Einführung
In dieser Methode wurde die Imiеierung von (1) durch die Reaktion dieser Verbindung mit Methylamin durchgeführt. Die Reaktion wurde in Gegenwart von 0,04 g Kaliumcarbonat und unter dunklen und lösungsmittelfreien Bedingungen durchgeführt. Schließlich wurde durch thermische Umlagerung von (2) Ketamin (3) hergestellt. Dieser Schritt wurde in zwei verschiedenen Lösungsmitteln mit hohem Siedepunkt durchgeführt: Decalin und Diphenylether. Die Ergebnisse zeigten, dass die Ausbeute dieses Schritts 50 % betrug, wenn die Umlagerung in Diphenylether durchgeführt wurde, aber die Verwendung von Decalin als Lösungsmittel in diesem Schritt verbesserte die Ausbeute auf 72,5 %, so dass Decalin als Lösungsmittel für den Umlagerungsschritt verwendet und die Temperatur auf die Rückflusstemperatur (170 °C) erhöht wurde, um das beste Ergebnis zu erzielen.
Ausrüstung und Glaswaren.
- 250-mL-Rundbodenkolben (RBF);
- Retortenständer und Klammer zur Befestigung der Apparatur;
- Magnetrührer;
- 100 mL x4; 50 mL x2 Bechergläser;
- 1 L Scheidetrichter;
- Glasstab und Spatel;
- Rotovap-Maschine;
- Flash-Chromatographie-Kit (mittlere Säule und Kieselgel 60 ± 120 mesh);
- Vakuumquelle;
- Messzylinder 150 mL;
- Laborwaage (0,01-100 g ist geeignet) [hängt von der Synthesebelastung ab];
- Rückflusskühler;
- pH-Indikatorpapier;
- Siedechips;
- Buchner-Kolben und Trichter [für kleine Mengen kann ein Schott-Filter verwendet werden];
- Pasteur-Pipette.
Reagenzien.
- 11,20 g, 50 mmol 2-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxycyclohexan-1-on (1) [CAS 1823362-29-3];
- 2,05 g, 15 mmol Kaliumcarbonat (K2CO3);
- 50 mL Methylamin (CH3NH2);
- ~300 mL Tetrahydrofuran (THF) trocken;
- ~870 mL Hexan;
- ~130 mL Ethylacetat
- 120 mL Dekalin;
- ~225 mL Salzsäure wässrige Lösung (HCl) 0,1 M;
- ~150 mL Natriumhydroxid aq. NaOH 0,1 M;
- ~225 mL Dichlormethan.
2-(2-Chlorphenyl)-2-(methylamino)cyclohexanon:
Siedepunkt: 363,8 °C bei 760 mm Hg (HCl-Salz);
Schmelzpunkt: 92,5 °C (freie Base), 262 - 263 °C (HCl-Salz);
Molekulargewicht: 237,73 g/mol;
Dichte: 1,17 g/ml (HCl-Salz);
CAS-Nummer: 6740-88-1.
Verfahren
Synthese von 2-Hydroxy-2-(2-chlorphenyl)-1-cyclohexan-N-methylimin (2)
In einen 250-mL-Rundkolben wurden 2-(2-chlorphenyl)-2-hydroxycyclohexan-1-on (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) und 50 mL Methylamin gegossen, im Dunkeln gehalten und 48 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit trockenem THF (3 x 100 mL) im Scheidetrichter gewaschen, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer eingedampft. Die Reinigung des Produkts durch Kieselgelsäulenchromatographie (20:3 Hexan/Ethylacetat) ergab schließlich 2-Hydroxy-2-(2-chlorphenyl)-1-cyclohexan-N-methylimin (2) als weiße Flüssigkeit (Ausbeute 91 %).
In einen 250-mL-Rundkolben wurden 2-(2-chlorphenyl)-2-hydroxycyclohexan-1-on (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) und 50 mL Methylamin gegossen, im Dunkeln gehalten und 48 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit trockenem THF (3 x 100 mL) im Scheidetrichter gewaschen, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer eingedampft. Die Reinigung des Produkts durch Kieselgelsäulenchromatographie (20:3 Hexan/Ethylacetat) ergab schließlich 2-Hydroxy-2-(2-chlorphenyl)-1-cyclohexan-N-methylimin (2) als weiße Flüssigkeit (Ausbeute 91 %).
Synthese von Ketamin (3)
In einem 250-mL-Rundkolben wurde 2-Hydroxy-2-(2-chlorphenyl)-1-cyclohexan-N-methylimin (2) (5,90 g, 25 mmol) zu 120 mL Decalin gegeben. Das Gemisch wurde bei 170 °C 4 Stunden lang unter Rückflusskühler gerührt. Das organische Produkt wurde mit wässriger HCl (0,1 M) (3 x 75 mL) extrahiert. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit wässriger NaOH (0,1 M) auf pH 6-7 neutralisiert. Das Produkt wurde mit Dichlormethan (3 x 75 mL) extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde Ketamin (3) als farbloses Öl erhalten (Ausbeute 72,5 %).
In einem 250-mL-Rundkolben wurde 2-Hydroxy-2-(2-chlorphenyl)-1-cyclohexan-N-methylimin (2) (5,90 g, 25 mmol) zu 120 mL Decalin gegeben. Das Gemisch wurde bei 170 °C 4 Stunden lang unter Rückflusskühler gerührt. Das organische Produkt wurde mit wässriger HCl (0,1 M) (3 x 75 mL) extrahiert. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit wässriger NaOH (0,1 M) auf pH 6-7 neutralisiert. Das Produkt wurde mit Dichlormethan (3 x 75 mL) extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde Ketamin (3) als farbloses Öl erhalten (Ausbeute 72,5 %).
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