original synth by zealot, translated 2 english by antoncho :3 ik there r other ketamine syntheses on here but i skimmed thrued a couple n this looks different (the only ket precursor synth i saw was 4 a different route). sry if this is a repost, hope this can b of use 2 some chemists!!!
Eessõna
Daamid ja härrad!
Lubage mul uhkusega tutvustada teile järjekordne lugu Zealoti unistuste kollektsioonist.
Kuigi sünteesis on 11 sammu, seletab selle pikkust asjaolu, et kõik lähteained ja isegi mõned reaktiivid on valmistatud nullist, kasutades kasutajasõbralikke tehnikaid ja seadmeid (tegelikult on vaakumi vajadust mainitud vaid üks kord, ja isegi see on lahusti eemaldamiseks); samuti ainult kergesti saadaolevaid reaktante.
Siiski on see süntees ilmselgelt ainult asjatundjatele mõeldud; esiteks hõlmab see Grignardi valmistamist. Võimalik on kasutada selle asemel tsinkorgaanilisi ühendeid [fidelis märkus: idk, kui ta mõtleb tsingiorganilisi ühendeid, see tuli välja, kui ma tsinkorgaanilisi otsisin] (seda käsitletakse allpool üksikasjalikult), mis on tehniliselt palju odavam ja lihtsam.
Samuti on lisatud alternatiivne o-klorobensonitriili valmistamine zealoti poolt.
Sellega on öeldud, asume asja juurde.
- Antoncho
1. o-klorobensoonhape
ᗢ Antraniilhape 13,7g
ᗢ HCl (conc., d=1,19)
ᗢ NaNO2 8g
ᗢ CuCl 10g
13,7g antraniilhapet segatakse klaasklaasis 40 ml vees, 28 ml HCl ja 20 g jääga. Pidevalt segades ja jahutades lisatakse 8g NaNO2 40mls vees. Sel viisil saadud diasooniumsoola selge lahus lisatakse väga aeglaselt segades lahusesse 10g CuCl 25g HCl kontsentratsioonis. Täheldatakse tugevat lämmastiku eraldumist.
Kui rxn lõpeb, filtreeritakse ppt, pestakse külma veega ja sadestatakse uuesti vesilahusest Na2CO3. Toode kujutab endast peeneid kristalle ja sulab temperatuuril 140-141 °C.
o-Bromobensoehapet saab analoogselt, asendades CuBr CuCl-ga.
2. o-klorobensonitriil
Valmistamine A.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
Parimad tulemused saadakse, kui vaba happe asemel kasutatakse tsinksoola. See rxn ei sobi amino-, nitro- ja oksühapete puhul, kuid seda võib kasutada bromo- ja klorobensoehapete puhul.
Kuumale lahusele 50 g NaOH-st 400 ml vees lisatakse 195 g o-klorobensoehapet. Neutraliseeritakse ettevaatlikult NH3 või NaHCO3-ga ja lisatakse kuumutamisel 105g (~5% ülejäägi) ZnSO4 400mls vees. Välja sadestunud sool kuivatatakse pikema aja jooksul 200°C juures ja segatakse tihedalt 205g Pb(SCN)2 -ga. Segu koefitseeritakse ja kuivatatakse pikema aja jooksul 120-140°C juures, seejärel kuumutatakse lahtisel leegil - segu sulab ja gaasid eralduvad.
Destilleeritud nitriili töödeldakse NH4OH-ga, destilleeritakse auruga ja soolatakse välja. Saagis 137 g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. Rxn toimub tavaliselt 30-60 minuti jooksul, kuid kuivatamise kestus muudab meetodi üsna aeganõudvaks.
Valmistamine B.
See ei nõua pikaajalist kuivatamist. Sulfamiinhape on rõve odav ja seda saab hankida ilma kahtlusi tekitamata.
o-Bromobensonitriil
50 g o-bromobensamiidi ja 35 g (25 g = teooria) sulfamiinhapet (sulfamiidhapet) segatakse põhjalikult ja kuumutatakse Wurtzi kolvis. 250-255°C juures algab destilleerimine, mis lõpeb 285-295°C juures (kestab umbes 1,5-2 tundi). Kogutud toode redestilleeritakse, saagis 36 g (80% teooriast).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
Nagu ma hiljuti leidsin, saab seda veel lihtsustada, moodustades bensamiide in situ vastavast happest ja karbamiidist... aga kuna see on väga hea tee bensoehapetest subst'd bensaldehüüdide saamiseks, siis postitan selle hiljem eraldi. [fidelis märkus: võib proovida 2 kaevata seda üles, loodetavasti leian selle üles. kui keegi teine teeb seda 4 mulle ill on igavesti tänulik lol]
3. Tsüklopentanoon
100g adipiinhapet ja 10g Ba(OH)₂ segatakse tihedalt ja pannakse kolbi koos termomeetriga. Rxn kuumutatakse 280°C-ni, segu sulab esialgu ja seejärel toimub destillatsioon, mis kestab umbes 1-2 tundi. Kuum destillaat küllastatakse NaCl-ga, ülemine kiht dekanteeritakse ja destilleeritakse, kogudes 128-130 °C juures keeva fraktsiooni. Kuivatatakse MgSO₄-ga.
Saagis: 51 g (89 % teoreetilisest).
Märkused:
Ba(OH)₂ võib asendada Ca(OH)2 ilma saagise olulise vähenemiseta.
ᗢ Kui kasutatakse eelnevalt valmistatud Ca või Ba adipinaati, ei ole temperatuuri kontroll vajalik.
4. Alumiiniumisopropoksiid
Al(i-PrO)₃ - Bp 130-140°C 7mmHg juures; mp 118°C.
Tõhusa tagasivoolukondensaatoriga varustatud 250ml RBF-i lisatakse 6g Al-fooliumi, 70mls (51mls teoreetiliselt) abs. IPA (kasutati kaubanduslikku reaktiivikvaliteediga IPA-d ilma kuivatamata) ja 0,1g HgSO₄. Segu kuumutatakse.
Keetmise alguses 0,5mls CCl₄ (HOIATUS! Äärmiselt mürgine!) ja kuumutamist jätkatakse kuni H₂ arenemine algab, kui see peatatakse, mõnikord on vaja isegi jahutada. Pärast rxn vähenemist jätkatakse kuumutamist kuni Ali peaaegu täieliku lahustumiseni (5-7 tundi). Saadud lahust kasutatakse kohe sellisena, nagu see on, järgmises valmistises.
5. Tsüklopentanool
250ml RBF-i, mis on varustatud 15cm Vigreux'i kolonni ja destilleerimiskondensaatoriga, lisatakse 53ml (50g) tsüklopentanooni 50ml IPA-s ja eelmisest ettevalmistusest saadud lahust, mis sisaldab umbes 40g Al-isopropoksiidi. Rxn-i kuumutatakse ettevaatlikult, mille tulemusena destilleerub atsetoon koos mõningase veega. Destillatsioon lõpetatakse, kui aurude temperatuur tõuseb ~85 °C-ni.
Kolvi sees olev ppt lagundatakse ettevaatlikult 50% H₂SO₄-ga, kuni see on happeline ja küllastunud NaCl-ga. Ülemine kiht dekanteeritakse ja destilleeritakse, kogudes 137-140 °C juures keeva fraktsiooni. Kuivatatakse MgSO₄-ga.
6. Tsüklopentüülbromiid
Kolvis segatakse 47 ml (45 g) tsüklopentanooli ja 60 ml (90 g) 48 % vesinik HBr. Lisatakse 10g Na₂SO₄. Rxn jäetakse 24h jõulise segamisega. Pärast seda lahjendatakse 200 ml veega ja alumine orgaaniline faas eraldatakse ning pestakse kaks korda veega. Destilleeritakse, kogudes fraktsioon 137-138 °C vahel. Kuivatatakse MgSO₄-ga.
Saagis = 58 g (74 %)
7. Tsüklopentüülmagneesiumbromiid
250 ml kolmekaelasesse kolbi, mis on varustatud tagasivoolukondensaatoriga, lisamissahtriga ja inertgaasi sisselaskeava, pannakse 50 ml THF (hoitakse üle KOH, enne rxn 150 ml refluksitakse üle 30 g CaO 6 tunni jooksul ja destilleeritakse). Lisatakse 9g peeneid Mg pöördeid, millele järgnevad mõned joodikristallid. Aparaat loputatakse argooniga ja jäetakse õrn gaasivool sisse voolama. Alustatakse magnetilist segamist. Segu muutub koheselt MgIst häguseks. Lisamissahtrist tilgutatakse 55 g (40 ml) tsüklopentüülbromiidi 100 ml THFis, nii et lahus keeb ühtlaselt. Rxn on tavaliselt tunni aja jooksul lõppenud, sellega kaasneb valge tarretisekujulise massi sadestumine ja põhja võib jääda veidi reageerimata Mg tumehallina pulbrina.
Eetri asemel eelistatakse kasutada THF-i, kuna selles toimub rxn paremini ja kiiremini (THF on Grignardi jaoks spetsiifilisem lahusti), samuti on saagis parem. Peale selle saab THF-i kuivatada CaO-ga, samas kui eetri puhul kasutatakse tavaliselt naatriummetalli.
Märkused Zn-orgaaniliste ainete võimaliku kasutamise kohta:
".. Nitriilid ei ole halvad kui elektrofiilid, seega on võimalik, et vaatamata ZnR2 ühendite väiksemale reaktiivsusele, toimiksid nad siin võrdselt hästi - eriti kui rxn-tingimused muuta karmimaks (leebe tagasivool RT asemel?).
Mida saab kindlalt öelda - et rxn ZnR₂-ga läheb lihtsalt hästi, kui kasutada bensonitriili asemel o-klorobensoüülkloriidi. Haloanhüdriidid on üldiselt parimad liigid metallorgaaniliste ühendamiseks.
Bis-ditsüklopentüültsingi saab mugavalt valmistada vastavast bromiidist, jodiidi pole siin vaja teha. Ja o-klorobensoüülkloriidi saab kergesti valmistada o-klorobensoehappest (saadud etapis 1) ja PCl₅-st või mõnest sellisest."
8. o-klorofenüültsüklopentüülketoon.
Selliselt saadud Grignardi lahusele lisatakse 48 g o-klorobensonitriili ja segu segatakse 3 päeva temperatuuril RT. Seejärel valatakse see jää/NH₄Cl-segusse, lisades veidi konts. vesinikku NH₃ ja jäetakse temperatuuril, kuni kogu jää sulab. Ketoon osaliselt hõljub, osaliselt läheb põhja. See ekstraheeritakse benseeniga.
Saagis kõigub, kuid langeb harva alla 55%.
9. alfa-bromo-(o-klorofenüül)-tsüklopentüülketoon
40 g ketooni lahustatakse 70 ml CCl₄-s ja lisatakse lumes jahutades 48 g dioksaandibromiidi lahusesse 50 ml dioksaanis ja segatakse 30 minutit temperatuuril RT. Seejärel lisatakse 30 ml vett ja lahust pestakse Na₂CO₃ aq. neutraalseks. See võib viia bromketooni mõningase eelsaastumiseni, mis jääb CCl₄-sse. Lahusti eemaldatakse, saades 47 g (85 %) bromketooni.
10. (1-hüdroksütsüklopentüül)-(o-klorofenüül)-N-metüülketimiin
45g eespool nimetatud bromketooni lahustatakse 50 ml benseenis, lisatakse sinna 50 ml trietüülamiini (HBr neutraliseerimiseks on vaja 17g/23mL, kuid kasutatakse 2x üleliigset kogust). Seejärel küllastatakse soln 5g metüülamiiniga, mis on saadud 15g MeNH₂-HCl küllastunud lahuse tilgutamisel 10g NaOH-le, kuivatatakse NaOH-ga. Rxn jäetakse üheks päevaks ja lahustid eemaldatakse aspiratsiooni vaakumis, saades 30g (80%) metüülketimiini.
11. Ketamiin
10g metüülketimiini lahustatakse 100 ml undekaanis ja keedetakse 195 °C juures 3-4 tundi. Ketamiin ekstraheeritakse 20% HCl-ga. Happeline ekstrakt leotatakse ja ekstraheeritakse DCMiga. Lahusti eemaldatakse ja saadakse õli, mis kristalliseerub kiiresti. Seda saab puhastada ümberkristalliseerimisega pentaanist/eetrist või heksaanist/eetrist.
Saagis on peaaegu kvantitatiivne.
Eessõna
Daamid ja härrad!
Lubage mul uhkusega tutvustada teile järjekordne lugu Zealoti unistuste kollektsioonist.
Kuigi sünteesis on 11 sammu, seletab selle pikkust asjaolu, et kõik lähteained ja isegi mõned reaktiivid on valmistatud nullist, kasutades kasutajasõbralikke tehnikaid ja seadmeid (tegelikult on vaakumi vajadust mainitud vaid üks kord, ja isegi see on lahusti eemaldamiseks); samuti ainult kergesti saadaolevaid reaktante.
Siiski on see süntees ilmselgelt ainult asjatundjatele mõeldud; esiteks hõlmab see Grignardi valmistamist. Võimalik on kasutada selle asemel tsinkorgaanilisi ühendeid [fidelis märkus: idk, kui ta mõtleb tsingiorganilisi ühendeid, see tuli välja, kui ma tsinkorgaanilisi otsisin] (seda käsitletakse allpool üksikasjalikult), mis on tehniliselt palju odavam ja lihtsam.
Samuti on lisatud alternatiivne o-klorobensonitriili valmistamine zealoti poolt.
Sellega on öeldud, asume asja juurde.
- Antoncho
1. o-klorobensoonhape
ᗢ Antraniilhape 13,7g
ᗢ HCl (conc., d=1,19)
ᗢ NaNO2 8g
ᗢ CuCl 10g
13,7g antraniilhapet segatakse klaasklaasis 40 ml vees, 28 ml HCl ja 20 g jääga. Pidevalt segades ja jahutades lisatakse 8g NaNO2 40mls vees. Sel viisil saadud diasooniumsoola selge lahus lisatakse väga aeglaselt segades lahusesse 10g CuCl 25g HCl kontsentratsioonis. Täheldatakse tugevat lämmastiku eraldumist.
Kui rxn lõpeb, filtreeritakse ppt, pestakse külma veega ja sadestatakse uuesti vesilahusest Na2CO3. Toode kujutab endast peeneid kristalle ja sulab temperatuuril 140-141 °C.
o-Bromobensoehapet saab analoogselt, asendades CuBr CuCl-ga.
2. o-klorobensonitriil
Valmistamine A.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
Parimad tulemused saadakse, kui vaba happe asemel kasutatakse tsinksoola. See rxn ei sobi amino-, nitro- ja oksühapete puhul, kuid seda võib kasutada bromo- ja klorobensoehapete puhul.
Kuumale lahusele 50 g NaOH-st 400 ml vees lisatakse 195 g o-klorobensoehapet. Neutraliseeritakse ettevaatlikult NH3 või NaHCO3-ga ja lisatakse kuumutamisel 105g (~5% ülejäägi) ZnSO4 400mls vees. Välja sadestunud sool kuivatatakse pikema aja jooksul 200°C juures ja segatakse tihedalt 205g Pb(SCN)2 -ga. Segu koefitseeritakse ja kuivatatakse pikema aja jooksul 120-140°C juures, seejärel kuumutatakse lahtisel leegil - segu sulab ja gaasid eralduvad.
Destilleeritud nitriili töödeldakse NH4OH-ga, destilleeritakse auruga ja soolatakse välja. Saagis 137 g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. Rxn toimub tavaliselt 30-60 minuti jooksul, kuid kuivatamise kestus muudab meetodi üsna aeganõudvaks.
Valmistamine B.
See ei nõua pikaajalist kuivatamist. Sulfamiinhape on rõve odav ja seda saab hankida ilma kahtlusi tekitamata.
o-Bromobensonitriil
50 g o-bromobensamiidi ja 35 g (25 g = teooria) sulfamiinhapet (sulfamiidhapet) segatakse põhjalikult ja kuumutatakse Wurtzi kolvis. 250-255°C juures algab destilleerimine, mis lõpeb 285-295°C juures (kestab umbes 1,5-2 tundi). Kogutud toode redestilleeritakse, saagis 36 g (80% teooriast).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
Nagu ma hiljuti leidsin, saab seda veel lihtsustada, moodustades bensamiide in situ vastavast happest ja karbamiidist... aga kuna see on väga hea tee bensoehapetest subst'd bensaldehüüdide saamiseks, siis postitan selle hiljem eraldi. [fidelis märkus: võib proovida 2 kaevata seda üles, loodetavasti leian selle üles. kui keegi teine teeb seda 4 mulle ill on igavesti tänulik lol]
3. Tsüklopentanoon
100g adipiinhapet ja 10g Ba(OH)₂ segatakse tihedalt ja pannakse kolbi koos termomeetriga. Rxn kuumutatakse 280°C-ni, segu sulab esialgu ja seejärel toimub destillatsioon, mis kestab umbes 1-2 tundi. Kuum destillaat küllastatakse NaCl-ga, ülemine kiht dekanteeritakse ja destilleeritakse, kogudes 128-130 °C juures keeva fraktsiooni. Kuivatatakse MgSO₄-ga.
Saagis: 51 g (89 % teoreetilisest).
Märkused:
Ba(OH)₂ võib asendada Ca(OH)2 ilma saagise olulise vähenemiseta.
ᗢ Kui kasutatakse eelnevalt valmistatud Ca või Ba adipinaati, ei ole temperatuuri kontroll vajalik.
4. Alumiiniumisopropoksiid
Al(i-PrO)₃ - Bp 130-140°C 7mmHg juures; mp 118°C.
Tõhusa tagasivoolukondensaatoriga varustatud 250ml RBF-i lisatakse 6g Al-fooliumi, 70mls (51mls teoreetiliselt) abs. IPA (kasutati kaubanduslikku reaktiivikvaliteediga IPA-d ilma kuivatamata) ja 0,1g HgSO₄. Segu kuumutatakse.
Keetmise alguses 0,5mls CCl₄ (HOIATUS! Äärmiselt mürgine!) ja kuumutamist jätkatakse kuni H₂ arenemine algab, kui see peatatakse, mõnikord on vaja isegi jahutada. Pärast rxn vähenemist jätkatakse kuumutamist kuni Ali peaaegu täieliku lahustumiseni (5-7 tundi). Saadud lahust kasutatakse kohe sellisena, nagu see on, järgmises valmistises.
5. Tsüklopentanool
250ml RBF-i, mis on varustatud 15cm Vigreux'i kolonni ja destilleerimiskondensaatoriga, lisatakse 53ml (50g) tsüklopentanooni 50ml IPA-s ja eelmisest ettevalmistusest saadud lahust, mis sisaldab umbes 40g Al-isopropoksiidi. Rxn-i kuumutatakse ettevaatlikult, mille tulemusena destilleerub atsetoon koos mõningase veega. Destillatsioon lõpetatakse, kui aurude temperatuur tõuseb ~85 °C-ni.
Kolvi sees olev ppt lagundatakse ettevaatlikult 50% H₂SO₄-ga, kuni see on happeline ja küllastunud NaCl-ga. Ülemine kiht dekanteeritakse ja destilleeritakse, kogudes 137-140 °C juures keeva fraktsiooni. Kuivatatakse MgSO₄-ga.
6. Tsüklopentüülbromiid
Kolvis segatakse 47 ml (45 g) tsüklopentanooli ja 60 ml (90 g) 48 % vesinik HBr. Lisatakse 10g Na₂SO₄. Rxn jäetakse 24h jõulise segamisega. Pärast seda lahjendatakse 200 ml veega ja alumine orgaaniline faas eraldatakse ning pestakse kaks korda veega. Destilleeritakse, kogudes fraktsioon 137-138 °C vahel. Kuivatatakse MgSO₄-ga.
Saagis = 58 g (74 %)
7. Tsüklopentüülmagneesiumbromiid
250 ml kolmekaelasesse kolbi, mis on varustatud tagasivoolukondensaatoriga, lisamissahtriga ja inertgaasi sisselaskeava, pannakse 50 ml THF (hoitakse üle KOH, enne rxn 150 ml refluksitakse üle 30 g CaO 6 tunni jooksul ja destilleeritakse). Lisatakse 9g peeneid Mg pöördeid, millele järgnevad mõned joodikristallid. Aparaat loputatakse argooniga ja jäetakse õrn gaasivool sisse voolama. Alustatakse magnetilist segamist. Segu muutub koheselt MgIst häguseks. Lisamissahtrist tilgutatakse 55 g (40 ml) tsüklopentüülbromiidi 100 ml THFis, nii et lahus keeb ühtlaselt. Rxn on tavaliselt tunni aja jooksul lõppenud, sellega kaasneb valge tarretisekujulise massi sadestumine ja põhja võib jääda veidi reageerimata Mg tumehallina pulbrina.
Eetri asemel eelistatakse kasutada THF-i, kuna selles toimub rxn paremini ja kiiremini (THF on Grignardi jaoks spetsiifilisem lahusti), samuti on saagis parem. Peale selle saab THF-i kuivatada CaO-ga, samas kui eetri puhul kasutatakse tavaliselt naatriummetalli.
Märkused Zn-orgaaniliste ainete võimaliku kasutamise kohta:
".. Nitriilid ei ole halvad kui elektrofiilid, seega on võimalik, et vaatamata ZnR2 ühendite väiksemale reaktiivsusele, toimiksid nad siin võrdselt hästi - eriti kui rxn-tingimused muuta karmimaks (leebe tagasivool RT asemel?).
Mida saab kindlalt öelda - et rxn ZnR₂-ga läheb lihtsalt hästi, kui kasutada bensonitriili asemel o-klorobensoüülkloriidi. Haloanhüdriidid on üldiselt parimad liigid metallorgaaniliste ühendamiseks.
Bis-ditsüklopentüültsingi saab mugavalt valmistada vastavast bromiidist, jodiidi pole siin vaja teha. Ja o-klorobensoüülkloriidi saab kergesti valmistada o-klorobensoehappest (saadud etapis 1) ja PCl₅-st või mõnest sellisest."
8. o-klorofenüültsüklopentüülketoon.
Selliselt saadud Grignardi lahusele lisatakse 48 g o-klorobensonitriili ja segu segatakse 3 päeva temperatuuril RT. Seejärel valatakse see jää/NH₄Cl-segusse, lisades veidi konts. vesinikku NH₃ ja jäetakse temperatuuril, kuni kogu jää sulab. Ketoon osaliselt hõljub, osaliselt läheb põhja. See ekstraheeritakse benseeniga.
Saagis kõigub, kuid langeb harva alla 55%.
9. alfa-bromo-(o-klorofenüül)-tsüklopentüülketoon
40 g ketooni lahustatakse 70 ml CCl₄-s ja lisatakse lumes jahutades 48 g dioksaandibromiidi lahusesse 50 ml dioksaanis ja segatakse 30 minutit temperatuuril RT. Seejärel lisatakse 30 ml vett ja lahust pestakse Na₂CO₃ aq. neutraalseks. See võib viia bromketooni mõningase eelsaastumiseni, mis jääb CCl₄-sse. Lahusti eemaldatakse, saades 47 g (85 %) bromketooni.
10. (1-hüdroksütsüklopentüül)-(o-klorofenüül)-N-metüülketimiin
45g eespool nimetatud bromketooni lahustatakse 50 ml benseenis, lisatakse sinna 50 ml trietüülamiini (HBr neutraliseerimiseks on vaja 17g/23mL, kuid kasutatakse 2x üleliigset kogust). Seejärel küllastatakse soln 5g metüülamiiniga, mis on saadud 15g MeNH₂-HCl küllastunud lahuse tilgutamisel 10g NaOH-le, kuivatatakse NaOH-ga. Rxn jäetakse üheks päevaks ja lahustid eemaldatakse aspiratsiooni vaakumis, saades 30g (80%) metüülketimiini.
11. Ketamiin
10g metüülketimiini lahustatakse 100 ml undekaanis ja keedetakse 195 °C juures 3-4 tundi. Ketamiin ekstraheeritakse 20% HCl-ga. Happeline ekstrakt leotatakse ja ekstraheeritakse DCMiga. Lahusti eemaldatakse ja saadakse õli, mis kristalliseerub kiiresti. Seda saab puhastada ümberkristalliseerimisega pentaanist/eetrist või heksaanist/eetrist.
Saagis on peaaegu kvantitatiivne.
Last edited: