TEORIE SYNTÉZY EFEDRINU.
Mechanismus těchto reakcí je dobře znám:
- V první fázi se v benzenu naváže brom na propiofenon, vznikne alfa-brom-propiofenon;
- ve druhém stupni se brom nahradí aminoskupinou, získá se kathinon (pokud se jako amin použije amoniak) nebo methkathinon (pokud se použije methylamin);
- redukovat borohydrid sodný na fenylpropanolamin (PPA) nebo efedrin.
Tento článek popisuje syntézu a izolaci efedrinu.
PŘÍPRAVA ALFA-BROM-PROPIOFENONU Z PROPIOFENONU A BROMU.
K roztoku 30,8 ml (0,234 mol, 31,4 g, MW = 134,2) propiofenonu ve 120 ml benzenu v litrové baňce s plochým dnem uzavřené zpětným chladičem (tekoucí voda není nutná) se po kapkách přidává 12,0 ml (0,234 mol, 37,4 g, MW = 159,8) bromu takovou rychlostí, aby se hmota stihla odbarvit (nejprve se přidá několik kapek, počká se, až se odbarví, pokud se tak nestane, hmota se mírně zahřeje). Reakce je exotermická, přidávání by mělo probíhat takovým tempem, aby teplota nepřesáhla 35...40 stupňů. Při přidávání bromu se barva stává mírně nažloutlou, z baňky se šíří zlověstný druh kouře. Je to ten nejroztodivnější plyn!
Po přidání veškerého bromu se roztok míchá dalších 30 minut, poté se opatrně přidává roztok louhu, dokud pěna neustane. V tomto případě se směs mírně zahřeje a barva je mnohem světlejší. Ihned se přidá asi 100...200 ml vody, vše se důkladně promíchá (promyje), vodní vrstva (spodní) se oddělí a zlikviduje, benzenový roztok alfa-brom-propiofenonu se použije ve druhé fázi ve formě, v jaké se ukázal. Výtěžek produktu je přibližně 95 %.
SYNTÉZA METHCATHINONU.
Do baňky s benzenovým roztokem alfa-brom-propiofenonu se přidá 50 ml vody (volitelně - ne zcela vybraná voda z promývání po prvním stupni) a během dvanácti hodin ve třech až čtyřech dávkách - vodný roztok methylaminu. Metylaminu stačí 1,5...2 ekvivalentu (s těmito tabulkami - asi 0,4 mol), takže množství je následující: 40 ml 40% roztoku nebo 50 ml 30% roztoku. Pokud není k dispozici vodný roztok methylaminu, pak se místo vody nalije vodný roztok methylamin-hydrochloridu odebraný v množství 27 g (0,4 mol, MW = 67,5) a do reakčního procesu se přidá vodný roztok zásad: 16 g (0,4 mol, MW = 40,0) NaOH nebo 22,5 g KOH (0,4 mol, MW = 56,1), odebraný ekvimolutně s methylamin-hydrochloridem.
Po celou dobu reakce se směs míchá, aby se vrstvy neoddělovaly, přičemž baňka musí být uzavřena zátkou, aby se zabránilo úniku methylaminu. Teplota se udržuje mírně nad pokojovou teplotou, asi 30 stupňů. Současně se barva pomalu mění na žlutější, na konci získává oranžové odstíny. Po uplynutí této doby se korek vymění za opačnou lednici, přidá se vodný roztok 10...12 g NaOH (nebo 14...16 g KOH) a směs se jednou zahřeje na 70 stupňů. V tomto případě alkálie vytěsní přebytečný methylamin, barva se stane sytější, roztok již není lakrimátor.
Roztok se ochladí, vodní vrstva (spodní) se oddělí a vyhodí. Roztok benzenu se promyje jednou slabým vodným roztokem kuchyňské soli a jednou vodou o objemu přibližně odpovídajícím objemu benzenu a v podobě, v jaké se ukázal, se odešle do další fáze procesu. Kdo si přeje, může přidělit methcathinon.
PŘÍPRAVA EFEDRINU Z EFEDRONU (METHCATHINONU).
Do benzenového roztoku methcathinonu, získaného v předchozí fázi, se za intenzivního míchání po malých dávkách přidá 18 g (0,476 mol, MW = 37,8) pečlivě rozdrceného borohydridu sodného (NaBH4). Při přidávání každé porce asi po 5 až 10 minutách začne docházet k exotermii a pěnění, proto se přidávání provádí pomalu s ohledem na tento faktor. Po skončení přídavku se baňka uzavře zpětným chladičem a vzniklá suspenze se nechá intenzivně míchat při pokojové teplotě po celý den. Nakonec se roztok jednou zahřeje na 30...50 stupňů, udržuje se při této teplotě po dobu tří hodin a ochladí se. Barva směsi zůstává dlouho nezměněna, na konci se zesvětlí, oranžové odstíny zmizí.
Ke směsi se přidá koncentrovaný vodný roztok alkalochů (KOH nebo NaOH), aby se usnadnila filtrace suspenze borohydridu. Přídavek se provádí po malých dávkách, přičemž suspenze po dobu 10...15 minut reaguje, bobtná a usazuje se na dně. Pokud se přidá příliš mnoho - pak se suspenze rozpustí, což je nežádoucí. Po vytvoření filtrované hmoty na dně se kapalina přefiltruje, zbytek se propláchne malým množstvím benzenu. Organické fáze se spojí, jednou se promyjí studenou vodou, pak se při míchání po kapkách přidá kyselina octová (vhodný je 70% ocet). V tomto případě se zbytky borohydridu rozpadají s uvolňováním plynu patrným okem. Uvolňuje se boran, jedovatý plyn, buďte opatrní. Přídavek kyseliny octové se dokončí, když se uvolňování plynu zastaví, směs se míchá dalších 30 minut a produkt se začne uvolňovat.
Výtěžek této fáze - asi 75 %.
SRÁŽENÍ EFEDRIN-HYDROCHLORIDU.
Rozdělení je standardní: extrakce kyselinou a zásadou, vysazení soli, promytí - a je to tady, krystalický prášek. Slabý vodný roztok kyseliny chlorovodíkové v objemu asi čtvrtiny objemu benzenu se důkladně promíchá s vychlazeným roztokem benzenu z předchozího stupně. Pokud se po míchání roztok nestal mírně kyselým, přidají se další kyseliny a znovu se promíchá. Současně se zmenšuje objem benzenové vrstvy a zvětšuje objem vodní vrstvy: tento efedrin přechází do soli a přechází do vody. Vodní vrstva se oddělí (je zespodu), benzen se ještě dvakrát promyje mírně kyselou vodou v dávkách po čtvrtině objemu benzenu. Benzen se vyhodí, vodné frakce se spojí, promyjí se jednou malým množstvím benzenu (vrstva benzenu bude nahoře) a jednou porcí dichlormethanu (vrstva dichlormethanu bude zespodu) 20...30 ml. Rozpouštědla se vyhodí, zůstane vodný roztok, který se stal lehčím.
Po promytí rozpouštědly se v malých dávkách přidá efedrin-hydrochlorid k zásadám v suché formě a rozpustí se během ochlazování (exoterma). Současně se zesvětlí barva, směs se zakalí a při dostatečně alkalické reakci (pH>11) se oddělí efedrin - báze ve formě žlutého oleje a suspenze. Báze efedrinu se extrahuje ve třech dávkách dichlormethanu (první - 50 ml, druhá a třetí - po 20 ml), přičemž na hranici vrstev vzniká emulze, která se rozbije průchodem přes filtr. Vodná vrstva se vyhodí, organické extrakty se spojí, promyjí se jednou slabým roztokem kuchyňské soli a jednou vodou, dichlormethan se vydestiluje, nejlépe za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 50 ml isopropylalkoholu (IPA), kobla se propláchne 20 ml IPA, alkoholové roztoky se spojí. Po kapkách se za míchání přidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková (nejméně 35 %), dokud se nedosáhne sotva znatelné kyselé reakce. Barva roztoku se výrazně nemění, zůstává žlutá.
Alkohol se odpaří ve vodní lázni, zbývající hustá viskózní hmota se zředí novou dávkou IPA 20...40 ml, rozpustí se a odpaří do sucha. Na konci postupu se produkt pokusí vykrystalizovat, rovnoměrně se rozprostře po odpařovací misce, ochladí se a přivede se proud čerstvého vzduchu. Krystalizuje bez problémů a vytváří nápadně zesvětlenou krustu téměř bílé nebo světle béžové barvy. Po krystalizaci se mísa s obsahem zahřívá ve vodní lázni po dobu 30 minut, aby se odstranily zbytky vlhkosti, poté se ochladí, vzniklá hmota se oddělí nožem a rozdrtí a připraví se k praní.
Předem připravený aceton se ochladí na nejnižší možnou teplotu a s malým množstvím se výsledný produkt rozemele v hmoždíři. Aceton se přefiltruje. Zpravidla tak vznikne dokonale bílý prášek, který se přímo ve filtru propláchne malým množstvím acetonu, aceton se přefiltruje, výsledný produkt se suší ve vodní lázni po dobu nejméně jedné hodiny, při sušení se rozemelou hrudky (přičemž dochází k charakteristickému "skřípání").
Výtěžnost této fáze je přibližně 80 %.
Mechanismus těchto reakcí je dobře znám:
- V první fázi se v benzenu naváže brom na propiofenon, vznikne alfa-brom-propiofenon;
- ve druhém stupni se brom nahradí aminoskupinou, získá se kathinon (pokud se jako amin použije amoniak) nebo methkathinon (pokud se použije methylamin);
- redukovat borohydrid sodný na fenylpropanolamin (PPA) nebo efedrin.
Tento článek popisuje syntézu a izolaci efedrinu.
PŘÍPRAVA ALFA-BROM-PROPIOFENONU Z PROPIOFENONU A BROMU.
K roztoku 30,8 ml (0,234 mol, 31,4 g, MW = 134,2) propiofenonu ve 120 ml benzenu v litrové baňce s plochým dnem uzavřené zpětným chladičem (tekoucí voda není nutná) se po kapkách přidává 12,0 ml (0,234 mol, 37,4 g, MW = 159,8) bromu takovou rychlostí, aby se hmota stihla odbarvit (nejprve se přidá několik kapek, počká se, až se odbarví, pokud se tak nestane, hmota se mírně zahřeje). Reakce je exotermická, přidávání by mělo probíhat takovým tempem, aby teplota nepřesáhla 35...40 stupňů. Při přidávání bromu se barva stává mírně nažloutlou, z baňky se šíří zlověstný druh kouře. Je to ten nejroztodivnější plyn!
Po přidání veškerého bromu se roztok míchá dalších 30 minut, poté se opatrně přidává roztok louhu, dokud pěna neustane. V tomto případě se směs mírně zahřeje a barva je mnohem světlejší. Ihned se přidá asi 100...200 ml vody, vše se důkladně promíchá (promyje), vodní vrstva (spodní) se oddělí a zlikviduje, benzenový roztok alfa-brom-propiofenonu se použije ve druhé fázi ve formě, v jaké se ukázal. Výtěžek produktu je přibližně 95 %.
SYNTÉZA METHCATHINONU.
Do baňky s benzenovým roztokem alfa-brom-propiofenonu se přidá 50 ml vody (volitelně - ne zcela vybraná voda z promývání po prvním stupni) a během dvanácti hodin ve třech až čtyřech dávkách - vodný roztok methylaminu. Metylaminu stačí 1,5...2 ekvivalentu (s těmito tabulkami - asi 0,4 mol), takže množství je následující: 40 ml 40% roztoku nebo 50 ml 30% roztoku. Pokud není k dispozici vodný roztok methylaminu, pak se místo vody nalije vodný roztok methylamin-hydrochloridu odebraný v množství 27 g (0,4 mol, MW = 67,5) a do reakčního procesu se přidá vodný roztok zásad: 16 g (0,4 mol, MW = 40,0) NaOH nebo 22,5 g KOH (0,4 mol, MW = 56,1), odebraný ekvimolutně s methylamin-hydrochloridem.
Po celou dobu reakce se směs míchá, aby se vrstvy neoddělovaly, přičemž baňka musí být uzavřena zátkou, aby se zabránilo úniku methylaminu. Teplota se udržuje mírně nad pokojovou teplotou, asi 30 stupňů. Současně se barva pomalu mění na žlutější, na konci získává oranžové odstíny. Po uplynutí této doby se korek vymění za opačnou lednici, přidá se vodný roztok 10...12 g NaOH (nebo 14...16 g KOH) a směs se jednou zahřeje na 70 stupňů. V tomto případě alkálie vytěsní přebytečný methylamin, barva se stane sytější, roztok již není lakrimátor.
Roztok se ochladí, vodní vrstva (spodní) se oddělí a vyhodí. Roztok benzenu se promyje jednou slabým vodným roztokem kuchyňské soli a jednou vodou o objemu přibližně odpovídajícím objemu benzenu a v podobě, v jaké se ukázal, se odešle do další fáze procesu. Kdo si přeje, může přidělit methcathinon.
PŘÍPRAVA EFEDRINU Z EFEDRONU (METHCATHINONU).
Do benzenového roztoku methcathinonu, získaného v předchozí fázi, se za intenzivního míchání po malých dávkách přidá 18 g (0,476 mol, MW = 37,8) pečlivě rozdrceného borohydridu sodného (NaBH4). Při přidávání každé porce asi po 5 až 10 minutách začne docházet k exotermii a pěnění, proto se přidávání provádí pomalu s ohledem na tento faktor. Po skončení přídavku se baňka uzavře zpětným chladičem a vzniklá suspenze se nechá intenzivně míchat při pokojové teplotě po celý den. Nakonec se roztok jednou zahřeje na 30...50 stupňů, udržuje se při této teplotě po dobu tří hodin a ochladí se. Barva směsi zůstává dlouho nezměněna, na konci se zesvětlí, oranžové odstíny zmizí.
Ke směsi se přidá koncentrovaný vodný roztok alkalochů (KOH nebo NaOH), aby se usnadnila filtrace suspenze borohydridu. Přídavek se provádí po malých dávkách, přičemž suspenze po dobu 10...15 minut reaguje, bobtná a usazuje se na dně. Pokud se přidá příliš mnoho - pak se suspenze rozpustí, což je nežádoucí. Po vytvoření filtrované hmoty na dně se kapalina přefiltruje, zbytek se propláchne malým množstvím benzenu. Organické fáze se spojí, jednou se promyjí studenou vodou, pak se při míchání po kapkách přidá kyselina octová (vhodný je 70% ocet). V tomto případě se zbytky borohydridu rozpadají s uvolňováním plynu patrným okem. Uvolňuje se boran, jedovatý plyn, buďte opatrní. Přídavek kyseliny octové se dokončí, když se uvolňování plynu zastaví, směs se míchá dalších 30 minut a produkt se začne uvolňovat.
Výtěžek této fáze - asi 75 %.
SRÁŽENÍ EFEDRIN-HYDROCHLORIDU.
Rozdělení je standardní: extrakce kyselinou a zásadou, vysazení soli, promytí - a je to tady, krystalický prášek. Slabý vodný roztok kyseliny chlorovodíkové v objemu asi čtvrtiny objemu benzenu se důkladně promíchá s vychlazeným roztokem benzenu z předchozího stupně. Pokud se po míchání roztok nestal mírně kyselým, přidají se další kyseliny a znovu se promíchá. Současně se zmenšuje objem benzenové vrstvy a zvětšuje objem vodní vrstvy: tento efedrin přechází do soli a přechází do vody. Vodní vrstva se oddělí (je zespodu), benzen se ještě dvakrát promyje mírně kyselou vodou v dávkách po čtvrtině objemu benzenu. Benzen se vyhodí, vodné frakce se spojí, promyjí se jednou malým množstvím benzenu (vrstva benzenu bude nahoře) a jednou porcí dichlormethanu (vrstva dichlormethanu bude zespodu) 20...30 ml. Rozpouštědla se vyhodí, zůstane vodný roztok, který se stal lehčím.
Po promytí rozpouštědly se v malých dávkách přidá efedrin-hydrochlorid k zásadám v suché formě a rozpustí se během ochlazování (exoterma). Současně se zesvětlí barva, směs se zakalí a při dostatečně alkalické reakci (pH>11) se oddělí efedrin - báze ve formě žlutého oleje a suspenze. Báze efedrinu se extrahuje ve třech dávkách dichlormethanu (první - 50 ml, druhá a třetí - po 20 ml), přičemž na hranici vrstev vzniká emulze, která se rozbije průchodem přes filtr. Vodná vrstva se vyhodí, organické extrakty se spojí, promyjí se jednou slabým roztokem kuchyňské soli a jednou vodou, dichlormethan se vydestiluje, nejlépe za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 50 ml isopropylalkoholu (IPA), kobla se propláchne 20 ml IPA, alkoholové roztoky se spojí. Po kapkách se za míchání přidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková (nejméně 35 %), dokud se nedosáhne sotva znatelné kyselé reakce. Barva roztoku se výrazně nemění, zůstává žlutá.
Alkohol se odpaří ve vodní lázni, zbývající hustá viskózní hmota se zředí novou dávkou IPA 20...40 ml, rozpustí se a odpaří do sucha. Na konci postupu se produkt pokusí vykrystalizovat, rovnoměrně se rozprostře po odpařovací misce, ochladí se a přivede se proud čerstvého vzduchu. Krystalizuje bez problémů a vytváří nápadně zesvětlenou krustu téměř bílé nebo světle béžové barvy. Po krystalizaci se mísa s obsahem zahřívá ve vodní lázni po dobu 30 minut, aby se odstranily zbytky vlhkosti, poté se ochladí, vzniklá hmota se oddělí nožem a rozdrtí a připraví se k praní.
Předem připravený aceton se ochladí na nejnižší možnou teplotu a s malým množstvím se výsledný produkt rozemele v hmoždíři. Aceton se přefiltruje. Zpravidla tak vznikne dokonale bílý prášek, který se přímo ve filtru propláchne malým množstvím acetonu, aceton se přefiltruje, výsledný produkt se suší ve vodní lázni po dobu nejméně jedné hodiny, při sušení se rozemelou hrudky (přičemž dochází k charakteristickému "skřípání").
Výtěžnost této fáze je přibližně 80 %.
Last edited by a moderator:
