.
Eğer μ-reseptörlerinden yoksun farelere morfin verilirse, ne analjezik bir etkiye ne de özellikle solunum merkezinin inhibisyonu gibi yan etkilere sahip olacakları bulunmuştur. Bilim insanları bununla da yetinmeyip β-arrestin 1 ve 2 içermeyen farelerde ne olacağını araştırdı. Bu farelere morfin enjekte edildiğinde, analjezik etkinin β-arrestin 1 ve 2'ye sahip farelerdekinden daha güçlü ve daha uzun sürdüğünü buldular.
Ancak, dikkat çekici bir şekilde, solunum depresyonu, kabızlık veya diğer olumsuz belirtiler yoktu. Sonuç çok açıktı. β-arrestin araştırmaları yönünde çalışmaya devam etmek gerekiyor.
Dört protein arrestin protein ailesine aittir. Arrestin 1 ve 4 sırasıyla retinanın çubuklarında ve konilerinde ifade edilir. Arrestin2 ve 3 (β-arrestin 1 ve 2 olarak da bilinir) tüm dokularda bulunur.
G-proteinine bağlı reseptörlerin aktivitesini üç seviyede kontrol ederler.
- Susturma - bir reseptörün G-proteininden ayrılması.
- İçselleştirme - reseptörün sitoplazmik membrandan uzaklaştırılması, membrana tekrar geri dönmesi ve/veya bozulması.
- Sinyal iletimi - G-proteinlerinden bağımsız olarak hücre içi sinyal yollarının aktivasyonu veya inhibisyonu.
β-arrestin'in kontrol yetenekleri, klatrin bağımlı endositozu, yani sitoplazmik membran parçalarının tüm içerikleriyle birlikte, dışta polimerize bir klatrin kafesiyle kaplı veziküller olarak hücre içine girmesini sağlar.
Klatrin, düzenli bir ızgaraya sahip yapılar oluşturma yeteneğine sahip bir proteindir, bunlara klatratlar da denir. İçinde reseptör bulunan vezikül endositoza tabi tutulur ve olayların sonraki seyri farklı şekillerde ortaya çıkabilir.
Opioidlerin ayrıntılı olarak incelenmesinin başlangıcı, Serturner'in 1804'teki yukarıdaki keşfine kadar uzanmaktadır. O zamandan bu yana pek çok şey açıklığa kavuşturuldu, ancak yan etkilerin spesifik moleküler mekanizması hala tartışılmaktadır.
İstisnasız tüm bilim insanları tarafından kabul edilen bir şey var: solunum depresyonu, gastrointestinal sistemde peristaltizmin azalması, fiziksel ve zihinsel bağımlılık ve diğer etkiler şeklinde olumsuz bir etkinin ortaya çıkıp çıkmayacağı β-arrestine bağlıdır.
Bu bağımlılığın gerçekleşmesine ilişkin üç ana hipotez vardır. Bunlar kademeli olarak ortaya çıkmıştır, ancak birbirlerinin yerini alamaz ve birbirlerini dışlayamazlar. Bu nedenle, her üç hipotezi de anlamaya çalışacağız. Hipotezlerin birbirlerini dışlama amacı taşımadığını vurgulamak isteriz. Tüm mekanizmaların bir yeri olması mümkündür, çünkü insan organizmasında karmaşık süreçler her yerde bulunur.
İşe yarayan hipotezler
İlk hipotez (köken olarak en genç olanı) en makul ve anlaşılabilir olanıdır. Buna göre β-arrestinler 1 ve 2, G-proteinlerinden ve G-proteiniyle ilişkili diğer kaskadlardan bağımsız olarak hücre içi moleküler sinyalleri uyarır. β-arrestinler mitojen-protein kinaz kaskadını aktive edebilir.
Bu kaskadın temeli, hücre dışı uyaranlara yanıt olarak hücre aktivitesini (gen ekspresyonu, mitoz, farklılaşma, hücre sağkalımı, apoptoz, vb.) düzenleyen serin/treonin spesifik protein kinazlar olan MAP-kinazlardır.
Ligand-opioid μ-reseptöre bağlandıktan sonra, bu kompleks β-arrestine bağlanır. Aynı zamanda, reseptör kompleksi bir endozom oluşumu ile hücre içine çökmeye başlar. Ortaya çıkan kompleks (GPCR'ler + ligand-opioid + β-arrestin) MAP-kinaza daha fazla bağlanabilir.
Klatrin, düzenli bir ızgaraya sahip yapılar oluşturma yeteneğine sahip bir proteindir, bunlara klatratlar da denir. İçinde reseptör bulunan vezikül endositoza tabi tutulur ve olayların sonraki seyri farklı şekillerde ortaya çıkabilir.
Opioidlerin ayrıntılı olarak incelenmesinin başlangıcı, Serturner'in 1804'teki yukarıdaki keşfine kadar uzanmaktadır. O zamandan bu yana pek çok şey açıklığa kavuşturuldu, ancak yan etkilerin spesifik moleküler mekanizması hala tartışılmaktadır.
İstisnasız tüm bilim insanları tarafından kabul edilen bir şey var: solunum depresyonu, gastrointestinal sistemde peristaltizmin azalması, fiziksel ve zihinsel bağımlılık ve diğer etkiler şeklinde olumsuz bir etkinin ortaya çıkıp çıkmayacağı β-arrestine bağlıdır.
Bu bağımlılığın gerçekleşmesine ilişkin üç ana hipotez vardır. Bunlar kademeli olarak ortaya çıkmıştır, ancak birbirlerinin yerini alamaz ve birbirlerini dışlayamazlar. Bu nedenle, her üç hipotezi de anlamaya çalışacağız. Hipotezlerin birbirlerini dışlama amacı taşımadığını vurgulamak isteriz. Tüm mekanizmaların bir yeri olması mümkündür, çünkü insan organizmasında karmaşık süreçler her yerde bulunur.
İşe yarayan hipotezler
İlk hipotez (köken olarak en genç olanı) en makul ve anlaşılabilir olanıdır. Buna göre β-arrestinler 1 ve 2, G-proteinlerinden ve G-proteiniyle ilişkili diğer kaskadlardan bağımsız olarak hücre içi moleküler sinyalleri uyarır. β-arrestinler mitojen-protein kinaz kaskadını aktive edebilir.
Bu kaskadın temeli, hücre dışı uyaranlara yanıt olarak hücre aktivitesini (gen ekspresyonu, mitoz, farklılaşma, hücre sağkalımı, apoptoz, vb.) düzenleyen serin/treonin spesifik protein kinazlar olan MAP-kinazlardır.
Ligand-opioid μ-reseptöre bağlandıktan sonra, bu kompleks β-arrestine bağlanır. Aynı zamanda, reseptör kompleksi bir endozom oluşumu ile hücre içine çökmeye başlar. Ortaya çıkan kompleks (GPCR'ler + ligand-opioid + β-arrestin) MAP-kinaza daha fazla bağlanabilir.
Bu sistemle ilişkili birkaç sinyal yolu vardır, ancak burada bir tanesi çalışır. Bu sistem, ERK1/2 proteinlerinin diğer kinazlarla bir aktivasyon ve etkileşim zincirini içeren ve sinyalin hücre çekirdeğine geçmesiyle sonuçlanan ERK (hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz) yoludur. Burada transkripsiyon ve ilgili moleküllerin daha fazla ifade edilmesi süreçleri meydana gelir, bu sayede hücre dış uyaranlara şu ya da bu şekilde yanıt verebilir. Böyle bir mekanizmanın işlevi tam olarak anlaşılamamıştır.
İkinci hipotez, β-arrestinin farklı μ-reseptör alt tiplerinde (μ1 ve μ2) farklı şekilde hareket ettiği gerçeğiyle ilgilidir. Ligandın μ1-reseptörüne maruz kalması analjezik bir etkiye neden olurken, ligandın μ2-reseptörü ile etkileşimi yan etkilerin gelişmesine neden olacaktır. Sırasıyla, μ1-reseptörlerinin sinir sisteminde (örneğin, perikondüktif gri maddede, retiküler formasyonda) ve μ2-reseptörlerinin yan etki ürettikleri alanlarda bulunduğu bilim insanlarına mantıklı görünmektedir.
Örneğin, solunum merkezi depresyonu, μ2-reseptörlerinin solunum merkezindeki konumuyla ilişkilidir. Bu hipotezin şu anda yeterince güvenilir olmadığı ve araştırma gerektirdiği düşünülmektedir. Ancak 2016 yılında bile makalelerin yazarları bundan bahsetmektedir (bu hipotez 30 yıldan uzun süredir %100 kanıt temeli olmadan var olmasına rağmen), bu nedenle pratikte uygulanmasına hala inanıyoruz.
Üçüncü hip otez, β-arrestinin GPCR'ler aracılığıyla değil, diğer reseptörler aracılığıyla etki ettiğini belirtir. Örneğin, serotonin reseptörleri 5-HT4 üzerinde, PBC (pre-Bötzinger kompleksi) nöronlarındaki aktivitelerini etkiler. Bu kompleks, medulla oblongata'nın ventrolateral bölgesindeki bir nöron kümesi olarak anlaşılmaktadır. Birlikte, nefes alma ritmini oluşturmaktan sorumludurlar. Buna göre, bu kompleks üzerindeki etki, solunumun bastırılması etkisini gerçekleştirir.
İkinci hipotez, β-arrestinin farklı μ-reseptör alt tiplerinde (μ1 ve μ2) farklı şekilde hareket ettiği gerçeğiyle ilgilidir. Ligandın μ1-reseptörüne maruz kalması analjezik bir etkiye neden olurken, ligandın μ2-reseptörü ile etkileşimi yan etkilerin gelişmesine neden olacaktır. Sırasıyla, μ1-reseptörlerinin sinir sisteminde (örneğin, perikondüktif gri maddede, retiküler formasyonda) ve μ2-reseptörlerinin yan etki ürettikleri alanlarda bulunduğu bilim insanlarına mantıklı görünmektedir.
Örneğin, solunum merkezi depresyonu, μ2-reseptörlerinin solunum merkezindeki konumuyla ilişkilidir. Bu hipotezin şu anda yeterince güvenilir olmadığı ve araştırma gerektirdiği düşünülmektedir. Ancak 2016 yılında bile makalelerin yazarları bundan bahsetmektedir (bu hipotez 30 yıldan uzun süredir %100 kanıt temeli olmadan var olmasına rağmen), bu nedenle pratikte uygulanmasına hala inanıyoruz.
Üçüncü hip otez, β-arrestinin GPCR'ler aracılığıyla değil, diğer reseptörler aracılığıyla etki ettiğini belirtir. Örneğin, serotonin reseptörleri 5-HT4 üzerinde, PBC (pre-Bötzinger kompleksi) nöronlarındaki aktivitelerini etkiler. Bu kompleks, medulla oblongata'nın ventrolateral bölgesindeki bir nöron kümesi olarak anlaşılmaktadır. Birlikte, nefes alma ritmini oluşturmaktan sorumludurlar. Buna göre, bu kompleks üzerindeki etki, solunumun bastırılması etkisini gerçekleştirir.
Bilim insanlarının PBC kompleksindeki tüm 5-HT4 reseptörlerinin yarısından fazlasının aynı kompleksteki opiat μ-reseptörleri ile ilişkili olduğunu gösterdikleri çalışmalar olmuştur. Bu reseptörler, bilim insanları tarafından henüz açıklanmayan bir mekanizma ile antagonist olarak hareket edebilirler. μ-reseptörü aktive edildiğinde, 5-HT4-reseptörlerinin aktivitesi antagonistik olarak inhibe edilir. Sonraki olaylar dizisinin sonucu, solunum baskılanmasının etkisidir. Bu hipotezi test etmek için 5-HT4-reseptör agonistleri ile çalışmalar yapılmıştır. Bu reseptörler üzerindeki etkileri opioid kaynaklı solunum depresyonunda bir azalmaya yol açmıştır. Ancak, ilginç bir şekilde, analjezik etkide herhangi bir kayıp olmamıştır.
Bu hipotez yalnızca bir yan etkinin mekanizmasını açıklamaktadır. Aynı zamanda, önceki hipotezler gibi bu da sadece bir hipotezdir ve henüz %100 güvenilir kanıta sahip değildir. Bilim insanlarının pes etmediği ve ortaya çıkan durumdan memnun olmadığı açıklığa kavuşturulmalıdır.
Örneğin, mevcut kavramlar ERK1/2'nin (daha önce ilk hipotezde tartışılan) eylemlerinin perikondüktör gri madde nöronlarında opioid toleransının engellenmesine yol açtığını iddia etmektedir.
Bu gibi çalışmalar opioid etki mekanizmasının tek taraflı olmadığını göstermektedir. Her bir sinyal dizisi, moleküler yolak ve moleküler etkileşim olasılığı önemlidir ve bir araya geldiklerinde bize sorunu tam olarak anlamamızı sağlayacak bilgiler taşır. Sorunun özünü bilirsek, onu çözebiliriz.
Bir çözüm yolu var mı?
Opioid analjezikler, bunları almak zorunda kalan hastanın hızla yan etkiler geliştirmesine neden olacak şekilde etki etmektedir. Bu durum, opioid kullanımının uygunluğu ve yasallığı konusunda soru işaretleri yaratmakta ve opioidlerin hastalar tarafından kullanılabilirliğini büyük ölçüde azaltmaktadır.
Opioid analjeziklerin kullanımındaki sorunların hepsinin olmasa da çoğunun yakında çözüleceği umulmaktadır. 2016 yılında Nature dergisi, ilginç ve önemli bir çalışmayı anlatan "Yan etkileri azaltılmış opioid analjeziklerin yapı temelli keşfi" başlıklı bir makale yayınladı. Yazarlar, uzun süredir çözülemeyen ve zaten bilinen bir sorunu çözmeye yaklaşmayı başardılar - bu ilaç grubuna özgü yan etkileri olmayan bir narkotik analjezik yaratmak. Bilim insanları uzun süren zihinsel ve bilgisayar araştırmaları sonucunda uygun bir molekül bulmaya çalıştılar.
Bu hipotez yalnızca bir yan etkinin mekanizmasını açıklamaktadır. Aynı zamanda, önceki hipotezler gibi bu da sadece bir hipotezdir ve henüz %100 güvenilir kanıta sahip değildir. Bilim insanlarının pes etmediği ve ortaya çıkan durumdan memnun olmadığı açıklığa kavuşturulmalıdır.
Örneğin, mevcut kavramlar ERK1/2'nin (daha önce ilk hipotezde tartışılan) eylemlerinin perikondüktör gri madde nöronlarında opioid toleransının engellenmesine yol açtığını iddia etmektedir.
Bu gibi çalışmalar opioid etki mekanizmasının tek taraflı olmadığını göstermektedir. Her bir sinyal dizisi, moleküler yolak ve moleküler etkileşim olasılığı önemlidir ve bir araya geldiklerinde bize sorunu tam olarak anlamamızı sağlayacak bilgiler taşır. Sorunun özünü bilirsek, onu çözebiliriz.
Bir çözüm yolu var mı?
Opioid analjezikler, bunları almak zorunda kalan hastanın hızla yan etkiler geliştirmesine neden olacak şekilde etki etmektedir. Bu durum, opioid kullanımının uygunluğu ve yasallığı konusunda soru işaretleri yaratmakta ve opioidlerin hastalar tarafından kullanılabilirliğini büyük ölçüde azaltmaktadır.
Opioid analjeziklerin kullanımındaki sorunların hepsinin olmasa da çoğunun yakında çözüleceği umulmaktadır. 2016 yılında Nature dergisi, ilginç ve önemli bir çalışmayı anlatan "Yan etkileri azaltılmış opioid analjeziklerin yapı temelli keşfi" başlıklı bir makale yayınladı. Yazarlar, uzun süredir çözülemeyen ve zaten bilinen bir sorunu çözmeye yaklaşmayı başardılar - bu ilaç grubuna özgü yan etkileri olmayan bir narkotik analjezik yaratmak. Bilim insanları uzun süren zihinsel ve bilgisayar araştırmaları sonucunda uygun bir molekül bulmaya çalıştılar.
Başlangıçta, μ-reseptörünün yapısına konformal olarak uyan üç milyondan fazla molekül elde edildi. En iyi 2.500 bileşik daha sonra reseptörün aktif merkezinin kilit polar bölgeleriyle etkileşim için manuel olarak analiz edildi. Seçilen 23 molekülden yedisi μ-reseptörü için en yüksek afiniteyi gösterdi. En yüksek seçiciliğe sahip bileşik PZM21 olarak adlandırılmıştır (bu ismi unutmayın - gelecekte ünlü olabilir!).
Bu madde opioid μ-reseptörünü aşağıdaki şekilde etkilemektedir. Daha önce β-arrestinin GPCR'ye (μ-reseptör) aktive olarak bağlandığı ve ardışık reaksiyonlardan sonra fosforile olduğu belirtilmişti. Bağlanması, sonucu yan etkilerin ortaya çıkması olan başka bir olay seyri sağlar.
Ancak PZM21, fosforilasyon, aktivasyon ve GPCR konformasyonunun değişmesinden sonra bile β-arrestinin reseptöre bağlanmayacağı şekilde çalışır. Bunun nedeni, μ-reseptörünün konformasyonunda, hiçbir yan etkinin meydana gelmediği G-bağımlı yolun daha fazla aktivasyonu lehine bir değişiklik olmasıdır.
Dolayısıyla, aşırı eksprese edilmiş GRK2'nin (G-protein-bağlı reseptör kinaz2) varlığıyla ilgili deneyim, yukarıdakilerin bir teyidiydi. Bu, agonist tarafından aktive edilen GPCR'leri tanıyan ve fosforile eden bir serin/treonin protein kinaz ailesidir. Yani, ligand-opioid ona bağlandıktan sonra μ-reseptörünü fosforile ederler. Bu, β-arrestinin istenmeyen yan etkilerin gerçekleşmesine katkıda bulunmaya hazır olarak beklediği tek andır. Ancak μ-opioid reseptörünün konformasyonu değişir, böylece β-arrestin ona bağlanamaz. Deneyde, PZM21'in maksimum konsantrasyonunda GRK2 aşırı ekspresyonu koşullarında bile β-arrestin içeriğinin hala düşük olduğu gösterilmiştir.
Bu madde opioid μ-reseptörünü aşağıdaki şekilde etkilemektedir. Daha önce β-arrestinin GPCR'ye (μ-reseptör) aktive olarak bağlandığı ve ardışık reaksiyonlardan sonra fosforile olduğu belirtilmişti. Bağlanması, sonucu yan etkilerin ortaya çıkması olan başka bir olay seyri sağlar.
Ancak PZM21, fosforilasyon, aktivasyon ve GPCR konformasyonunun değişmesinden sonra bile β-arrestinin reseptöre bağlanmayacağı şekilde çalışır. Bunun nedeni, μ-reseptörünün konformasyonunda, hiçbir yan etkinin meydana gelmediği G-bağımlı yolun daha fazla aktivasyonu lehine bir değişiklik olmasıdır.
Dolayısıyla, aşırı eksprese edilmiş GRK2'nin (G-protein-bağlı reseptör kinaz2) varlığıyla ilgili deneyim, yukarıdakilerin bir teyidiydi. Bu, agonist tarafından aktive edilen GPCR'leri tanıyan ve fosforile eden bir serin/treonin protein kinaz ailesidir. Yani, ligand-opioid ona bağlandıktan sonra μ-reseptörünü fosforile ederler. Bu, β-arrestinin istenmeyen yan etkilerin gerçekleşmesine katkıda bulunmaya hazır olarak beklediği tek andır. Ancak μ-opioid reseptörünün konformasyonu değişir, böylece β-arrestin ona bağlanamaz. Deneyde, PZM21'in maksimum konsantrasyonunda GRK2 aşırı ekspresyonu koşullarında bile β-arrestin içeriğinin hala düşük olduğu gösterilmiştir.
Sonuç: PZM21 bir μ-opioid agonisti olarak kullanıldığında, reaksiyon zinciri β-arrestin yolağı tarafından değil, G-protein ile ilişkili yolak tarafından oluşturulur. Sonuç olarak, bu pozitif bir terapötik etkiye (analjezi) yol açar ve solunum depresyonu, gastrointestinal sistemde azalmış peristalsis, fiziksel ve zihinsel bağımlılık şeklindeki yan etkiler dengelenir. PZM21'in in vivo maksimum analjezik etkisi hiçbir yan etki olmadan 180 dakika sürmüştür. PZM21 ve morfinin etkilerinin ilginç bir karşılaştırması. Örneğin, iki maddenin aynı dozuyla, PZM21 15 dakika sonra farelerin %87'sinde, morfin ise 30 dakika sonra farelerin %92'sinde analjezik etkiye neden olmuştur.
Bununla birlikte, çalışmanın yazarları, diğer opioid μ-reseptör agonistlerine kıyasla bu tür bazı olumlu etkilerin tesadüfen meydana gelmiş olmasının mümkün olduğunu ve bu nedenle daha kapsamlı testler yapılması gerektiğini vurgulamaktadır. Buna ek olarak, bu tür benzeri görülmemiş olumlu etkilerin, çeşitli reaksiyonlar ve insan vücudunun tüm hayati süreçleri karşısında in vivo olarak devam edip etmeyeceği. Böyle bir ilacın metabolizması, farmakokinetiği ve farmakodinamiğinin ne olacağı henüz bilinmemektedir.
Sonuç
Acı farklı şekillerde ele alınabilir: Immanuel Kant'ın Acı Veren Duyguları Yalnızca İrade Gücüyle Yenmek İçin Ruhun Gücü Üzerine adlı incelemesine göre acıya katlanılabilir ve yenilmeye çalışılabilir. Delia Guzmán'ın sözleriyle bu konuda felsefe yapabiliriz: "Acıyla savaşmamalı, aksine onu yol gösterici bir ışık, bizi uyaran ve eylemlerimizi yeniden gözden geçirmemizi ve ayarlamamızı sağlayan bir yol olarak görmeliyiz.
Acıyı son derece organize bir sistemin işlevi ve koruyucu bir tepki olarak görebilirsiniz, ancak kendiniz hissettiğinizde veya bir başkasının nasıl hissettiğini gördüğünüzde tüm bunlar geride kalır. Ağrı ile mücadele edilmeli, kişinin hayatını kolaylaştırmak, kalitesini artırmak için mümkün olan tüm önlemler alınmalıdır.
Bununla birlikte, çalışmanın yazarları, diğer opioid μ-reseptör agonistlerine kıyasla bu tür bazı olumlu etkilerin tesadüfen meydana gelmiş olmasının mümkün olduğunu ve bu nedenle daha kapsamlı testler yapılması gerektiğini vurgulamaktadır. Buna ek olarak, bu tür benzeri görülmemiş olumlu etkilerin, çeşitli reaksiyonlar ve insan vücudunun tüm hayati süreçleri karşısında in vivo olarak devam edip etmeyeceği. Böyle bir ilacın metabolizması, farmakokinetiği ve farmakodinamiğinin ne olacağı henüz bilinmemektedir.
Sonuç
Acı farklı şekillerde ele alınabilir: Immanuel Kant'ın Acı Veren Duyguları Yalnızca İrade Gücüyle Yenmek İçin Ruhun Gücü Üzerine adlı incelemesine göre acıya katlanılabilir ve yenilmeye çalışılabilir. Delia Guzmán'ın sözleriyle bu konuda felsefe yapabiliriz: "Acıyla savaşmamalı, aksine onu yol gösterici bir ışık, bizi uyaran ve eylemlerimizi yeniden gözden geçirmemizi ve ayarlamamızı sağlayan bir yol olarak görmeliyiz.
Acıyı son derece organize bir sistemin işlevi ve koruyucu bir tepki olarak görebilirsiniz, ancak kendiniz hissettiğinizde veya bir başkasının nasıl hissettiğini gördüğünüzde tüm bunlar geride kalır. Ağrı ile mücadele edilmeli, kişinin hayatını kolaylaştırmak, kalitesini artırmak için mümkün olan tüm önlemler alınmalıdır.
Şimdi bize, bu son derece ilginç ve önemli keşifle ilgili çok sayıda klinik çalışma ve araştırmayı izlemek, belki de β-arrestin'in etkilerinin engellenmesiyle ilgili yeni çalışmaları beklemek ve belki de keşiflere kendimiz katılmak kalıyor. Tüm bunlar, acı çeken bir insanın Monte Kristo Kontu'nun "bekle ve umut et" prensibini yaşamaması, bu kavrama mümkün olduğunca olumlu her şeyi dahil ederek dolu dolu bir hayat yaşaması içindir.
