Sufentanil'in Total Sentezi
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Özet
Güçlü bir anilidopiperidin analjezik olan sufentanil, basit bir tiyo-feniletilaminden altı adımlı bir dizi ile sentezlenmiştir. Bu sentezin kilit kısımları, aminometano desililasyon-siklizasyon ve ardından Swern oksidasyonu ve Lewis asitleri tarafından teşvik edilen anilin ile doğrudan regioselektif N-nükleofilik spiral epoksit bölünmesi yoluyla tiyofeniletilpiperidonun verimli bir şekilde oluşturulmasını içeriyordu.
Giriş
Yüksek etki gücü, hızlı başlangıç ve kısa etki süresi ile karakterize edilen iyi bilinen bir analjezik olan sufentanil(1), morfin benzeri analjeziklerin bir sınıfını temsil eden 4-propionanilidopiperidin serisine aittir4. Son zamanlarda 4-anilidopiperidin ve yapısal analogları1 üzerine odaklanan kapsamlı sentetik çalışmalar gerçekleştirilmiş olmasına rağmen, sufentanil üzerine çok az sentetik çalışma rapor edilmiştir. Son zamanlarda, yeni analjezik ajanların geliştirilmesi ile bağlantılı olarak laboratuvarımızda sufentanil ve yapısal analoglarının sentezleri üzerine bir dizi çalışma yürütülmüştür. Başarılı sonuçlarımızın bir parçası olarak N-arilpiperidinlere giden ideal bir sentetik yol da bildirdik8 ve burada sufentanilin tam bir sentezini tüm ayrıntılarıyla açıklıyoruz.
Deneysel
Aksi belirtilmedikçe, tüm başlangıç malzemeleri ticari tedarikçilerden temin edilmiş ve daha fazla saflaştırma yapılmadan kullanılmıştır. Tetrahidrofuran, sodyum benzofenon ketilden damıtılmıştır. N,N-dimetilformamid ve dimetil sülfoksit, kalsiyum hidrürden indirgenmiş basınç altında damıtıldı ve argon altında 4A moleküler elekler üzerinde depolandı. Diklorometan, trietilamin, benzen, toluen ve piridin kalsiyum hidrürden taze olarak damıtıldı. Nitrometan damıtılmış ve argon altında kalsiyum hidrür üzerinde depolanmıştır. Ürünlerin rutin izolasyonu ve kromatografi için kullanılan tüm çözücüler reaktif sınıfıydı ve damıtılmıştı. Reaksiyon şişeleri 120°C'de etüvde kurutulmuştur. Hava ve neme duyarlı reaksiyonlar argon atmosferi altında gerçekleştirilmiştir. Flaş kolon kromatografisi silika jel 60 (230-400 mesh, Merck) kullanılarak belirtilen çözücülerle gerçekleştirilmiştir. İnce tabaka kromatografisi 0,25 mm silika jel plakaları (Merck) kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Erime noktaları Buchi erime noktası aparatında ölçülmüştür ve düzeltilmemiştir.
4-Hidroksi-1-(2-tiyofenetil)-piperidin (7)
Aliltrimetilsilan (2,0 mL, 12,6 mmol), su (2,8 ml), tiyofeniletilamonyum trifloroasetat (2,02 g, 8,4 mmol) ve %37 sulu formaldehitin (1,87 ml, 23,1 mmol) sudaki heterojen karışımı 58°C'de 24 saat karıştırıldı. Su ilave edildi ve ardından reaksiyon karışımı 1N NaOH ile alkalize edildi ve CH2Cl2 ile ekstrakte edildi. Organik ekstraktlar tuzlu su ile yıkandı, susuz MgSO4 üzerinde kurutuldu ve buharlaştırıldı. Kalıntı, beyaz bir katı olarak piperidin 7 'yi (0.77 g, %43.3) vermek üzere kolon kromatografisi) (MeOH/CHCl3, 1:10) ile saflaştırıldı.
1-(2-Tiyofenetil)-4-piperidon (8)
CH2Cl2 (12 mL) içinde çözülmüş oksalil klorür (0,44 mL, 5,17 mmol) azot altında bir balona yerleştirildi. Balon -78°C'ye soğutuldu ve CH2Cl2 (2.15 mL) içinde DMSO (0.73 mL) yaklaşık 5 dakika boyunca damla damla ilave edildi. Karıştırmaya -78°C'de 10 dakika daha devam edildi ve ardından yaklaşık 5 dakika boyunca CH2Cl2 (2 ml) içinde alkol 7 (575 mg, 2.72 mmol) ilave edildi. Karıştırma ile ilave 15 dakika sonra, trietilamin (2.88 mL, 20.7 mmol) karıştırma ile yaklaşık 5 dakika ilave edildi ve ardından reaksiyon karışımının oda sıcaklığına ısınmasına izin verildi. Su (12 mL) ilave edildi ve sulu tabaka CH2Cl2 (50 mL) ile tekrar ekstrakte edildi. Birleştirilen organik katmanlar tuzlu su ile yıkandı ve susuz MgSO4 üzerinde kurutuldu. Süzülen çözelti konsantre edildi ve kalıntı, keton 8 'i (556 mg, %98) beyaz bir katı olarak vermek üzere kolon kromatografisi ile saflaştırıldı.
4-Anilinometil-4-hidroksi-1-(2-tiyofenetil)piperidin (10)
ve 2-Anilino-1-(2-tiyofenetil)-4-piperidilmetanol (11)
Anilin (0,16 ml, 1,76 mmol) ve trietiloksonyum tetrafloroborat (CH2Cl2 içinde 0,44 ml 1M çözelti, 0,44 mmol) -78°C'de CH2Cl2 (8 ml) içindeki oksiran 9 'a (196 mg, 0,88 mmol) eklendi. Karışım -78°C'de 6 saat karıştırıldı. Su ile söndürüldükten sonra çözelti 1 N NaOH ile bazikleştirildi ve CH2Cl2 (20 ml) ile ekstrakte edildi. Organik katmanlar susuz MgSO4 üzerinde kurutuldu ve buharlaştırıldı. Kalıntı, piperidilmetanol 11 (19.7 mg, %6.2) ve hidroksipiperidin 10 (15.5 mg, %4.8) vermek üzere kolon kromatografisi ile saflaştırıldı.
N-[4-Metoksimetil-1-(2-tiyofenetil)]-4-piperidil-N-fenilpropanamid (Sufentanil) (1)
Piperidilamin 12 (1.4 mg, 0.004 mmol) ve propiyonik anhidrit (1.2 mL, 0.009 mol) karışımı 19 saat boyunca karıştırılarak refluks edildi. 0°C'ye soğutulan karışım NH4OH ile bazikleştirildi ve CH2Cl2 ile ekstrakte edildi. Organik katmanlar MgSO4 üzerinde kurutuldu ve buharlaştırıldı. Kalıntı, sufentanil 1 (0,8 mg, %50) vermek üzere kromatografiye tabi tutuldu.
Sonuçlar ve Tartışma
Şema 1 'de gösterilen sentetik yaklaşımımız, sıralı aminometano desililasyon-siklizasyon ve elde edilen hidroksipiperidinin oksidasyonu yoluyla piperidon iskeletinin verimli bir şekilde oluşturulmasını içeriyordu. N-arilalkilpiperidon 3 ayrıca ikinci bir potansiyel ara ürün olarak doğrudan spiroepoksipiperidin 2 'ye dönüştürüldü ve bu da 4-anilinopiperidin ile birlikte regioizomeri olarak 4-anilinometilpiperidin elde etmek üzere anilin ile reaksiyona girdi.
Sentezimizin kilit adımı olan intramoleküler Mannich tipi siklizasyon, Şema 2'de özetlendiği gibi, başlangıç tiyofenetilamin 5 'in trifloroasetik asit tuzunun 1,1 eşdeğeri alliltrimetilsilan ve 2,3 eşdeğeri %37 sulu formaldehit3,5 ile reaksiyonu ile gerçekleştirilmiştir. Elde edilen 4-hidroksitiyofenetilpiperidin 7, epoksit parçasının eklenmesiyle piperidon 8 'e oksitlenmiştir. Hidroksipiperidin7'nin oksidasyonu için sadece Swern oksidasyonunun etkili olduğu belirtilmelidir.
Tiyofeniletilpiperidon 8 'in ikinci bir potansiyel ara ürün olarak spiroekspoksit 9 'a tek adımda dönüşümü, Şema 2'de gösterildiği gibi dimetilsülfonyum ylid muamelesi ile elde edilmiştir. Epoksitin anilin tarafından daha fazla ikame edilmiş karbonda regioselektif halka açılması için çeşitli reaksiyon koşulları incelenmiştir.
Metilen klorür içinde -78°C'nin altında Lewis asidi olarak trietiloksonyum tetrafloroborat (Et3O+BF4-), 11 lehine en yüksek regioselektivite (1.8:1) için en iyi seçim olarak ortaya çıktı. Diğer Lewis asitlerinin kullanımı, baskın ürün olarak regioizomer 10 'u veya retro-Mannich tipi reaksiyonla sadece yan ürünleri sağladı. Rejiyoseçicilik ve verim henüz tatmin edici olmasa da, anilin nükleofilinin spiroepokside daha fazla sübstitüe karbonda doğrudan girmesi, arilalkilpiperidonun oldukça gelişmiş sufentanil ara ürününe iki aşamalı dönüşümünü sağlar. Piperidilmetanolün(11) metilasyonu diazometan6 ile bir başlangıç reaksiyonu ile elde edilmiştir. Son olarak, sentez, anilinopiperidinin 12 propiyonik anhidrit2 ile bilinen asilasyonu ile tamamlanmış ve her yönüyle otantik sufentanil ile aynı olan istenen ürün elde edilmiştir.
Sonuç olarak, sufentanilin toplam sentezi sadece altı adımlı reaksiyon dizisi ile gerçekleştirilmiştir. Bu sentezin temel özellikleri arasında tiyofenetilpiperidin iskeletinin tiyofenetilaminden verimli bir şekilde oluşturulması ve spiroepoksitin N-nükleofil tarafından daha sübstitüe karbonda regioselektif halka açılması yer almaktadır. Bu metodoloji, diğer anilinopiperidin analjeziklerinin ve bunların yapısal analoglarının etkin sentezleri için uygulanabilir.
Referanslar
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Özet
Güçlü bir anilidopiperidin analjezik olan sufentanil, basit bir tiyo-feniletilaminden altı adımlı bir dizi ile sentezlenmiştir. Bu sentezin kilit kısımları, aminometano desililasyon-siklizasyon ve ardından Swern oksidasyonu ve Lewis asitleri tarafından teşvik edilen anilin ile doğrudan regioselektif N-nükleofilik spiral epoksit bölünmesi yoluyla tiyofeniletilpiperidonun verimli bir şekilde oluşturulmasını içeriyordu.
Giriş
Yüksek etki gücü, hızlı başlangıç ve kısa etki süresi ile karakterize edilen iyi bilinen bir analjezik olan sufentanil(1), morfin benzeri analjeziklerin bir sınıfını temsil eden 4-propionanilidopiperidin serisine aittir4. Son zamanlarda 4-anilidopiperidin ve yapısal analogları1 üzerine odaklanan kapsamlı sentetik çalışmalar gerçekleştirilmiş olmasına rağmen, sufentanil üzerine çok az sentetik çalışma rapor edilmiştir. Son zamanlarda, yeni analjezik ajanların geliştirilmesi ile bağlantılı olarak laboratuvarımızda sufentanil ve yapısal analoglarının sentezleri üzerine bir dizi çalışma yürütülmüştür. Başarılı sonuçlarımızın bir parçası olarak N-arilpiperidinlere giden ideal bir sentetik yol da bildirdik8 ve burada sufentanilin tam bir sentezini tüm ayrıntılarıyla açıklıyoruz.
Deneysel
Aksi belirtilmedikçe, tüm başlangıç malzemeleri ticari tedarikçilerden temin edilmiş ve daha fazla saflaştırma yapılmadan kullanılmıştır. Tetrahidrofuran, sodyum benzofenon ketilden damıtılmıştır. N,N-dimetilformamid ve dimetil sülfoksit, kalsiyum hidrürden indirgenmiş basınç altında damıtıldı ve argon altında 4A moleküler elekler üzerinde depolandı. Diklorometan, trietilamin, benzen, toluen ve piridin kalsiyum hidrürden taze olarak damıtıldı. Nitrometan damıtılmış ve argon altında kalsiyum hidrür üzerinde depolanmıştır. Ürünlerin rutin izolasyonu ve kromatografi için kullanılan tüm çözücüler reaktif sınıfıydı ve damıtılmıştı. Reaksiyon şişeleri 120°C'de etüvde kurutulmuştur. Hava ve neme duyarlı reaksiyonlar argon atmosferi altında gerçekleştirilmiştir. Flaş kolon kromatografisi silika jel 60 (230-400 mesh, Merck) kullanılarak belirtilen çözücülerle gerçekleştirilmiştir. İnce tabaka kromatografisi 0,25 mm silika jel plakaları (Merck) kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Erime noktaları Buchi erime noktası aparatında ölçülmüştür ve düzeltilmemiştir.
4-Hidroksi-1-(2-tiyofenetil)-piperidin (7)
Aliltrimetilsilan (2,0 mL, 12,6 mmol), su (2,8 ml), tiyofeniletilamonyum trifloroasetat (2,02 g, 8,4 mmol) ve %37 sulu formaldehitin (1,87 ml, 23,1 mmol) sudaki heterojen karışımı 58°C'de 24 saat karıştırıldı. Su ilave edildi ve ardından reaksiyon karışımı 1N NaOH ile alkalize edildi ve CH2Cl2 ile ekstrakte edildi. Organik ekstraktlar tuzlu su ile yıkandı, susuz MgSO4 üzerinde kurutuldu ve buharlaştırıldı. Kalıntı, beyaz bir katı olarak piperidin 7 'yi (0.77 g, %43.3) vermek üzere kolon kromatografisi) (MeOH/CHCl3, 1:10) ile saflaştırıldı.
1-(2-Tiyofenetil)-4-piperidon (8)
CH2Cl2 (12 mL) içinde çözülmüş oksalil klorür (0,44 mL, 5,17 mmol) azot altında bir balona yerleştirildi. Balon -78°C'ye soğutuldu ve CH2Cl2 (2.15 mL) içinde DMSO (0.73 mL) yaklaşık 5 dakika boyunca damla damla ilave edildi. Karıştırmaya -78°C'de 10 dakika daha devam edildi ve ardından yaklaşık 5 dakika boyunca CH2Cl2 (2 ml) içinde alkol 7 (575 mg, 2.72 mmol) ilave edildi. Karıştırma ile ilave 15 dakika sonra, trietilamin (2.88 mL, 20.7 mmol) karıştırma ile yaklaşık 5 dakika ilave edildi ve ardından reaksiyon karışımının oda sıcaklığına ısınmasına izin verildi. Su (12 mL) ilave edildi ve sulu tabaka CH2Cl2 (50 mL) ile tekrar ekstrakte edildi. Birleştirilen organik katmanlar tuzlu su ile yıkandı ve susuz MgSO4 üzerinde kurutuldu. Süzülen çözelti konsantre edildi ve kalıntı, keton 8 'i (556 mg, %98) beyaz bir katı olarak vermek üzere kolon kromatografisi ile saflaştırıldı.
4-Anilinometil-4-hidroksi-1-(2-tiyofenetil)piperidin (10)
ve 2-Anilino-1-(2-tiyofenetil)-4-piperidilmetanol (11)
Anilin (0,16 ml, 1,76 mmol) ve trietiloksonyum tetrafloroborat (CH2Cl2 içinde 0,44 ml 1M çözelti, 0,44 mmol) -78°C'de CH2Cl2 (8 ml) içindeki oksiran 9 'a (196 mg, 0,88 mmol) eklendi. Karışım -78°C'de 6 saat karıştırıldı. Su ile söndürüldükten sonra çözelti 1 N NaOH ile bazikleştirildi ve CH2Cl2 (20 ml) ile ekstrakte edildi. Organik katmanlar susuz MgSO4 üzerinde kurutuldu ve buharlaştırıldı. Kalıntı, piperidilmetanol 11 (19.7 mg, %6.2) ve hidroksipiperidin 10 (15.5 mg, %4.8) vermek üzere kolon kromatografisi ile saflaştırıldı.
N-[4-Metoksimetil-1-(2-tiyofenetil)]-4-piperidil-N-fenilpropanamid (Sufentanil) (1)
Piperidilamin 12 (1.4 mg, 0.004 mmol) ve propiyonik anhidrit (1.2 mL, 0.009 mol) karışımı 19 saat boyunca karıştırılarak refluks edildi. 0°C'ye soğutulan karışım NH4OH ile bazikleştirildi ve CH2Cl2 ile ekstrakte edildi. Organik katmanlar MgSO4 üzerinde kurutuldu ve buharlaştırıldı. Kalıntı, sufentanil 1 (0,8 mg, %50) vermek üzere kromatografiye tabi tutuldu.
Sonuçlar ve Tartışma
Şema 1 'de gösterilen sentetik yaklaşımımız, sıralı aminometano desililasyon-siklizasyon ve elde edilen hidroksipiperidinin oksidasyonu yoluyla piperidon iskeletinin verimli bir şekilde oluşturulmasını içeriyordu. N-arilalkilpiperidon 3 ayrıca ikinci bir potansiyel ara ürün olarak doğrudan spiroepoksipiperidin 2 'ye dönüştürüldü ve bu da 4-anilinopiperidin ile birlikte regioizomeri olarak 4-anilinometilpiperidin elde etmek üzere anilin ile reaksiyona girdi.
Sentezimizin kilit adımı olan intramoleküler Mannich tipi siklizasyon, Şema 2'de özetlendiği gibi, başlangıç tiyofenetilamin 5 'in trifloroasetik asit tuzunun 1,1 eşdeğeri alliltrimetilsilan ve 2,3 eşdeğeri %37 sulu formaldehit3,5 ile reaksiyonu ile gerçekleştirilmiştir. Elde edilen 4-hidroksitiyofenetilpiperidin 7, epoksit parçasının eklenmesiyle piperidon 8 'e oksitlenmiştir. Hidroksipiperidin7'nin oksidasyonu için sadece Swern oksidasyonunun etkili olduğu belirtilmelidir.
Tiyofeniletilpiperidon 8 'in ikinci bir potansiyel ara ürün olarak spiroekspoksit 9 'a tek adımda dönüşümü, Şema 2'de gösterildiği gibi dimetilsülfonyum ylid muamelesi ile elde edilmiştir. Epoksitin anilin tarafından daha fazla ikame edilmiş karbonda regioselektif halka açılması için çeşitli reaksiyon koşulları incelenmiştir.
Metilen klorür içinde -78°C'nin altında Lewis asidi olarak trietiloksonyum tetrafloroborat (Et3O+BF4-), 11 lehine en yüksek regioselektivite (1.8:1) için en iyi seçim olarak ortaya çıktı. Diğer Lewis asitlerinin kullanımı, baskın ürün olarak regioizomer 10 'u veya retro-Mannich tipi reaksiyonla sadece yan ürünleri sağladı. Rejiyoseçicilik ve verim henüz tatmin edici olmasa da, anilin nükleofilinin spiroepokside daha fazla sübstitüe karbonda doğrudan girmesi, arilalkilpiperidonun oldukça gelişmiş sufentanil ara ürününe iki aşamalı dönüşümünü sağlar. Piperidilmetanolün(11) metilasyonu diazometan6 ile bir başlangıç reaksiyonu ile elde edilmiştir. Son olarak, sentez, anilinopiperidinin 12 propiyonik anhidrit2 ile bilinen asilasyonu ile tamamlanmış ve her yönüyle otantik sufentanil ile aynı olan istenen ürün elde edilmiştir.
Sonuç olarak, sufentanilin toplam sentezi sadece altı adımlı reaksiyon dizisi ile gerçekleştirilmiştir. Bu sentezin temel özellikleri arasında tiyofenetilpiperidin iskeletinin tiyofenetilaminden verimli bir şekilde oluşturulması ve spiroepoksitin N-nükleofil tarafından daha sübstitüe karbonda regioselektif halka açılması yer almaktadır. Bu metodoloji, diğer anilinopiperidin analjeziklerinin ve bunların yapısal analoglarının etkin sentezleri için uygulanabilir.
Referanslar
- Borne, R. F, Fifer, E. K. ve Waters, I. W, Konformasyonel olarak kısıtlanmış fentanil analogları, 2. Perhidro-1,6-naftiridin-2-onların sentezi ve analjezik değerlendirmesi. J. Med. Chem., 27, 1271-1275 (1984).
- Borum, O. ve Wiley, R., α-Amino Asitlerin Asilamid Ketonlara ve Oksazollere Dönüşümü. J. Am. Chem. Soc., 70, 2005-2006 (1948).
- Grieco, P A. ve Fobare, W. F, Aminometano desililasyonun molekül içi varyantları: Yerinde üretilen iminyum iyonlarının alilsilanlar ile reaksiyonları. Tetrahedron Lett., 27, 5067-5070 (1986).
- Janssen, P J. A. ve Van der Eycken, A. M., Merkezi sinir sistemini etkileyen ilaçlar, Burget, A. Ed., Marcel Dekker, New York, s 51-54 (1986).
- Larsen, S. D., Grieco, P A. ve Fobare, W. F, Alilsilanların suda basit iminyum tuzları ile reaksiyonları. Bir aminometano desililasyon-siklizasyon işlemi yoluyla piperidinlere giden kolay bir yol. J. Am. Chem. Soc., 108, 3512-3513 (1986).
- Ohno, K., Nishiyama, H. ve Nagase, H., Alkollerin Silika Jel Katalizli Diazometan ile hafif bir metilasyonu. Tetrahedron Lett., 4405-4406 (1979).
- Omura, K. ve Swern, D., Alkollerin "aktive edilmiş" dimetil sülfoksit ile oksidasyonu. Hazırlayıcı sterik ve mekanistik bir çalışma. Tetrahedron, 34, 1651-1660, (1978).
- Suh, Y.-G., Shin, D.Y, Cho, K.-H. ve Ryu, J.-S., 4-anilidopiperidin analjezikleri için potansiyel ara ürünler olarak N-arilalkilpiperidinin özlü ve çok yönlü sentezi. Heterocycles, 48, 239-242 (1998).
Last edited by a moderator:
