Úvod
V tomto tématu se můžete seznámit se syntézou tramadolu (Ultram). Tento syntetický způsob je prezentován jako dvoustupňová cesta s dodatečnou syntézou 3-lithného prekurzoru anisolu ve druhé fázi syntézy jedním kotlem. Tato metoda je elementární a nevyžaduje mnoho drahého skla ani činidel. Syntéza cyklohexanonu (1) z cyklohexanolu je představena v následujícím tématu.
Tramadol [2-(dimethylaminomethyl)-1-(3-ethoxyfenyl)cyklohexanol] má dvě stereogenní centra na cyklohexanovém kruhu. Proto může 2-(dimethylaminomethyl)-1-(3-methoxyfenyl)cyklohexanol existovat ve čtyřech různých konfiguračních formách: Syntetická cesta vede k racemátu (směs 1:1) (1R,2R)-isomeru a (1S,2S)-isomeru jako hlavním produktům. Vznikají také menší množství racemické směsi (1R,2S)-isomeru a (1S,2R)-isomeru. Izolace (1R,2R)-isomeru a (1S,2S)-isomeru z diastereomerního minoritního racemátu [(1R,2S)-isomeru a (1S,2R)-isomeru] se provádí rekrystalizací hydrochloridů. Léčivo tramadol je racemát hydrochloridů (1R,2R)-(+)- a (1S,2S)-(-)-enantiomerů. Rozlišení racemátu [(1R,2R)-(+)-izomer / (1S,2S)-(-)-izomer] bylo popsáno za použití (R)-(-)- nebo (S)-(+)-mandlové kyseliny. Tento postup nenachází průmyslové uplatnění, protože tramadol se používá jako racemát, a to navzdory známým rozdílným fyziologickým účinkům (1R,2R)- a (1S,2S)-izomerů, protože racemát vykazoval u zvířat a u lidí vyšší analgetickou aktivitu než kterýkoli z enantiomerů.
Tramadol [2-(dimethylaminomethyl)-1-(3-ethoxyfenyl)cyklohexanol] má dvě stereogenní centra na cyklohexanovém kruhu. Proto může 2-(dimethylaminomethyl)-1-(3-methoxyfenyl)cyklohexanol existovat ve čtyřech různých konfiguračních formách: Syntetická cesta vede k racemátu (směs 1:1) (1R,2R)-isomeru a (1S,2S)-isomeru jako hlavním produktům. Vznikají také menší množství racemické směsi (1R,2S)-isomeru a (1S,2R)-isomeru. Izolace (1R,2R)-isomeru a (1S,2S)-isomeru z diastereomerního minoritního racemátu [(1R,2S)-isomeru a (1S,2R)-isomeru] se provádí rekrystalizací hydrochloridů. Léčivo tramadol je racemát hydrochloridů (1R,2R)-(+)- a (1S,2S)-(-)-enantiomerů. Rozlišení racemátu [(1R,2R)-(+)-izomer / (1S,2S)-(-)-izomer] bylo popsáno za použití (R)-(-)- nebo (S)-(+)-mandlové kyseliny. Tento postup nenachází průmyslové uplatnění, protože tramadol se používá jako racemát, a to navzdory známým rozdílným fyziologickým účinkům (1R,2R)- a (1S,2S)-izomerů, protože racemát vykazoval u zvířat a u lidí vyšší analgetickou aktivitu než kterýkoli z enantiomerů.
Vybavení a sklo.
- 100 ml a 50 ml baňky s kulatým dnem;
- zpětný chladič;
- Rotační odparka;
- Zdroj vakua;
- Dewarova lázeň;
- 100 ml x2; 50 ml x2 kádinky;
- 1 l Buchnerova baňka a nálevka (nebo Schottův filtr);
- Laboratorní váhy (vhodné 0,1 - 500 g);
- 10 ml kapací nálevka;
- 100 ml oddělovací nálevka;
- Retortový stojan a svorka pro upevnění přístroje;
- Dusík nebo argonový balónek 10-20 l (1 atm);
- Magnetickémíchadlo;
- Skleněná tyčinka.
Reagencie.
- Kyselina ledová octová, 20 ml;
- Dimethylamin hydrochlorid 0,652 g, 8 mmol;
- Cyklohexanon (1) 1,7 ml, 1,32 g, 16 mmol;
- Paraformaldehyd 0,24 g, 8 mmol;
- Aceton ~100 ml;
- 3-bromoanisol (3) 0,823 g, 4,4 mmol;
- Tetrahydrofuran (THF) 10 ml;
- n-Butyllithium (n-BuLi) 1,75 M 2,5 ml, 4,4 mmol;
- Suchý led (pevný CO2);
- destilovaná voda, 30 ml;
- Diethylether (Et2O) 95 ml;
- Síran sodný (NaSO4) nebo síran hořečnatý (MgSO4) 100 g bezvodý;
- Roztok diethyletheru kyseliny chlorovodíkové (HCl).
Tramadol-hydrochlorid [(±)-trans-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(m-methoxyfenyl)cyklohexanol-hydrochlorid]
Bod varu: 388.1 °C při 760 mm Hg;
Bod tání: 180-181 °C;
Molekulová hmotnost: 299,836 g/mol;
Hustota: 1,047 g/mL (20 °C);
Číslo CAS: 36282-47-0.
2-Dimethylaminomethylcyklohexanon hydrochlorid (2)
Směs ledové kyseliny octové (20 ml), dimetylamin-hydrochloridu (0,652 g, 8 mmol), cyklohexanonu (1) (1,7 ml, 1,32 g, 16 mmol) a paraformaldehydu (0,24 g, 8 mmol) byla refluxována po dobu 3 h ve 100 ml baňce s kulatým dnem a zpětným chladičem. Kyselina octová a přebytek cyklohexanonu byly odstraněny ve vakuu a zbytek byl přečištěn krystalizací z acetonu a získán (2) jako bílé krystaly (1,16 g, 76 %), mp 154-155 °C.
Tramadol-hydrochlorid (5)
K roztoku 3-bromoanisolu (3) (0,823 g, 4,4 mmol) v suchém THF (10 ml) bylo při -78 °C (se suchým ledem v Dewarově lázni) v 50 ml hruškovité baňce po kapkách přidáno 1,75 M n-BuLi (2,5 ml, 4,4 mmol) v inertní (argon nebo nitrogent) atmosféře.
K roztoku 3-bromoanisolu (3) (0,823 g, 4,4 mmol) v suchém THF (10 ml) bylo při -78 °C (se suchým ledem v Dewarově lázni) v 50 ml hruškovité baňce po kapkách přidáno 1,75 M n-BuLi (2,5 ml, 4,4 mmol) v inertní (argon nebo nitrogent) atmosféře.
Směs byla míchána při stejné teplotě po dobu 45 min a po kapkách byl přidán roztok 2-dimethylaminomethyl-cyklohexanonu (2) (0,62 g, 4 mmol volné báze) v suchém THF. Výsledná směs byla míchána při -78 °C po dobu 2 h a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu.
Byla přidána voda (30 ml) a produkt byl extrahován ethyletherem (3 x 30 ml). Extrakty byly vysušeny nad síranem sodným, zfiltrovány na Buchnerově baňce a odpařeny ve vakuu. Zbytek byl ošetřen 5 ml ethyletheru nasyceného chlorovodíkem; ethylether byl odpařen ve vakuu a vzniklá pevná látka byla přečištěna krystalizací z acetonu. Tramadol-hydrochlorid (1) byl získán jako bílé krystaly (0,94 g, 78,6 %), mp 168-175 °C.
Last edited:
