Εισαγωγή
Σε αυτό το θέμα, μπορείτε να μάθετε τη σύνθεση της τραμαδόλης (Ultram). Αυτός ο συνθετικός τρόπος παρουσιάζεται ως μονοπάτι δύο βημάτων με πρόσθετη σύνθεση της πρόδρομης ουσίας 3-λιθίου ανισόλης στο δεύτερο στάδιο σύνθεσης ενός δοχείου. Αυτή η μέθοδος είναι στοιχειώδης και δεν χρειάζεται πολλά ακριβά γυάλινα σκεύη ή αντιδραστήρια. Η σύνθεση της κυκλοεξανόνης (1) από την κυκλοεξανόλη παρουσιάζεται στο ακόλουθο θέμα.
Η τραμαδόλη [2-(διμεθυλαμινομεθυλ)-1-(3-αιθοξυφαινυλ)κυκλοεξανόλη] έχει δύο στερεογονικά κέντρα στον δακτύλιο του κυκλοεξανίου. Έτσι, η 2-(διμεθυλαμινομεθυλ)-1-(3-αιθοξυφαινυλ)κυκλοεξανόλη μπορεί να υπάρχει σε τέσσερις διαφορετικές διαμορφωτικές μορφές: Η συνθετική οδός οδηγεί στο ρακεμικό (μίγμα 1:1) του (1R,2R)-ισομερούς και του (1S,2S)-ισομερούς ως κύρια προϊόντα. Σχηματίζονται επίσης μικρές ποσότητες του ρακεμικού μείγματος του (1R,2S)-ισομερούς και του (1S,2R)-ισομερούς. Η αποµόνωση του (1R,2R)-ισοµερούς και του (1S,2S)-ισοµερούς από το διαστερεοµερές ελάσσονα ρακεµικό [(1R,2S)-ισοµερές και (1S,2R)-ισοµερές] πραγµατοποιείται µε την ανακρυστάλλωση των υδροχλωριδίων. Το φάρμακο τραμαδόλη είναι ένα ρακεμικό άλας των υδροχλωριδίων του (1R,2R)-(+)- και του (1S,2S)-(-)-εναντιομερούς. Η ανάλυση του ρακεµικού [(1R,2R)-(+)-ισοµερούς / (1S,2S)-(-)-ισοµερούς] περιγράφηκε µε τη χρήση (R)-(-)- ή (S)-(+)-µανδαλικού οξέος. Η διαδικασία αυτή δεν βρίσκει βιομηχανική εφαρμογή, δεδομένου ότι η τραμαδόλη χρησιμοποιείται ως ρακεμικό, παρά τις γνωστές διαφορετικές φυσιολογικές επιδράσεις των (1R,2R)- και (1S,2S)-ισομερών, διότι το ρακεμικό παρουσίασε υψηλότερη αναλγητική δράση από οποιοδήποτε από τα δύο εναντιομερή σε ζώα και σε ανθρώπους.
Η τραμαδόλη [2-(διμεθυλαμινομεθυλ)-1-(3-αιθοξυφαινυλ)κυκλοεξανόλη] έχει δύο στερεογονικά κέντρα στον δακτύλιο του κυκλοεξανίου. Έτσι, η 2-(διμεθυλαμινομεθυλ)-1-(3-αιθοξυφαινυλ)κυκλοεξανόλη μπορεί να υπάρχει σε τέσσερις διαφορετικές διαμορφωτικές μορφές: Η συνθετική οδός οδηγεί στο ρακεμικό (μίγμα 1:1) του (1R,2R)-ισομερούς και του (1S,2S)-ισομερούς ως κύρια προϊόντα. Σχηματίζονται επίσης μικρές ποσότητες του ρακεμικού μείγματος του (1R,2S)-ισομερούς και του (1S,2R)-ισομερούς. Η αποµόνωση του (1R,2R)-ισοµερούς και του (1S,2S)-ισοµερούς από το διαστερεοµερές ελάσσονα ρακεµικό [(1R,2S)-ισοµερές και (1S,2R)-ισοµερές] πραγµατοποιείται µε την ανακρυστάλλωση των υδροχλωριδίων. Το φάρμακο τραμαδόλη είναι ένα ρακεμικό άλας των υδροχλωριδίων του (1R,2R)-(+)- και του (1S,2S)-(-)-εναντιομερούς. Η ανάλυση του ρακεµικού [(1R,2R)-(+)-ισοµερούς / (1S,2S)-(-)-ισοµερούς] περιγράφηκε µε τη χρήση (R)-(-)- ή (S)-(+)-µανδαλικού οξέος. Η διαδικασία αυτή δεν βρίσκει βιομηχανική εφαρμογή, δεδομένου ότι η τραμαδόλη χρησιμοποιείται ως ρακεμικό, παρά τις γνωστές διαφορετικές φυσιολογικές επιδράσεις των (1R,2R)- και (1S,2S)-ισομερών, διότι το ρακεμικό παρουσίασε υψηλότερη αναλγητική δράση από οποιοδήποτε από τα δύο εναντιομερή σε ζώα και σε ανθρώπους.
Εξοπλισμός και γυάλινα σκεύη.
- Φιάλες στρογγυλού πυθμένα 100 ml και 50 ml,
- Συμπυκνωτής παλινδρόμησης,
- Περιστροφικός εξατμιστής,
- Πηγή κενού,
- Λουτρό Dewar,
- 100 mL x2; 50 mL x2 Ποτήρια ζέσεως,
- Φιάλη Buchner 1 L και χωνί (ή φίλτρο Schott),
- Εργαστηριακή ζυγαριά (0,1 - 500 g είναι κατάλληλη),
- Χωνί στάγδην 10 ml,
- Χωνί διαχωρισμού 100 mL,
- Βάση ρετόρτ και σφιγκτήρας για τη στερέωση της συσκευής,
- Μπαλόνι αζώτου ή αργού 10-20 L (1 atm) είναι αρκετό,
- Μαγνητικόςαναδευτήρας,
- Γυάλινη ράβδος.
Αντιδραστήρια.
- Παγωμένο οξικό οξύ, 20 ml,
- Υδροχλωρική διμεθυλαμίνη 0,652 g, 8 mmol,
- Κυκλοεξανόνη (1) 1,7 mL, 1,32 g, 16 mmol,
- Παραφορμαλδεΰδη 0,24 g, 8 mmol,
- Ακετόνη ~100 mL,
- 3-βρωμοανισόλη (3) 0,823 g, 4,4 mmol,
- Τετραϋδροφουράνιο (THF) 10 mL,
- n-βουτυλίθιο (n-BuLi) 1,75 M 2,5 mL, 4,4 mmol,
- Ξηρός πάγος (στερεό CO2),
- Αποσταγμένο νερό, 30 mL,
- Διαιθυλαιθέρας (Et2O) 95 mL,
- Θειικό νάτριο (NaSO4) ή θειικό μαγνήσιο (MgSO4) 100 g άνυδρο,
- Διάλυμα διαιθυλαιθέρα υδροχλωρικού οξέος (HCl).
Υδροχλωρική τραμαδόλη [(±)-trans-2-[(διμεθυλαμινο)μεθυλ]-1-(m-μεθοξυφαινυλ)υδροχλωρική κυκλοεξανόλη]
Σημείο ζέσεως: 388.1 °C σε 760 mm Hg-
Σημείο τήξης: 180-181 °C-
Μοριακό βάρος: 299,836 g/mol-
Πυκνότητα: 1,047 g/mL (20 °C)-
Αριθμός CAS: 36282-47-0.
Υδροχλωρική 2-διμεθυλαμινομεθυλοκυκλοεξανόνη (2)
Μείγμα παγωμένου οξικού οξέος (20 mL), υδροχλωρικής διμεθυλαμίνης (0,652 g, 8 mmol), κυκλοεξανόνης (1) (1,7 mL, 1,32 g, 16 mmol) και παραφορμαλδεΰδης (0,24 g, 8 mmol), επαναρροφήθηκε για 3 ώρες σε φιάλη στρογγυλού πυθμένα 100 mL με ψυκτήρα επαναρροής. Το οξικό οξύ και η περίσσεια κυκλοεξανόνης απομακρύνθηκαν στο κενό και το υπόλειμμα καθαρίστηκε με κρυστάλλωση από ακετόνη και προέκυψε (2) ως λευκοί κρύσταλλοι (1,16 g, 76 %), mp 154-155 °C.
Υδροχλωρική τραμαδόλη (5)
Σε διάλυμα 3-βρωμοανισόλης (3) (0,823 g, 4,4 mmol) σε ξηρό THF (10 mL), προστέθηκε σταγόνα-σταγόνα 1,75 M n-BuLi (2,5 mL, 4,4 mmol) στους -78 °C (με ξηρό πάγο σε λουτρό Dewar) υπό αδρανή ατμόσφαιρα (αργό ή νιτρογόνο) σε φιάλη 50 mL σχήματος αχλαδιού.
Σε διάλυμα 3-βρωμοανισόλης (3) (0,823 g, 4,4 mmol) σε ξηρό THF (10 mL), προστέθηκε σταγόνα-σταγόνα 1,75 M n-BuLi (2,5 mL, 4,4 mmol) στους -78 °C (με ξηρό πάγο σε λουτρό Dewar) υπό αδρανή ατμόσφαιρα (αργό ή νιτρογόνο) σε φιάλη 50 mL σχήματος αχλαδιού.
Το μείγμα αναδεύτηκε στην ίδια θερμοκρασία επί 45 λεπτά και προστέθηκε σταγόνα προς σταγόνα διάλυμα 2-διμεθυλαμινομεθυλο-κυκλοεξανόνης (2) (0,62 g, 4 mmol ελεύθερης βάσης) σε ξηρό THF. Το προκύπτον μίγμα αναδεύτηκε στους -78 °C για 2 ώρες και ο διαλύτης απομακρύνθηκε στο κενό.
Προστέθηκε νερό (30 mL) και το προϊόν εκχυλίστηκε με αιθυλαιθέρα (3 x 30 mL). Τα εκχυλίσματα ξηράνθηκαν πάνω σε θειικό νάτριο, διηθήθηκαν σε φιάλη Buchner και εξατμίστηκαν στο κενό. Το υπόλειμμα κατεργάστηκε με 5 mL αιθυλαιθέρα κορεσμένου με χλωριούχο υδρογόνο- ο αιθυλαιθέρας εξατμίστηκε στο κενό και το προκύπτον στερεό καθαρίστηκε με κρυστάλλωση από ακετόνη. Ηυδροχλωρική τραμαδόλη (1) ελήφθη ως λευκοί κρύσταλλοι (0,94 g, 78,6 %), mp 168-175 °C.
Last edited:
