Introducción
La 2-(2-clorofenil)-2-hidroxiciclohexanona (cas 1823362-29-3) es un precursor en la síntesis simple de la Ketamina. Esta síntesis tiene menos pasos que la síntesisclásica de Ketaminaa partir de bromuro de ciclopentilo y o-clorobenzonitrilo y un rendimiento un poco mayor. Además, se puede enviar 2-(2-clorofenil)-2-hidroxiciclohexanona como sustancia legal al extranjero.
Equipo y cristalería
- Matraz de fondo redondo de 3 L;
- Matraz de fondo redondo de tres cuellos de 2 L o 100 mL (Depende del método 1 o 2);
- Soporte de retorta y abrazadera para fijar el aparato;
- Agitador magnético con placa calefactora;
- Varilla de vidrio y espátula;
- Máquina Rotovap;
- Kit decromatografía flash (columna central y gel de sílice de malla 60 ± 120);
- Fuente de vacío;
- Condensador de reflujo;
- Globo de nitrógeno ~15-20 L (1 barr);
- Embudo de goteo de 500 mL;
- Embudo de separación de 1 L;
- 250 mL x2; 500 mL x2; 1 L x2; 5 L x2 Vasos de precipitados;
- Baño de agua helada;
- Aparato Dean-Stark;
- Kit deTLC;
- Balanza de laboratorio (0,01-100 g es adecuada) [depende de la carga de síntesis];
- Papel indicador de pH;
- Virutas de ebullición;
- Probetas graduadas de 1 L y 150 mL;
- Cinco cristales de Yodo (I2);
- 3,65 g, 150 mmol Magnesio (Mg) ;
- 1250 mL de tetrahidrofurano (THF) seco;
- 23,90 g, 125 mmol 1-Bromo-2-clorobenceno (1);
- 9,80 g, 100 mmol Ciclohexanona;
- ~50 g Cloruro de amonio (NH4Cl);
- ~1,2 L Agua destilada (H2O);
- ~50 g Cloruro sódico
- ~200 g Sulfato de magnesio (MgSO4) anhidro;
- ~ 1200 mL Hexano;
- ~ 120 mL Acetato de etilo;
- 520 mL Acetona;
- 12,5 mL Ácido acético;
- 16,60 g, 105 mmol Permanganato potásico (KMnO4);
- ~ 200 mL Solución acuosa de ácido sulfúrico (H2SO4) al 12,5%;
- 10,20 g, 120 mmol Nitrato sódico (NaNO3);
- 800 mL Éter dietílico (Et2O);
- ~200 mL de hidróxido sódico acuoso (NaOH);
- Método A:
- 2,10 g, 11 mmol Ácido p-toluenosulfónico (PTSA);
- 500 mL Tolueno;
- 1,5 L de diclorometano;
- 500 mL de bicarbonato sódico al 10 % acuoso (NaHCO3);
- Método B:
- 0,80 g, 2,0 mmol Hidrogenosulfato de 1-metil-3-[2-(dimetil-4-sulfobutil-amonio) etano] imidazolio [MSIHS];
Procedimiento
Síntesis de 1-(2-clorofenil)-ciclohexano1-ol (3)
Se añadieron cinco cristales de yodo a una mezcla de magnesio (3,65 g, 150 mmol) en un matraz de fondo redondo de 3 L con 500 mL de tetrahidrofurano (THF) seco. La mezcla se sometió a reflujo durante 2 h bajo atmósfera de N2 y se enfrió a temperatura ambiente. La disolución de 1-bromo-2-clorobenceno (1) (23,90 g, 125 mmol) en 250 mL de THF seco se añadió gota a gota a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó de nuevo a temperatura ambiente durante 2 h bajo atmósfera de N2. Posteriormente, se añadió gota a gota a la mezcla de reacción una disolución de ciclohexanona (9,80 g, 100 mmol) en 500 mL de THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h bajo N2. Después, se vertió a una mezcla de hielo estrellado y cloruro amónico. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera. Se secó sobre MgSO4 anhidro. El disolvente se evaporó mediante un rotavapor para generar 1-(2-clorofenil)-ciclohexan-1-ol (3) como producto bruto. Lapurificación del producto mediante cromatografía en columna degel de sílice (20:3 hexano/acetato de etilo) produjo alcohol puro como líquido amarillo aceitoso con un rendimiento del 82 %.
Síntesis de 1-(2-clorofenil)-ciclohexeno (4)
Método A: Síntesis de 1-(2-clorofenil)-ciclohexeno (4 ) en presencia de ácido p-toluenosulfónico (PTSA): El alcohol sintetizado (3) (21,05 g, 100 mmol), ácido p-toluenosulfónico (2,10 g, 11 mmol) y 500 mL de tolueno se añadieron a un matraz de tres bocas de 2 L equipado con un condensador de reflujo y el aparato Dean-Stark. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 10 h en atmósfera de N2. El progreso de la reacción se controló mediante cromatografía en capa fina (TLC). Una vez completada la reacción, el tolueno se eliminó por evaporación rotatoria a presión reducida. A continuación, se añadieron 1,5 L de diclorometano y 500 mL de NaHCO3 (10 %). La capa orgánica se separó y se secó sobre MgSO4 anhidro. Finalmente, evaporando el disolvente y purificando con cromatografía en columna de gel de sílice (hexano), se obtuvo 1-(2-clorofenil)-ciclohexeno como un líquido puro incoloro (88 % de rendimiento).
Método B: Síntesis de 1-(2-clorofenil)-ciclohexeno (4) en presencia de sulfato ácido de 1-metil-3-[2-(dimetil-4-sulfobutil-amonio) etano] imidazolio: El alcohol sintetizado (3) (21,05 g, 100 mmol) y 1-metil-3-[2-(dimetil-4-sulfobutil-amonio) etano] imidazolio hidrógeno sulfato [MSIHS] (0,80 g, 2,0 mmol) se cargaron en un matraz de tres bocas de 100 mL equipado con un condensador de reflujo y un aparato Dean-Stark. A continuación, se calentó a 90 °C y se mantuvo a la misma temperatura durante 30 min. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. El producto (1-(2-clorofenil)-ciclohexeno) se separó simplemente por extracción con hexano (2 x 25 mL) y se secó sobre MgSO4 anhidro. Finalmente, por evaporación del disolvente y purificación con una cromatografía en columna degel de sílice, (hexano), se obtuvo 1-(2-clorofenil)-ciclohexeno (4) comoun líquido puro incoloro (97 % de rendimiento).
Método A: Síntesis de 1-(2-clorofenil)-ciclohexeno (4 ) en presencia de ácido p-toluenosulfónico (PTSA): El alcohol sintetizado (3) (21,05 g, 100 mmol), ácido p-toluenosulfónico (2,10 g, 11 mmol) y 500 mL de tolueno se añadieron a un matraz de tres bocas de 2 L equipado con un condensador de reflujo y el aparato Dean-Stark. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 10 h en atmósfera de N2. El progreso de la reacción se controló mediante cromatografía en capa fina (TLC). Una vez completada la reacción, el tolueno se eliminó por evaporación rotatoria a presión reducida. A continuación, se añadieron 1,5 L de diclorometano y 500 mL de NaHCO3 (10 %). La capa orgánica se separó y se secó sobre MgSO4 anhidro. Finalmente, evaporando el disolvente y purificando con cromatografía en columna de gel de sílice (hexano), se obtuvo 1-(2-clorofenil)-ciclohexeno como un líquido puro incoloro (88 % de rendimiento).
Método B: Síntesis de 1-(2-clorofenil)-ciclohexeno (4) en presencia de sulfato ácido de 1-metil-3-[2-(dimetil-4-sulfobutil-amonio) etano] imidazolio: El alcohol sintetizado (3) (21,05 g, 100 mmol) y 1-metil-3-[2-(dimetil-4-sulfobutil-amonio) etano] imidazolio hidrógeno sulfato [MSIHS] (0,80 g, 2,0 mmol) se cargaron en un matraz de tres bocas de 100 mL equipado con un condensador de reflujo y un aparato Dean-Stark. A continuación, se calentó a 90 °C y se mantuvo a la misma temperatura durante 30 min. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. El producto (1-(2-clorofenil)-ciclohexeno) se separó simplemente por extracción con hexano (2 x 25 mL) y se secó sobre MgSO4 anhidro. Finalmente, por evaporación del disolvente y purificación con una cromatografía en columna degel de sílice, (hexano), se obtuvo 1-(2-clorofenil)-ciclohexeno (4) comoun líquido puro incoloro (97 % de rendimiento).
Síntesis de 2-(2-clorofenil)-2-hidroxiciclohexano-1-ona (5)
El 1-(2-clorofenil)-ciclohexeno (4) (14,40 g, 75 mmol) se añadió a una mezcla de 150 mL de H2O y 370 mL de acetona en un matraz de fondo redondo de 3 L. Además, se añadió ácido acético (12,5 mL) a la mezcla de reacción y se agitó durante 45 min a temperatura ambiente. A continuación, se añadió gota a gota KMnO4 (16,60 g, 105 mmol) disuelto en 37,5 mL de H2O y 150 mL de acetona a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se controló por TLC. Posteriormente, se añadió lentamente una solución de ácido sulfúrico:H2O (75:600 o 12,5%) y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Después se añadió NaNO3 (10,20 g, 120 mmol) y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, y se añadieron 800 mL de éter dietílico. La capa orgánica se neutralizó con NaOH. Después de separar la capa orgánica, se secó con MgSO4. Finalmente, la evaporación del disolvente mediante rotavapor y la purificación del producto mediante cromatografía en columna degel de sílice (20:3 hexano/acetato de etilo) produjo 2-(2-clorofenil)-2-hidroxi ciclohexan-1-ona (5) como líquido amarillo (rendimiento, 85 %).
El 1-(2-clorofenil)-ciclohexeno (4) (14,40 g, 75 mmol) se añadió a una mezcla de 150 mL de H2O y 370 mL de acetona en un matraz de fondo redondo de 3 L. Además, se añadió ácido acético (12,5 mL) a la mezcla de reacción y se agitó durante 45 min a temperatura ambiente. A continuación, se añadió gota a gota KMnO4 (16,60 g, 105 mmol) disuelto en 37,5 mL de H2O y 150 mL de acetona a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se controló por TLC. Posteriormente, se añadió lentamente una solución de ácido sulfúrico:H2O (75:600 o 12,5%) y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Después se añadió NaNO3 (10,20 g, 120 mmol) y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, y se añadieron 800 mL de éter dietílico. La capa orgánica se neutralizó con NaOH. Después de separar la capa orgánica, se secó con MgSO4. Finalmente, la evaporación del disolvente mediante rotavapor y la purificación del producto mediante cromatografía en columna degel de sílice (20:3 hexano/acetato de etilo) produjo 2-(2-clorofenil)-2-hidroxi ciclohexan-1-ona (5) como líquido amarillo (rendimiento, 85 %).
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