Síntesis de la dextroanfetamina (Nabenhauer, 1942)

G.Patton

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Introducción

En la actualidad, existen muchas formas de sintetizar la dextroanfetamina. Se pueden dividir en 3 tipos: biosíntesis (utilizando biomasa), síntesis directa y síntesis de anfetamina racémica (la suma de los isómeros l y d) seguida de la separación de los isómeros ópticos. En nuestro caso, se optó por una síntesis en la que se utilizaron reactivos sencillos y una síntesis rápida, que se adapta al máximo a las "condiciones caseras". El proceso es el siguiente: obtenemos la anfetamina racémica de la forma clásica, luego la dividimos en 2 isómeros ópticos (l- y d-) por el método Nabenhower [patente US 2276508, Nabenhauer FP, "Método para la separación de alfa-metilfenetilamina ópticamente activa", publicada el 17 de marzo de 1942, asignada a Smith Kline French].

Síntesis

Síntesis de anfetamina a partir de P2NP vía Al/Hg. En primer lugar, fabricamos una amalgama de aluminio. Es necesaria para limpiar el aluminio de la fuerte capa de óxido que se forma al interactuar con el aire. Tomamos 14 g de papel de aluminio y lo rasgamos con las manos en trozos de 2x2, 3x3 cm de tamaño. Asegúrate de rasgarlo, no de cortarlo, para aumentar la superficie. Colocamos en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos y llenamos el papel de aluminio completamente con agua.
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Ahora preparamos la sal de mercurio. Cogemos un termómetro de mercurio de la farmacia, lo envolvemos en papel y lo rompemos por la punta inferior. Vertemos todo el mercurio en un vaso, donde luego añadimos 4 ml de ácido nítrico (70%). No olvides que los vapores de mercurio son peligrosos para la salud. Para iniciar la reacción, hay que calentar el vaso a unos 50 grados, removiendo de vez en cuando. Todo el mercurio se disolvió aproximadamente durante 30 minutos, y del vaso se desprendió un gas anaranjado, óxido de nitrógeno (IV). La ecuación de la reacción es la siguiente
Hg + 4HNO3 ----> Hg(NO3)2 + 2NO2 + 2H2O
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Pipetea 2 ml de la solución y colócala en un matraz de fondo redondo con papel de aluminio. Al cabo de unos 5 minutos, el papel de aluminio pierde su brillo, se vuelve opaco y una pequeña capa de lodo gris (hidróxido de aluminio) se acumula en el fondo del matraz.
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Escurrimos el líquido y enjuagamos el papel de aluminio con agua 3 veces.
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Vierte 30 ml de agua en el matraz, inserta un termómetro en la boca izquierda del matraz, inserta un condensador de reflujo en la boca central, e inserta un embudo de goteo con 110 ml de solución al 14% de P2NP (es fenilnitropropeno; 1-fenil-2-metil-2-nitroetileno) en la boca derecha.
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La esencia acética se usa a menudo para producir hidrógeno, pero yo "empiezo" la reacción para producir hidrógeno con agua. El medio es menos ácido, lo que significa que después hay que añadir menos álcali. Mucha gente se hace la pregunta: "¿Cómo eliminar esta agua?" No hay necesidad de eliminar el agua en ningún sitio, reacciona con el aluminio y se obtiene hidrógeno.
2Al + 6H2O ---> 2Al (OH) 3 + 3H2
Es muy importante recordar que la reacción de reducción del P2NP viene acompañada de una exoterma ¡muy grande. Es necesario controlar cuidadosamente la temperatura y evitar el sobrecalentamiento por encima de 60 grados. Personalmente, mantuve la temperatura alrededor de 50-55 grados. El incumplimiento de esta tecnología reduce el rendimiento del producto y da un producto de color (rosa, naranja). La infusión de todo el P2NP duró unos 50 minutos. Cambiar el embudo cuentagotas por un tapón de cristal. Obtuvimos una solución gris.
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Para aumentar el rendimiento, se puede calentar la masa de reacción a una temperatura de 50-60 grados durante 30 minutos en un baño de agua.
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Enfriamos la mezcla a temperatura ambiente, ponemos un tapón en lugar del termómetro, quitamos el condensador de reflujo. Hacemos una disolución alcalina a base de 1 parte de hidróxido sódico - 2 partes de agua. La disolución se produce con el calentamiento, así que esperamos a que la solución se enfríe. No vale la pena verter álcali sólido en la masa de reacción o verter una solución caliente, ya que esto reduce el rendimiento, como cualquier sobrecalentamiento. Vertemos álcali enfriado a temperatura ambiente a la masa de reacción hasta pH = 11-12, esperamos 30-40 minutos hasta que todo el aluminio flotante se disuelva, el aceite amarillo flota hacia arriba. Al mismo tiempo, también controlar la temperatura. Ecuaciones de reacción.
2Al + 2NaOH + 6H2O ==> 2Na[Al(OH4)] + 3H2
NaOH + Al (OH)3 ---> Na[Al(OH)4]

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Vertemos todo en un embudo de separación. Esperamos la separación de capas. Tomamos la fracción oleosa.
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Extraemos la anfetamina del lodo, lavándolo 3 veces con 10 ml de éter de petróleo. Dividimos la parte superior con un embudo de decantación. Combinamos todos los extractos con el "aceite" y los ponemos en agua helada para enfriarlos.
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Queda una gran gota de agua en el fondo del vaso, que se separa en un embudo de decantación. Vertemos la capa superior en un vaso y secamos sobre sulfato de magnesio anhidro. Allí limpiamos la anfetamina de los restos de mercurio y agua.
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Filtramos el líquido del sulfato de magnesio sólido en un embudo Buchner.
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Tomo ácido sulfúrico concentrado al 98%. Preparar una solución de ácido sulfúrico en acetona en una relación de volumen de 1:10. Tomé la acetona técnica, en la ferretería, y la destilé, quitándole las "cabezas" y las "colas". Después la he secado con sulfato de magnesio anhidro. Mucha gente pregunta si es posible hacer una solución en IPA. Sí, se puede, pero el IPA (alcohol isopropílico) se evapora más tiempo que la acetona.
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Gota a gota, con cuidado y agitando, acidificar con ácido sulfúrico en acetona hasta pH = 6. Se forma un precipitado blanco en el fondo.
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Enfriar la masa de reacción en agua helada, filtrar el precipitado en un embudo Buchner, enjuagar con 3 ml de acetona fría.
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Secar al aire el producto filtrado y pesar.
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Se obtienen 7,55 g (0,0205 mol) de sulfato de anfetamina.
Cálculos:
m (P2NP) = 110 * 0,14 = 15,4 g.
n (P2NP) = 15,4 / 163,17 = 0,094 mol.
n (sulfato de anfetamina) = n (P2NP) = 0.094 mol.
n (base de anfetamina)= 0.0205 * 2 = 0.0410 mol.
El rendimiento de la reacción es 0.0410 /0.094 = 43.6 %.
Llevarás a cabo una reacción diferente con ácido sulfúrico. Base libre de anfetamina 2 mol + 1 mol de ácido sulfúrico = 1 mol de sulfato de anfetamina. Cuando cuentes el sulfato de anfetamina, tienes que multiplicar por dos tu mol de sulfato de anfetamina porque necesitas 2 moles de base de anfetamina para un mol de sulfato de anfetamina.

Extracción de d-anfetamina

Tenemos anfetamina racémica. Contiene 1 molécula de d-anfetamina por 1 molécula de l-anfetamina. A continuación, se toman 6 g de racemato y se disuelven en 6 ml de agua, se añade una solución alcalina para alcanzar un pH = 11.
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Extraer con 5 ml de éter de petróleo y calentar la solución, añadir a la mezcla 2,45 g de ácido d-tartárico en solución alcohólica. A continuación, añadir alcohol hasta su completa disolución y enfriar agitando. La sal d-tartárica de l-anfetamina precipita. La d-anfetamina permanece en la solución. Puedes repetir el procedimiento de limpiar el precipitado de la sal d-tartárica de l-anfetamina con metanol para aumentar el rendimiento.
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Precipitamos la d-anfetamina con una cantidad adicional de ácido d-tartárico. Filtramos el precipitado, obtenemos la base de d-anfetamina, añadiendo álcali hasta pH = 11.
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Acidificamos la d-anfetamina base a pH = 6 con una solución de ácido sulfúrico en acetona. Se obtienen 2,63 g de sulfato de d-anfetamina. El rendimiento es de 2,63 / 3 = 87,7%.
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Este método de extracción es válido para la anfetamina sintetizada por cualquier vía. Existe otra forma de obtener dextroanfetamina.

Fuente

Nabenhauer, Fred P. "Method for the separation of optically active alpha-methylphenethylamine" Patente de EE.UU. nº 2.276.508. 17 mar. 1942.
 
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diogenes

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Hola, muy buena explicación, llevaba mucho tiempo buscando esta claridad. Sólo dos preguntas. El H2SO4 puro es difícil de conseguir en mi país, venden ajustador de pH para acuarios que contiene H3SO4 (ácido ortosulfúrico), ¿sería bueno también? ¿Cuál es el mejor sulfato comercial recomendado por usted? ¿Qué debería usarse para basificar la solución (disponible comercialmente)? Creo que la sosa cáustica viene en menor concentración, ¿también sería suficiente? gracias por su ayuda
 

G.Patton

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Hola. Puedes utilizar ácido sulfúrico diluido (H2SO4), pero en mayor carga. El ácido sulfuroso (H2SO3) no es adecuado porque es un ácido débil y el ácido sulfúrico (H2SO4) es fuerte. La sosa cáustica es lo mismo que el hidróxido de sodio.
El H3SO4 (ácido ortosulfúrico) no existe.
 
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diogenes

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Hola, lo siento, he confundido estúpidamente el ácido fosfórico (H3PO4) con el ácido sulfúrico (H2SO4). Mi pregunta es básicamente dónde conseguir ácido sulfúrico (H2SO4). El ácido fosfórico es fácil de conseguir, pero por alguna razón no lo encuentro tan estimulante como el sulfato. (Su post finalmente aclara y cuantifica la diferencia un otro tema, pero incluso cuando se ajusta para la dosis se queda atrás - Me pregunto si la absorción / excreción podría ser diferente - pero esto está fuera de tema aquí). Así que sería genial si al final pudiera probar este método de separación con D-sulfato.

Otra pregunta, ¿importa el tipo o la concentración de alcohol al añadir el ácido tartárico? gracias
 

G.Patton

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No importa.

Puede encontrarlo como electrolito para acumuladores en ferreterías o tiendas de automóviles, contiene ~36% de ácido sulfúrico
 

diogenes

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Gracias por la información, ha funcionado milagrosamente. He evaporado el agua y ahora tengo un H2SO4 bastante concentrado. ¿Cuál es la proporción de ácido sulfúrico y acetón? ¿No van a formar todo tipo de moléculas nuevas al mezclarse? Perdona si es una pregunta tonta, pero no me atrevo a mezclarlos. También la solución de NaOH para basificar: Tengo alrededor de 40% de solución, ¿importa la concentración?
 

G.Patton

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Prepare una solución de ácido sulfúrico en acetona en una proporción de volumen de 1:10. (с)
Tome 1 volumen de ácido y 10 volúmenes de acetona

No pasa nada. Tienes que alcanzar un pH= 11-12, así que, la concentración no es tan importante.
 

diogenes

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Muchas gracias, Patton. Informaré cuando pruebe esta separación, espero obtener rendimientos relativamente buenos.
 

G.Patton

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Buena suerte.
 
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Hola de nuevo :) Estaba mirando los números del procedimiento ya que todavía estoy esperando a que lleguen algunos disolventes. Al iniciar la purificación de D-anfetamina, los 6 ml de agua que se dan parecen demasiado poco. La solubilidad de la sal de sulfato es de 8,8 partes de agua por una parte de sulfato de anfetamina. ¿No es una errata, no querías decir 60 ml? Aquí hay un enlace, pero no he vuelto a comprobar en el Merck:

Leyendo la patente original, Nabenhauer parece decir que si se añade una cantidad deficiente de ácido D-tartárico, entonces la L-isoforma cristaliza primero (como usted ha descrito anteriormente), sin embargo, si se añade ácido D-tartárico en exceso, entonces es la D-isoforma la que cristaliza primero. ¿Podría explicar, por casualidad, la química que hay detrás de esto? ¿Por qué un isómero cristaliza más rápido que el otro? ¿Por qué cambia cuando se añade ácido tartárico en exceso?

Te agradecería mucho que me aclararas esto, no he encontrado ninguna fuente, pero quizás sea porque es obvio para alguien con más conocimientos/experiencia en química. gracias
 

G.Patton

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Puedes añadir agua hasta que se disuelva completamente con un mínimo de agua. Después, añadirás una solución de agua alcalina con agua, que ayudará a disolverlo también.
En pocas palabras: en primer lugar, la reacción estereoselectiva se lleva a cabo de una forma más "fácil" y de baja energía con el isómero l y, a continuación, se lleva a cabo de una forma más energética.
 
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Hola, ya que no hay dextroanfetamina en el mercado y lo necesito, hay una necesidad de hacer por mí mismo por mi cuenta, yo soy un principiante, así que tengo algunas preguntas, como yo lo entiendo primero con el uso de ácido tartárico con metanol - L anfetamina cae en el precipitado y entonces usted necesita para tomar una solución sin este precipitado y añadir sin alcohol sólo d ácido tartárico y añadir álcali hasta que el PH alcanza 11 y sólo entonces se puede filtrar y obtener una base seca de D anfetamina, después de lo cual la acidificación con ácido sulfúrico en acetona y filtración para obtener d anfetamina pura seca, ¿verdad?

¿Necesito ácido tartárico D(-) o D(+)?
 

G.Patton

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Hola, no hay diferencia.
mejor tomar etanol
"una cantidad adicional de ácido d-tartárico" Significa solución alcohólica de ácido d-tartárico, perdón por la inexactitud.
afirmativo
 

SergMarsian

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Muchas gracias por las respuestas, otra pregunta sobre la solución alcohólica de ácido d-tartárico, ácido d-tartárico con etanol (96%) en qué proporción para interferir? hasta que el ácido tartárico se disuelve?
 

diogenes

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Hola Serg, creo que precipita cuando añades la solución extra de ácido D-tartárico, y es entonces cuando filtras, por lo que obtienes un precipitado más o menos seco que es D-tartárico-D-anfetamina. A continuación se añade una solución alcalina para liberar la base del ácido tartárico, con lo que se obtiene una fina película de D-anfetamina base sobre una solución acuosa de sodio y tartarato. A continuación, hay que extraer la base con la menor cantidad posible de disolvente para hacerla muy densa, y luego añadir ácido sulfúrico/acetona para precipitar el sulfato de D-anfetamina.
 

diogenes

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Patton, ¿no sería mejor utilizar etanol al 100%, secarlo sobre un poco de MgSO4 y destilarlo?

Serg, estamos más o menos en el mismo barco, yo me metí en química enfrentándome al mismo problema de que sólo se dispone de anfetamina racémica. Dicho esto, Patton hace que parezca tan fácil, porque es fácil una vez que estás en su nivel en la química. Hay muchos detalles finos que tienes que hacer bien, por ejemplo, tener reactivos puros acetona anhidra, ácido sulfúrico, etc. Déjame saber cómo te va.
 

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Sí, es mejor aumentar el rendimiento rxn
 

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no entiendo cómo se calcula el rendimiento :x
 

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Tomamos 6 g de racemato = 3 g de D-amph+3 g de L-amph
Obtenemos
2,63g de rendimiento = x%.
3.0g teoría = 100%

2.63*100/3=87.7%
 

Pororo

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Gracias por un estudio tan interesante. Pero me sorprenden tus proporciones de ácido tartárico.
6 g de sulfato de anf es 3,49 g de base racémica de anf. Entonces, ¿por qué usas 2,45 g de d-tartárico? Vendrá en proporciones molares 1:4, es decir, 0,97g de d-tartárico es suficiente????
 
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Pororo

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Entiendo su idea. No sé por qué crees que vas a obtener bitartrato. Puede ser por el etanol.

Si entiendo bien los términos, tartrato significa 1:2, ¡¡¡pero bitartrato significa proporciones molares 1:1!!!

Pero yo no uso etanol. Utilizo otros disolventes.

Lo que sé, la cristalización se detiene tan pronto como 0,25 moles de ácido consumido con un rendimiento del 95%. Entonces, si 0,25 moles de ácido opuesto se añade, la precipitación se iniciará de nuevo con un rendimiento del 95%.
Y ahora, cuando se aplicaron 0,25 de L y 0,25 de D, si intento añadir más ácido D o L o DL al licor madre, no ocurre nada. Parece que no hay base, el ph también es ácido.
Para la prueba, puede ser, puede ser, en ocasiones. No estoy seguro de cuándo volveré a hacer la separación de anf, puede que a finales de septiembre.
 
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Pororo

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Creo que la cuestión está aquí, Sr. Patton, y es muy simple: ¡¡¡la puta secuencia importa!!!

1. Si tienes un matraz con con 1 mol de ácido tartárico, d o l o dl, lo que sea, y empiezas a añadir 1 mol de la base correspondiente en pequeñas porciones, en el resultado obtendrás mayoritariamente bitartrato y algo de tartrato (+ algo de ácido sin reaccionar probablemente) con PH resultante de la sal = 2.
2. Esto es lo que yo hago Si tienes un matraz con 1 mol de base y empiezas a añadir 0,5 mol de ácido tartárico en pequeñas porciones, en el resultado obtendrás mayoritariamente tartrato y algo de bitartrato (+ algo de ácido sin reaccionar.) con PH resultante de la sal = 5,0-5,5.
O 1 mol de base racémica y 0,25 mol de ácido d o l si su objetivo es separarlos
 
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