оригинален синтез от zealot, преведен на английски от antoncho :3 има и други синтези на кетамин тук, но прегледах няколко и това изглежда различно (единственият синтез с прекурсор на кетамин, който видях, беше по друг начин). съжалявам, ако това е препратка, надявам се да е от полза за някои химици!!!
Предговор
Дами и господа!
Позволете ми с гордост да ви представя поредната история от колекцията с мечти на Зилот.
Макар че синтезът има 11 стъпки, неговата дължина се обяснява с факта, че всички прекурсори и дори някои реактиви са направени от нулата, като са използвани лесни за употреба техники и оборудване (всъщност нуждата от вакуум се споменава само веднъж, и то за отстраняване на разтворителя); както и само лесни за получаване реактиви.
Въпреки това синтезът очевидно е предназначен само за опитни хора; от една страна, той включва създаването на Гриняр. Съществува потенциална възможност да се използват цинкоорганични съединения [бележка на Фиделис: не знам дали той има предвид органоцинкови съединения, това излезе, когато потърсих цинкоорганични] вместо това (разгледано подробно по-долу), което е много по-евтино и по-лесно технически.
Също така е добавено алтернативно приготвяне на о-хлорбензонитрил от zealot.
С това да пристъпим към работа.
- Антончо
1. о-хлорбензоена киселина
ᗢ Антранилова киселина 13,7g
ᗢ HCl (конц., d=1,19)
ᗢ NaNO2 8g
ᗢ CuCl 10g
13,7 g антранилова киселина се разбърква в стъклена чаша в 40 ml вода, 28 ml HCl и 20 g лед. При постоянно разбъркване и охлаждане се добавят 8g NaNO2 в 40mls вода. Така полученият бистър разтвор на диазониева сол се добавя много бавно при разбъркване към разтвора на 10 g CuCl в 25 g HCl conc. Наблюдава се интензивно отделяне на азот.
След приключване на разпадането, ппт се филтрира, промива се със студена вода и се утаява отново от алкалния Na2CO3. Продуктът представлява фини кристали и се топи при 140-141°С.
o-Бромбензоената киселина може да се получи по аналогичен начин, като CuCl се замени с CuBr.
2. о-хлорбензонитрил
Приготвяне А.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
Най-добри резултати се получават, когато вместо свободна киселина се използва цинкова сол. Този метод е неподходящ за амино-, нитро- и окси- киселини, но може да се използва за бромо- и хлорбензоеви киселини.
Към горещ разтвор на 50 g NaOH в 400 ml вода се добавят 195 g о-хлорбензоена киселина. Внимателно се неутрализира с NH3 или NaHCO3 и се добавя с нагряване 105 g (~5% излишък) ZnSO4 в 400 ml вода. Утаената сол се изсушава продължително време при 200°C и се смесва с 205g Pb(SCN)2. Сместа се кофигрундира и се суши продължително време при 120-140°С, след което се нагрява на открит огън - сместа се топи и се отделят газове.
Дестилираният нитрил се обработва с NH4OH, дестилира се с пара и се осолява. Добив 137 g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. Обикновено rxn се извършва в рамките на 30-60 min, но продължителността на сушенето прави метода доста времеемък.
Приготвяне Б.
Този метод не изисква продължително сушене. Сулфаминовата киселина е мръсно евтина и може да се придобие, без да предизвиква подозрения.
о-бромобензонитрил
50 g о-бромобензамид и 35 g (25 g=теория) сулфаминова (сулфамова) киселина се смесват добре и се нагряват в колба на Вурц. При 250-255°С започва дестилация, която приключва при 285-295°С (отнема приблизително 1,5-2 часа). Събраният продукт се редестилира, добив 36 g (80 % от теорията).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
Както открих наскоро, това може да бъде опростено още повече, като се образуват бензамиди in situ от съответната киселина и карбамид... но тъй като това е много добър път към субстантивирани бензалдехиди от бензоена киселина, ще го публикувам по-късно отделно. [бележка на Фиделис: може да се опитам да изкопая това, надявам се да го намеря. ако някой друг направи това за мен, ще му бъда безкрайно благодарен]
3. Циклопентанон
100 g адипинова киселина и 10 g Ba(OH)₂ се смесват интимно и се поставят в колба с термометър. Рхн се загрява до 280°С, като първоначално сместа се разтопява и след това се извършва дестилация, която продължава около 1-2 часа. Горещият дестилат се насища с NaCl, горният слой се декантира и дестилира, като се събира фракцията, кипяща при 128-130 °С. Изсушава се с MgSO₄.
Добив: 51 g (89 % от теорията).
Бележки:
Ca(OH)2 може да се замени с Ba(OH)₂ без особени загуби в добива.
ᗢ Ако се използва предварително приготвен Ca или Ba адипинат, не е необходим контрол на температурата.
4. Алуминиев изопропоксид
Al(i-PrO)₃ - Bp 130-140°C при 7mmHg; mp 118°C.
В 250ml RBF, оборудван с ефективен рефлуксен кондензатор, се добавят 6g Al фолио, 70mls (51mls на теория) абс. IPA (използван е IPA с търговско реактивно качество без никакво изсушаване) и 0,1g HgSO₄. Сместа се нагрява.
В началото на кипенето се прибавят 0,5 млс CCl₄ (Внимателно! Изключително токсично! ) и нагряването продължава, докато започне отделянето на H₂, когато то се спре, понякога е необходимо дори охлаждане. След като rxn отшуми, нагряването продължава до почти пълно разтваряне на Al (5-7 часа). Полученият разтвор се използва веднага в същия вид при следващото приготвяне.
5. Циклопентанол
В 250ml RBF, оборудван с 15cm колона на Vigreux и дестилационен кондензатор, се добавят 53mls (50g) циклопентанон в 50mls IPA и разтворът от предишната prep'n, който съдържа около 40g Al изопропоксид. Съставът се нагрява внимателно, което води до дестилация на ацетон с малко вода. Дестилацията се прекратява, когато температурата на изпаренията се повиши до ~85°C.
Ппт вътре в колбата се разлага внимателно с 50% H₂SO₄, докато стане кисела и се насити с NaCl. Горният слой се декантира и дестилира, като се събира фракцията, кипяща при 137-140°С. Изсушава се с MgSO₄.
6. Циклопентилбромид
В колба се смесват 47 ml (45 g) циклопентанол и 60 ml (90 g) 48% aq. HBr. Добавят се 10 g Na₂SO₄. Рксн се оставя за 24 часа при интензивно разбъркване. След това се разрежда с 200mls вода и долната органична фаза се отделя и се промива с вода два пъти. Дестилира се, като се събира фракцията между 137-138°С. Изсушава се с MgSO₄.
Добив = 58 g (74 %)
7. Циклопентилов магнезиев бромид
В 250ml колба с три гърла, оборудвана с обратен хладник, присъединителна фуния и вход за инертен газ, се поставят 50mls THF (съхраняван над KOH, преди това 150mls рефлуксиран над 30g CaO в продължение на 6 часа и дестилиран). Добавят се 9 g фини Mg стружки, последвани от няколко йодни кристала. Апаратът се промива с аргон и се оставя лека струя газ да се влива. Започва се магнитно разбъркване. Сместа веднага става мътна от MgI. От фунията за добавяне се капва 55 g (40 ml) циклопентилбромид в 100 ml THF, така че разтворът да кипи гладко. Обикновено рхн свършва за един час, съпроводено е с утаяване на бяла желеобразна маса, а на дъното може да остане малко нереагирал Mg като тъмносив прах.
Използването на THF вместо етер е за предпочитане, тъй като рексинацията в него протича по-добре и по-бързо (THF е по-специфичен разтворител за Grignards), добивът също е по-добър. Освен това THF може да се изсуши с CaO, докато за етера обикновено се използва натриев метал.
Бележки относно възможната употреба на Zn-органични вещества:
".. Нитрилите не са лоши като електрофили, така че е възможно, въпреки по-малката реактивност на ZnR2 съединенията, те да работят също толкова добре тук - особено ако условията на рхн се направят по-строги (лек рефлукс вместо RT?).
Това, което може да се каже със сигурност, е, че рхн със ZnR₂ ще мине добре, ако се използва о-хлоробензоилхлорид вместо бензонитрил. Халоанхидридите по принцип са най-добрите видове за свързване с металоорганични вещества.
Бис-дициклопентилцинкът се получава удобно от съответния бромид, тук не е необходимо да се прави йодид. А о-хлорбензоилхлорид може лесно да се приготви от о-хлорбензоена киселина (получена в стъпка 1) и PCl₅ или някакъв такъв."
8. о-хлорфенил циклопентил кетон
Към така получения Григнардов разтвор се добавят 48 g о-хлорбензонитрил и сместа се разбърква в продължение на 3 дни при RT. След това се изсипва в смес от лед/NH₄Cl, с добавяне на малко conc. aq. NH₃ и се оставя при стайна температура, докато целият лед се разтопи. Кетонът отчасти плува, отчасти отива на дъното. Той се екстрахира с бензол.
Добивите варират, но рядко падат под 55 %.
9. алфа-бромо(о-хлорфенил)-циклопентилов кетон
40 g кетон се разтваря в 70 ml CCl₄ и при охлаждане в сняг се добавя в разтвор на 48 g диоксид дибромид в 50 ml диоксид и се разбърква при RT в продължение на 30 min. След това се добавят 30ml вода и разтворът се промива с Na₂CO₃ aq. до неутрализиране. Това може да доведе до известно преципитиране на бромокетона, който остава в CCl₄. Разтворителят се отстранява, като се получават 47 g (85 %) бромокетон.
10. (1-хидрокси-циклопентил)-(о-хлорфенил)-N-метилкетимин
45 g от горепосочения бромокетон се разтварят в 50 ml бензол, добавят се 50 ml триетиламин (17 g/23 ml са необходими за неутрализиране на HBr, но се използва 2 пъти по-голям излишък). След това разтворът се насища с 5 g метиламин, получен чрез накапване на наситен разтвор на 15 g MeNH₂-HCl върху 10 g NaOH, изсушава се през NaOH. Rxn се оставя за 1 ден и разтворителите се отстраняват под вакуум в аспиратор, като се получават 30 g (80 %) метилкетимин.
11. Кетамин
10 g метилкетимин се разтварят в 100 ml ундекан и се варят при 195 °С в продължение на 3-4 часа. Кетаминът се екстрахира с 20% HCl. Киселият екстракт се базифицира и се екстрахира с DCM. Разтворителят се отстранява, като продуктът се получава под формата на масло, което бързо кристализира. Той може да се пречисти чрез рекристализация от пентан/етер или хексан/етер.
Добивите са близки до количествените.
Предговор
Дами и господа!
Позволете ми с гордост да ви представя поредната история от колекцията с мечти на Зилот.
Макар че синтезът има 11 стъпки, неговата дължина се обяснява с факта, че всички прекурсори и дори някои реактиви са направени от нулата, като са използвани лесни за употреба техники и оборудване (всъщност нуждата от вакуум се споменава само веднъж, и то за отстраняване на разтворителя); както и само лесни за получаване реактиви.
Въпреки това синтезът очевидно е предназначен само за опитни хора; от една страна, той включва създаването на Гриняр. Съществува потенциална възможност да се използват цинкоорганични съединения [бележка на Фиделис: не знам дали той има предвид органоцинкови съединения, това излезе, когато потърсих цинкоорганични] вместо това (разгледано подробно по-долу), което е много по-евтино и по-лесно технически.
Също така е добавено алтернативно приготвяне на о-хлорбензонитрил от zealot.
С това да пристъпим към работа.
- Антончо
1. о-хлорбензоена киселина
ᗢ Антранилова киселина 13,7g
ᗢ HCl (конц., d=1,19)
ᗢ NaNO2 8g
ᗢ CuCl 10g
13,7 g антранилова киселина се разбърква в стъклена чаша в 40 ml вода, 28 ml HCl и 20 g лед. При постоянно разбъркване и охлаждане се добавят 8g NaNO2 в 40mls вода. Така полученият бистър разтвор на диазониева сол се добавя много бавно при разбъркване към разтвора на 10 g CuCl в 25 g HCl conc. Наблюдава се интензивно отделяне на азот.
След приключване на разпадането, ппт се филтрира, промива се със студена вода и се утаява отново от алкалния Na2CO3. Продуктът представлява фини кристали и се топи при 140-141°С.
o-Бромбензоената киселина може да се получи по аналогичен начин, като CuCl се замени с CuBr.
2. о-хлорбензонитрил
Приготвяне А.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
Най-добри резултати се получават, когато вместо свободна киселина се използва цинкова сол. Този метод е неподходящ за амино-, нитро- и окси- киселини, но може да се използва за бромо- и хлорбензоеви киселини.
Към горещ разтвор на 50 g NaOH в 400 ml вода се добавят 195 g о-хлорбензоена киселина. Внимателно се неутрализира с NH3 или NaHCO3 и се добавя с нагряване 105 g (~5% излишък) ZnSO4 в 400 ml вода. Утаената сол се изсушава продължително време при 200°C и се смесва с 205g Pb(SCN)2. Сместа се кофигрундира и се суши продължително време при 120-140°С, след което се нагрява на открит огън - сместа се топи и се отделят газове.
Дестилираният нитрил се обработва с NH4OH, дестилира се с пара и се осолява. Добив 137 g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. Обикновено rxn се извършва в рамките на 30-60 min, но продължителността на сушенето прави метода доста времеемък.
Приготвяне Б.
Този метод не изисква продължително сушене. Сулфаминовата киселина е мръсно евтина и може да се придобие, без да предизвиква подозрения.
о-бромобензонитрил
50 g о-бромобензамид и 35 g (25 g=теория) сулфаминова (сулфамова) киселина се смесват добре и се нагряват в колба на Вурц. При 250-255°С започва дестилация, която приключва при 285-295°С (отнема приблизително 1,5-2 часа). Събраният продукт се редестилира, добив 36 g (80 % от теорията).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
Както открих наскоро, това може да бъде опростено още повече, като се образуват бензамиди in situ от съответната киселина и карбамид... но тъй като това е много добър път към субстантивирани бензалдехиди от бензоена киселина, ще го публикувам по-късно отделно. [бележка на Фиделис: може да се опитам да изкопая това, надявам се да го намеря. ако някой друг направи това за мен, ще му бъда безкрайно благодарен]
3. Циклопентанон
100 g адипинова киселина и 10 g Ba(OH)₂ се смесват интимно и се поставят в колба с термометър. Рхн се загрява до 280°С, като първоначално сместа се разтопява и след това се извършва дестилация, която продължава около 1-2 часа. Горещият дестилат се насища с NaCl, горният слой се декантира и дестилира, като се събира фракцията, кипяща при 128-130 °С. Изсушава се с MgSO₄.
Добив: 51 g (89 % от теорията).
Бележки:
Ca(OH)2 може да се замени с Ba(OH)₂ без особени загуби в добива.
ᗢ Ако се използва предварително приготвен Ca или Ba адипинат, не е необходим контрол на температурата.
4. Алуминиев изопропоксид
Al(i-PrO)₃ - Bp 130-140°C при 7mmHg; mp 118°C.
В 250ml RBF, оборудван с ефективен рефлуксен кондензатор, се добавят 6g Al фолио, 70mls (51mls на теория) абс. IPA (използван е IPA с търговско реактивно качество без никакво изсушаване) и 0,1g HgSO₄. Сместа се нагрява.
В началото на кипенето се прибавят 0,5 млс CCl₄ (Внимателно! Изключително токсично! ) и нагряването продължава, докато започне отделянето на H₂, когато то се спре, понякога е необходимо дори охлаждане. След като rxn отшуми, нагряването продължава до почти пълно разтваряне на Al (5-7 часа). Полученият разтвор се използва веднага в същия вид при следващото приготвяне.
5. Циклопентанол
В 250ml RBF, оборудван с 15cm колона на Vigreux и дестилационен кондензатор, се добавят 53mls (50g) циклопентанон в 50mls IPA и разтворът от предишната prep'n, който съдържа около 40g Al изопропоксид. Съставът се нагрява внимателно, което води до дестилация на ацетон с малко вода. Дестилацията се прекратява, когато температурата на изпаренията се повиши до ~85°C.
Ппт вътре в колбата се разлага внимателно с 50% H₂SO₄, докато стане кисела и се насити с NaCl. Горният слой се декантира и дестилира, като се събира фракцията, кипяща при 137-140°С. Изсушава се с MgSO₄.
6. Циклопентилбромид
В колба се смесват 47 ml (45 g) циклопентанол и 60 ml (90 g) 48% aq. HBr. Добавят се 10 g Na₂SO₄. Рксн се оставя за 24 часа при интензивно разбъркване. След това се разрежда с 200mls вода и долната органична фаза се отделя и се промива с вода два пъти. Дестилира се, като се събира фракцията между 137-138°С. Изсушава се с MgSO₄.
Добив = 58 g (74 %)
7. Циклопентилов магнезиев бромид
В 250ml колба с три гърла, оборудвана с обратен хладник, присъединителна фуния и вход за инертен газ, се поставят 50mls THF (съхраняван над KOH, преди това 150mls рефлуксиран над 30g CaO в продължение на 6 часа и дестилиран). Добавят се 9 g фини Mg стружки, последвани от няколко йодни кристала. Апаратът се промива с аргон и се оставя лека струя газ да се влива. Започва се магнитно разбъркване. Сместа веднага става мътна от MgI. От фунията за добавяне се капва 55 g (40 ml) циклопентилбромид в 100 ml THF, така че разтворът да кипи гладко. Обикновено рхн свършва за един час, съпроводено е с утаяване на бяла желеобразна маса, а на дъното може да остане малко нереагирал Mg като тъмносив прах.
Използването на THF вместо етер е за предпочитане, тъй като рексинацията в него протича по-добре и по-бързо (THF е по-специфичен разтворител за Grignards), добивът също е по-добър. Освен това THF може да се изсуши с CaO, докато за етера обикновено се използва натриев метал.
Бележки относно възможната употреба на Zn-органични вещества:
".. Нитрилите не са лоши като електрофили, така че е възможно, въпреки по-малката реактивност на ZnR2 съединенията, те да работят също толкова добре тук - особено ако условията на рхн се направят по-строги (лек рефлукс вместо RT?).
Това, което може да се каже със сигурност, е, че рхн със ZnR₂ ще мине добре, ако се използва о-хлоробензоилхлорид вместо бензонитрил. Халоанхидридите по принцип са най-добрите видове за свързване с металоорганични вещества.
Бис-дициклопентилцинкът се получава удобно от съответния бромид, тук не е необходимо да се прави йодид. А о-хлорбензоилхлорид може лесно да се приготви от о-хлорбензоена киселина (получена в стъпка 1) и PCl₅ или някакъв такъв."
8. о-хлорфенил циклопентил кетон
Към така получения Григнардов разтвор се добавят 48 g о-хлорбензонитрил и сместа се разбърква в продължение на 3 дни при RT. След това се изсипва в смес от лед/NH₄Cl, с добавяне на малко conc. aq. NH₃ и се оставя при стайна температура, докато целият лед се разтопи. Кетонът отчасти плува, отчасти отива на дъното. Той се екстрахира с бензол.
Добивите варират, но рядко падат под 55 %.
9. алфа-бромо(о-хлорфенил)-циклопентилов кетон
40 g кетон се разтваря в 70 ml CCl₄ и при охлаждане в сняг се добавя в разтвор на 48 g диоксид дибромид в 50 ml диоксид и се разбърква при RT в продължение на 30 min. След това се добавят 30ml вода и разтворът се промива с Na₂CO₃ aq. до неутрализиране. Това може да доведе до известно преципитиране на бромокетона, който остава в CCl₄. Разтворителят се отстранява, като се получават 47 g (85 %) бромокетон.
10. (1-хидрокси-циклопентил)-(о-хлорфенил)-N-метилкетимин
45 g от горепосочения бромокетон се разтварят в 50 ml бензол, добавят се 50 ml триетиламин (17 g/23 ml са необходими за неутрализиране на HBr, но се използва 2 пъти по-голям излишък). След това разтворът се насища с 5 g метиламин, получен чрез накапване на наситен разтвор на 15 g MeNH₂-HCl върху 10 g NaOH, изсушава се през NaOH. Rxn се оставя за 1 ден и разтворителите се отстраняват под вакуум в аспиратор, като се получават 30 g (80 %) метилкетимин.
11. Кетамин
10 g метилкетимин се разтварят в 100 ml ундекан и се варят при 195 °С в продължение на 3-4 часа. Кетаминът се екстрахира с 20% HCl. Киселият екстракт се базифицира и се екстрахира с DCM. Разтворителят се отстранява, като продуктът се получава под формата на масло, което бързо кристализира. Той може да се пречисти чрез рекристализация от пентан/етер или хексан/етер.
Добивите са близки до количествените.
Last edited: