TEORÍA DE LA SÍNTESIS DE LA EFEDRINA.
El mecanismo de estas reacciones es bien conocido:
- en la primera etapa, el bromo se une a la propiofenona en benceno, se obtiene la alfa-bromo-propiofenona;
- en la segunda etapa, el bromo se sustituye por un grupo amino, se obtiene catinona (si se toma amoniaco como amina) o metcatinona (si se utiliza metilamina);
- reducir el borohidruro de sodio a fenilpropanolamina (PPA) o efedrina.
Este artículo describe la síntesis y el aislamiento de la efedrina.
PREPARACIÓN DE ALFA-BROMO-PROPIOFENONA A PARTIR DE PROPIOFENONA Y BROMO.
A una solución de 30,8 ml (0,234 mol, 31,4 g, MW = 134,2) de propiofenona en 120 ml de benceno en un matraz de fondo plano de un litro cerrado con un refrigerador inverso (no se necesita agua corriente), se añade gota a gota 12,0 ml (0,234 mol, 37,4 g, MW = 159,8) de bromo a una velocidad tal que la masa tenga tiempo de decolorarse (primero se añaden unas gotas, se espera a que se decolore, si esto no ocurre, se calienta ligeramente la masa). La reacción es exotérmica, la adición debe hacerse a un ritmo tal que la temperatura no supere los 35...40 grados. A medida que se añade el bromo, el color se vuelve ligeramente amarillento, una especie de humo ominoso se extiende desde el matraz. ¡Es el gas más lacrimógeno!
Después de añadir todo el bromo, se agita la solución durante otros 30 minutos, tras lo cual se añade cuidadosamente la solución de álcalis hasta que cesa la formación de espuma. En este caso, la mezcla se calienta ligeramente y el color es mucho más claro. Inmediatamente se añaden unos 100...200 ml de agua, todo bien mezclado (lavado), la capa de agua (fondo) se separa y se desecha, la solución de benceno de alfa-bromo-propiofenona se utiliza en la segunda etapa en la forma en que resultó. El rendimiento del producto es de aproximadamente el 95%.
SÍNTESIS DE METCATINONA
En un matraz con una solución de benceno de alfa-bromo-propiofenona, se añaden 50 ml de agua (como opción - no seleccionar completamente el agua de lavado después de la primera etapa) y dentro de doce horas, en tres o cuatro dosis - una solución acuosa de metilamina. La metilamina es suficiente 1,5...2 equivalente (con estas fichas - alrededor de 0,4 mol), por lo que la cantidad es la siguiente: 40 ml de una solución al 40% o 50 ml de una solución al 30%. Si no hay metilamina acuosa, en lugar de agua se vierte una solución acuosa de clorhidrato de metilamina tomada en una cantidad de 27 g (0,4 mol, MW = 67,5), y en el proceso de reacción se añade una solución acuosa de álcalis: 16 g (0,4 mol, MW = 40,0) NaOH o 22,5 g KOH (0,4 mol, MW = 56,1), tomados equimolarmente con clorhidrato de metilamina.
Durante todo el tiempo de reacción, la mezcla se agita para que las capas no se separen, mientras que el matraz debe cerrarse con un tapón de corcho para evitar la fuga de metilamina. La temperatura se mantiene ligeramente por encima de la temperatura ambiente, unos 30 grados. Al mismo tiempo, el color cambia lentamente a uno más amarillo, adquiriendo al final tonos anaranjados. Transcurrido este tiempo, se sustituye el corcho por un refrigerador inverso, se añade una solución acuosa de 10...12 g de NaOH (o 14...16 g de KOH) y se calienta la mezcla una vez a 70 grados. En este caso, los álcalis desplazan el exceso de metilamina, el color se vuelve más saturado, la solución deja de ser lacrimógena.
La solución se enfría, la capa de agua (fondo) se separa y se tira. La solución de benceno se lava una vez con una solución acuosa débil de sal de mesa y otra con agua tomada aproximadamente por el volumen de benceno, y se envía, en la forma en que resultó, a la siguiente etapa del proceso. Quien lo desee puede asignar metcatinona.
EFEDRINA PREPARACIÓN A PARTIR DE EFEDRONA (METCATINONA).
En la solución de benceno de metcatinona, obtenida en la etapa anterior, con agitación intensiva en pequeñas porciones, añadir 18 g (0,476 mol, MW = 37,8) de borohidruro de sodio cuidadosamente triturado (NaBH4). Al añadir cada porción después de unos 5 a 10 minutos, comienza la exotermia y la formación de espuma, por lo que la adición se lleva a cabo lentamente, teniendo en cuenta este factor. Una vez terminada la adición, se cierra el matraz con un refrigerador inverso y se deja que la suspensión resultante se agite intensamente a temperatura ambiente durante todo el día. Al final, la solución se calienta una vez a 30...50 grados, se mantiene a esta temperatura durante tres horas y se enfría. El color de la mezcla permanece inalterado durante mucho tiempo, al final se aclara, desaparecen los tonos anaranjados.
Para facilitar la filtración de la suspensión de borohidruro se añade a la mezcla una solución acuosa concentrada de alcalochi (KOH o NaOH). La adición se lleva a cabo en pequeñas porciones, mientras que la suspensión durante 10...15 minutos reacciona, se hincha y se deposita en el fondo. Si se agrega demasiado - a continuación, la suspensión se disuelve, lo cual es indeseable. Después de la masa filtrada se forma en la parte inferior, el líquido se filtra, el residuo se enjuaga con una pequeña cantidad de benceno. Las fases orgánicas se combinan, se lavan una vez con agua fría, después se añade ácido acético al agitar gota a gota (es adecuado vinagre al 70%). En este caso, los restos de borohidruro se desintegran con desprendimiento de gas perceptible a la vista. Se libera borano, un gas venenoso, tenga cuidado. La adición de ácido acético se completa, cuando la liberación de gas se detiene, la mezcla se agita durante otros 30 minutos, y el producto comienza a ser liberado.
El rendimiento de esta etapa - alrededor del 75%.
PRECIPITACIÓN DE CLORHIDRATO DE EFEDRINA.
La asignación es estándar: extracción ácido-base, la siembra de sal, lavado - y aquí está, polvo cristalino. Una solución acuosa débil de ácido clorhídrico en un volumen de alrededor de un cuarto del volumen de benceno se mezcla a fondo con una solución de benceno enfriado de la etapa anterior. Si después de agitar, la solución no se ha vuelto ligeramente ácida, se añaden más ácidos y se vuelve a mezclar. Al mismo tiempo, disminuye el volumen de la capa de benceno y aumenta el volumen de la capa de agua: la efedrina pasa a la sal y pasa al agua. Se separa la capa de agua (es de abajo), se lava el benceno dos veces más con agua ligeramente ácida en porciones de un cuarto del volumen de benceno. Se desecha el benceno, se combinan las fracciones acuosas, se lavan una vez con una pequeña cantidad de benceno (la capa de benceno estará por encima) y otra vez con una porción de diclorometano (la capa de diclorometano estará por debajo) 20...30 ml. Se tiran los disolventes y se deja la solución acuosa, que se ha vuelto más clara.
Después de lavar con disolventes, se añade clorhidrato de efedrina en pequeñas porciones a los álcalis en forma seca y se disuelve durante el enfriamiento (exotermia). Al mismo tiempo, el color se aclara, la mezcla se enturbia y, con una reacción suficientemente alcalina (pH>11), se separa la efedrina, la base en forma de aceite amarillo y en suspensión. La base de efedrina se extrae en tres porciones de diclorometano (la primera - 50 ml, la segunda y la tercera - 20 ml cada una), con la formación de una emulsión en el borde de las capas, se rompe pasándola por el filtro. Se desecha la capa acuosa, se combinan los extractos orgánicos, se lavan una vez con una solución débil de sal de mesa y otra con agua, se destila el diclorometano, preferiblemente a presión reducida. El residuo se disuelve en 50 ml de alcohol isopropílico (IPA), la kobla se enjuaga con 20 ml de IPA, las soluciones alcohólicas se combinan. Gota a gota y agitando, se añade ácido clorhídrico concentrado (al menos 35%) hasta conseguir una reacción ácida apenas perceptible. El color de la solución no cambia significativamente, permaneciendo amarillo.
El alcohol se evapora en un baño de agua, la masa viscosa espesa restante se diluye con una nueva porción de IPA 20...40 ml, se disuelve y se evapora a sequedad. Al final del procedimiento, se intenta cristalizar el producto, distribuyéndolo uniformemente sobre el recipiente de evaporación, enfriando y suministrando una corriente de aire fresco. Cristaliza sin problemas, formando una costra notablemente aclarada de color casi blanco o beige claro. Tras la cristalización, el cuenco con el contenido se calienta en un baño de agua durante 30 minutos para eliminar los restos de humedad, luego se enfría, la masa resultante se separa con una cuchilla y se tritura, preparándola para el lavado.
La acetona previamente preparada se enfría a la temperatura más baja posible, y con una pequeña cantidad se tritura el producto resultante en un mortero. La acetona se filtra. Como regla general, esto produce un polvo perfectamente blanco, que se enjuaga directamente en el filtro con una pequeña cantidad de acetona, acetona se filtra, el producto resultante se seca en un baño de agua durante al menos una hora, en el proceso de secado grumos de molienda (mientras que hay una característica "crujido").
El rendimiento de esta etapa es de aproximadamente el 80%.
El mecanismo de estas reacciones es bien conocido:
- en la primera etapa, el bromo se une a la propiofenona en benceno, se obtiene la alfa-bromo-propiofenona;
- en la segunda etapa, el bromo se sustituye por un grupo amino, se obtiene catinona (si se toma amoniaco como amina) o metcatinona (si se utiliza metilamina);
- reducir el borohidruro de sodio a fenilpropanolamina (PPA) o efedrina.
Este artículo describe la síntesis y el aislamiento de la efedrina.
PREPARACIÓN DE ALFA-BROMO-PROPIOFENONA A PARTIR DE PROPIOFENONA Y BROMO.
A una solución de 30,8 ml (0,234 mol, 31,4 g, MW = 134,2) de propiofenona en 120 ml de benceno en un matraz de fondo plano de un litro cerrado con un refrigerador inverso (no se necesita agua corriente), se añade gota a gota 12,0 ml (0,234 mol, 37,4 g, MW = 159,8) de bromo a una velocidad tal que la masa tenga tiempo de decolorarse (primero se añaden unas gotas, se espera a que se decolore, si esto no ocurre, se calienta ligeramente la masa). La reacción es exotérmica, la adición debe hacerse a un ritmo tal que la temperatura no supere los 35...40 grados. A medida que se añade el bromo, el color se vuelve ligeramente amarillento, una especie de humo ominoso se extiende desde el matraz. ¡Es el gas más lacrimógeno!
Después de añadir todo el bromo, se agita la solución durante otros 30 minutos, tras lo cual se añade cuidadosamente la solución de álcalis hasta que cesa la formación de espuma. En este caso, la mezcla se calienta ligeramente y el color es mucho más claro. Inmediatamente se añaden unos 100...200 ml de agua, todo bien mezclado (lavado), la capa de agua (fondo) se separa y se desecha, la solución de benceno de alfa-bromo-propiofenona se utiliza en la segunda etapa en la forma en que resultó. El rendimiento del producto es de aproximadamente el 95%.
SÍNTESIS DE METCATINONA
En un matraz con una solución de benceno de alfa-bromo-propiofenona, se añaden 50 ml de agua (como opción - no seleccionar completamente el agua de lavado después de la primera etapa) y dentro de doce horas, en tres o cuatro dosis - una solución acuosa de metilamina. La metilamina es suficiente 1,5...2 equivalente (con estas fichas - alrededor de 0,4 mol), por lo que la cantidad es la siguiente: 40 ml de una solución al 40% o 50 ml de una solución al 30%. Si no hay metilamina acuosa, en lugar de agua se vierte una solución acuosa de clorhidrato de metilamina tomada en una cantidad de 27 g (0,4 mol, MW = 67,5), y en el proceso de reacción se añade una solución acuosa de álcalis: 16 g (0,4 mol, MW = 40,0) NaOH o 22,5 g KOH (0,4 mol, MW = 56,1), tomados equimolarmente con clorhidrato de metilamina.
Durante todo el tiempo de reacción, la mezcla se agita para que las capas no se separen, mientras que el matraz debe cerrarse con un tapón de corcho para evitar la fuga de metilamina. La temperatura se mantiene ligeramente por encima de la temperatura ambiente, unos 30 grados. Al mismo tiempo, el color cambia lentamente a uno más amarillo, adquiriendo al final tonos anaranjados. Transcurrido este tiempo, se sustituye el corcho por un refrigerador inverso, se añade una solución acuosa de 10...12 g de NaOH (o 14...16 g de KOH) y se calienta la mezcla una vez a 70 grados. En este caso, los álcalis desplazan el exceso de metilamina, el color se vuelve más saturado, la solución deja de ser lacrimógena.
La solución se enfría, la capa de agua (fondo) se separa y se tira. La solución de benceno se lava una vez con una solución acuosa débil de sal de mesa y otra con agua tomada aproximadamente por el volumen de benceno, y se envía, en la forma en que resultó, a la siguiente etapa del proceso. Quien lo desee puede asignar metcatinona.
EFEDRINA PREPARACIÓN A PARTIR DE EFEDRONA (METCATINONA).
En la solución de benceno de metcatinona, obtenida en la etapa anterior, con agitación intensiva en pequeñas porciones, añadir 18 g (0,476 mol, MW = 37,8) de borohidruro de sodio cuidadosamente triturado (NaBH4). Al añadir cada porción después de unos 5 a 10 minutos, comienza la exotermia y la formación de espuma, por lo que la adición se lleva a cabo lentamente, teniendo en cuenta este factor. Una vez terminada la adición, se cierra el matraz con un refrigerador inverso y se deja que la suspensión resultante se agite intensamente a temperatura ambiente durante todo el día. Al final, la solución se calienta una vez a 30...50 grados, se mantiene a esta temperatura durante tres horas y se enfría. El color de la mezcla permanece inalterado durante mucho tiempo, al final se aclara, desaparecen los tonos anaranjados.
Para facilitar la filtración de la suspensión de borohidruro se añade a la mezcla una solución acuosa concentrada de alcalochi (KOH o NaOH). La adición se lleva a cabo en pequeñas porciones, mientras que la suspensión durante 10...15 minutos reacciona, se hincha y se deposita en el fondo. Si se agrega demasiado - a continuación, la suspensión se disuelve, lo cual es indeseable. Después de la masa filtrada se forma en la parte inferior, el líquido se filtra, el residuo se enjuaga con una pequeña cantidad de benceno. Las fases orgánicas se combinan, se lavan una vez con agua fría, después se añade ácido acético al agitar gota a gota (es adecuado vinagre al 70%). En este caso, los restos de borohidruro se desintegran con desprendimiento de gas perceptible a la vista. Se libera borano, un gas venenoso, tenga cuidado. La adición de ácido acético se completa, cuando la liberación de gas se detiene, la mezcla se agita durante otros 30 minutos, y el producto comienza a ser liberado.
El rendimiento de esta etapa - alrededor del 75%.
PRECIPITACIÓN DE CLORHIDRATO DE EFEDRINA.
La asignación es estándar: extracción ácido-base, la siembra de sal, lavado - y aquí está, polvo cristalino. Una solución acuosa débil de ácido clorhídrico en un volumen de alrededor de un cuarto del volumen de benceno se mezcla a fondo con una solución de benceno enfriado de la etapa anterior. Si después de agitar, la solución no se ha vuelto ligeramente ácida, se añaden más ácidos y se vuelve a mezclar. Al mismo tiempo, disminuye el volumen de la capa de benceno y aumenta el volumen de la capa de agua: la efedrina pasa a la sal y pasa al agua. Se separa la capa de agua (es de abajo), se lava el benceno dos veces más con agua ligeramente ácida en porciones de un cuarto del volumen de benceno. Se desecha el benceno, se combinan las fracciones acuosas, se lavan una vez con una pequeña cantidad de benceno (la capa de benceno estará por encima) y otra vez con una porción de diclorometano (la capa de diclorometano estará por debajo) 20...30 ml. Se tiran los disolventes y se deja la solución acuosa, que se ha vuelto más clara.
Después de lavar con disolventes, se añade clorhidrato de efedrina en pequeñas porciones a los álcalis en forma seca y se disuelve durante el enfriamiento (exotermia). Al mismo tiempo, el color se aclara, la mezcla se enturbia y, con una reacción suficientemente alcalina (pH>11), se separa la efedrina, la base en forma de aceite amarillo y en suspensión. La base de efedrina se extrae en tres porciones de diclorometano (la primera - 50 ml, la segunda y la tercera - 20 ml cada una), con la formación de una emulsión en el borde de las capas, se rompe pasándola por el filtro. Se desecha la capa acuosa, se combinan los extractos orgánicos, se lavan una vez con una solución débil de sal de mesa y otra con agua, se destila el diclorometano, preferiblemente a presión reducida. El residuo se disuelve en 50 ml de alcohol isopropílico (IPA), la kobla se enjuaga con 20 ml de IPA, las soluciones alcohólicas se combinan. Gota a gota y agitando, se añade ácido clorhídrico concentrado (al menos 35%) hasta conseguir una reacción ácida apenas perceptible. El color de la solución no cambia significativamente, permaneciendo amarillo.
El alcohol se evapora en un baño de agua, la masa viscosa espesa restante se diluye con una nueva porción de IPA 20...40 ml, se disuelve y se evapora a sequedad. Al final del procedimiento, se intenta cristalizar el producto, distribuyéndolo uniformemente sobre el recipiente de evaporación, enfriando y suministrando una corriente de aire fresco. Cristaliza sin problemas, formando una costra notablemente aclarada de color casi blanco o beige claro. Tras la cristalización, el cuenco con el contenido se calienta en un baño de agua durante 30 minutos para eliminar los restos de humedad, luego se enfría, la masa resultante se separa con una cuchilla y se tritura, preparándola para el lavado.
La acetona previamente preparada se enfría a la temperatura más baja posible, y con una pequeña cantidad se tritura el producto resultante en un mortero. La acetona se filtra. Como regla general, esto produce un polvo perfectamente blanco, que se enjuaga directamente en el filtro con una pequeña cantidad de acetona, acetona se filtra, el producto resultante se seca en un baño de agua durante al menos una hora, en el proceso de secado grumos de molienda (mientras que hay una característica "crujido").
El rendimiento de esta etapa es de aproximadamente el 80%.
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