Johdanto
L-Efedriiniä saadaan Ephedra-suvun eri lajien kuivatuista kasveista käsittelemällä ne aluksi emäksellä ja uuttamalla ne sitten orgaanisella liuottimella. Näiden lääkeaineiden uuttaminen, puhdistaminen ja eristäminen on aikaa vievää, kallista ja hankalaa ei-toivottujen sivutuotteiden vuoksi. L-fenyyliasetyylikarbinolia (L-PAC; (1)), joka on efedriinin esiaste, tuotetaan bentsaldehydin biotransformaatiolla hiivaviljelmillä. L-PAC:n kemiallinen muuntaminen efedriiniksi on osoittautunut edullisemmaksi kuin uuttamisreitti. L-PAC voitiin muuntaa kemiallisella pelkistävällä aminoitumisella metyyliamiinin kanssa optisesti puhtaaksi L-ephedriiniksi. Mikroaaltosäteilytyksen käyttö kemiallisessa synteesissä on yhä tärkeämpää, koska se tarjoaa yksinkertaisen vaihtoehdon klassisille kemiallisille reiteille ja nopeat reaktiot, jotka tuottavat korkean konversion ja selektiivisyyden. Tässä työssä tutkittiin mahdollisuutta toteuttaa synteesi mikroaaltoja käyttäen vaihtoehtona näille rutiininomaisille kemiallisille synteesireaktioille. Kaksivaiheinen yksinkertainen synteettinen reaktio suoritettiin homogeenisessa reaktiomediumissa mikroaaltojen vaikutuksen alaisena. Homogeeninen reaktioväliaine takaa paremman termisen homogeenisuuden mikroaaltolämmityksen aikana ja helpottaa reaktion skaalaamista. Menetelmä on parempi kuin menetelmät, joihin liittyy monimutkaisia hydratointimenetelmiä tai suojattujen syanohydriinien pelkistämistä. Voit myös lukea muita efedriinin valmistusta koskevia aiheita.
Laitteet ja lasitavarat.
- 100 ml:n pyöreäpohjainen pullo;
- Jää;
- pH-indikaattoripaperi;
- Pasteripipetti;
- 100 ml:n tippusuppilo, jossa on tasapaine;
- Retorttijalusta ja puristin laitteen kiinnittämistä varten;
- magneettisekoitin;
- 100 ml x4; 50 ml x2 dekantterilasit;
- 500 ml:n erotussuppilo;
- Kalsiumkloridiputki (CaCl2);
- Flash-kromatografiasarja (keskikolonni ja silikageeli 60 ± 120 mesh);
- IFB:n neutroniuunit (760 W:n teho ja 2450 MHz:n frekvenssi);
- Tyhjiölähde;
- Lasisauva ja lastat;
- Rotovap-laite;
- Laboratoriovaaka (0,01-100 g soveltuu) [riippuu synteesin kuormituksesta];
- Mittaussylinteri, 100 ml.
Reagenssit.
- L-PAC (0,03 moolia, 4,5 g) [CAS-numero 1798-60-3];
- Etanoli (EtOH) ~150 ml;
- Suolahappo kons. (HCl) aq. liuos ~20 mL;
- Metyyliamiiniliuos 40 % (v/v) (CH3NH2) 9 mL;
- Dietyylieetteri (Et2O) 200 ml;
- Natriumbikarbonaatti (NaHCO3) ~50 g;
- Tislattu vesi, 65 ml;
- Vedetön natriumsulfaatti (Na2SO4) tai magnesiumsulfaatti (MgSO4) ~100 g;
- Etyyliasetaatti (EtOAc) ~500 ml;
- Tolueeni ~400 ml
- Natriumboorihydridi (NaBH4) 0,09 moolia, 3,24 g.
Menettely
L -fenyyliasetyylikarbinolin (L -PAC) (B) muuntaminen 2-(metyylimino)-1-fenyyli-1-propanoliksi (2)L -PAC (0,03 moolia, 4,5 g) sijoitettiin 100 ml:n pyöreäpohjaiseen kolviin, joka sisälsi 10 ml etanolia, jäähdytettiin jäämurskassa ja pH säädettiin 4:ään lisäämällä tippa kerrallaan kons. HCl:ää. Kolme mL 40 % (v/v) metyyliamiiniliuosta lisättiin pisaroittain jatkuvasti sekoittaen. Reaktioseos saatettiin huoneenlämpötilaan (30 +/- 2 °C) ja sitä säteilytettiin 3 minuutin ajan 50 %:n teholla muunnetussa kotimaisessa mikroaaltouunissa* edellisessä pullossa, jossa oli CaCl2-putki (yhteys ilmakehään). Reaktiota jatkettiin edelleen 6 minuutin ajan (kaksi 3 minuutin sykliä 50 %:n teholla) lisäämällä 3 ml 40-prosenttista metyyliamiiniliuosta kunkin säteilytysjakson aikana. Mikroaalloille altistamisen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin murskatussa jäässä, johon lisättiin 10 ml vettä. Reaktioseoksen pH säädettiin 4:ään ja reaktioseos pestiin eetterillä (25 ml x 3) reagoimattoman L-PAC:n (1) keräämiseksi. Vesikerros neutraloitiin NaHCO3:lla ja pH-arvo säädettiin välille 7-8. Vesikerros uutettiin eetterillä (25 ml x 3) ja yhdistetyt eetterikerrokset pestiin uudelleen 15 ml:lla kylmää vettä. Eetterikerros kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin (Na2SO4) läpi; eetteri poistettiin rotavapilla, jolloin saatiin tuote (2 ) keltaisena öljynä. Tämä öljy puhdistettiin edelleen silikageelipylvään ( 60 ± 120 silmää) avulla (flash-kromatografia) käyttäen eluenttina etyyliasetaattia ja tolueenia (6:4). Saanto 55 %.
*Kemiallisissareaktioissa, joissa käytettiin mikroaaltosäteilytystä, käytettiin muunnettua IFB Neutron -keittiöuunia (760 W:n teho ja 2450 MHz:n frekvenssi).
*Kemiallisissareaktioissa, joissa käytettiin mikroaaltosäteilytystä, käytettiin muunnettua IFB Neutron -keittiöuunia (760 W:n teho ja 2450 MHz:n frekvenssi).
2-(metyyliamino)-1-fenyyli-1-propanoli (3) (efedriini)
Imiini (2) 2-(metyyliamino)-1-fenyyli-1-propanoli (0,03 moolia, 4,89 g) sijoitettiin 100 ml:n pyöreäpohjaiseen kolviin, jossa oli 10 ml etanolia. Tähän liuokseen lisättiin NaBH4:ää (0,09 moolia, 3,24 g) 0,02 moolin lisäyksin jokaista 2 minuutin mikroaaltosäteilytystä kohti 50 %:n teholla. Kokonaisreaktioaika mikroaaltouunialtistuksessa oli 10 min (2 min x viisi sykliä 50 %:n teholla). Mikroaalloille altistamisen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin jäässä ja sammutettiin lisäämällä 10 ml jääkylmää vettä ja joitakin jääpaloja. Liuos uutettiin sitten eetterillä (25 ml x 3). Yhdistetyt eetterikerrokset pestiin kahdesti 15 ml:lla kylmää vettä erotussuppilossa ja kuivattiin kuljettamalla vedettömän natriumsulfaatin (Na2SO4) läpi dekantterilasissa. Eetterikerros poistettiin rotavapilla, jolloin saatiin öljyä sisältävä tuote ja reagoimaton imiini (2). Seos erotettiin kolonnikromatografialla käyttäen silikageeliä (60 ± 120 mesh) ja eluenttina etyyliasetaatti±tolueeni (8:2). Kolonnin eluoinnin jälkeen saatu eristetty tuote kiteytettiin uudelleen kuumaan etanoliin ja kuivattiin, jolloin saatiin efedriiniä. Saanto 64 %.
Imiini (2) 2-(metyyliamino)-1-fenyyli-1-propanoli (0,03 moolia, 4,89 g) sijoitettiin 100 ml:n pyöreäpohjaiseen kolviin, jossa oli 10 ml etanolia. Tähän liuokseen lisättiin NaBH4:ää (0,09 moolia, 3,24 g) 0,02 moolin lisäyksin jokaista 2 minuutin mikroaaltosäteilytystä kohti 50 %:n teholla. Kokonaisreaktioaika mikroaaltouunialtistuksessa oli 10 min (2 min x viisi sykliä 50 %:n teholla). Mikroaalloille altistamisen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin jäässä ja sammutettiin lisäämällä 10 ml jääkylmää vettä ja joitakin jääpaloja. Liuos uutettiin sitten eetterillä (25 ml x 3). Yhdistetyt eetterikerrokset pestiin kahdesti 15 ml:lla kylmää vettä erotussuppilossa ja kuivattiin kuljettamalla vedettömän natriumsulfaatin (Na2SO4) läpi dekantterilasissa. Eetterikerros poistettiin rotavapilla, jolloin saatiin öljyä sisältävä tuote ja reagoimaton imiini (2). Seos erotettiin kolonnikromatografialla käyttäen silikageeliä (60 ± 120 mesh) ja eluenttina etyyliasetaatti±tolueeni (8:2). Kolonnin eluoinnin jälkeen saatu eristetty tuote kiteytettiin uudelleen kuumaan etanoliin ja kuivattiin, jolloin saatiin efedriiniä. Saanto 64 %.
Last edited by a moderator:
