Johdanto
Tässä aiheessa voit oppia Tramadolin (Ultram) synteesin. Tämä synteettinen tapa esitetään kaksivaiheisena polkuna, jossa on ylimääräinen 3-litiumanisolin esiasteen synteesi toisessa yhden potin synteesivaiheessa. Tämä menetelmä on alkeellinen eikä vaadi paljon kalliita lasitavaroita tai reagensseja. Sykloheksanonin (1) synteesi sykloheksanolista esitetään seuraavassa teemassa.
Tramadolilla [2-(dimetyyliaminometyyli)-1-(3-etoksifenyyli)sykloheksanoli] on kaksi stereogeenistä keskusta sykloheksaanirenkaassa. Näin ollen 2-(dimetyyliaminometyyli)-1-(3-metoksifenyyli)sykloheksanolia voi esiintyä neljässä eri konfiguraatiomuodossa: Synteettinen reitti johtaa (1R,2R)-isomeerin (1R,2R)-isomeerin ja (1S,2S)-isomeerin raseemaattiin (1:1 seos) päätuotteina. Vähäisiä määriä muodostuu myös (1R,2S)-isomeerin ja (1S,2R)-isomeerin raseemista seosta. (1R,2R)-isomeerin ja (1S,2S)-isomeerin eristäminen diastereomeerisesta minor-raseemaatista [(1R,2S)-isomeeri ja (1S,2R)-isomeeri] tapahtuu kiteyttämällä hydrokloridit uudelleen. Lääke tramadoli on (1R,2R)-(+)- ja (1S,2S)-(-)-enantiomeerien hydrokloridien raseemaatti. Raseeraatin [(1R,2R)-(+)-isomeeri / (1S,2S)-(-)-isomeeri] resoluutio kuvattiin käyttämällä (R)-(-)- tai (S)-(+)-mandelinhappoa. Tätä prosessia ei käytetä teollisesti, koska tramadolia käytetään rasemaatteina, vaikka (1R,2R)- ja (1S,2S)-isomeerien fysiologiset vaikutukset ovat tunnetusti erilaiset, koska rasemaatti osoitti suurempaa analgeettista aktiivisuutta kuin kumpikaan enantiomeeri eläimillä ja ihmisillä.
Tramadolilla [2-(dimetyyliaminometyyli)-1-(3-etoksifenyyli)sykloheksanoli] on kaksi stereogeenistä keskusta sykloheksaanirenkaassa. Näin ollen 2-(dimetyyliaminometyyli)-1-(3-metoksifenyyli)sykloheksanolia voi esiintyä neljässä eri konfiguraatiomuodossa: Synteettinen reitti johtaa (1R,2R)-isomeerin (1R,2R)-isomeerin ja (1S,2S)-isomeerin raseemaattiin (1:1 seos) päätuotteina. Vähäisiä määriä muodostuu myös (1R,2S)-isomeerin ja (1S,2R)-isomeerin raseemista seosta. (1R,2R)-isomeerin ja (1S,2S)-isomeerin eristäminen diastereomeerisesta minor-raseemaatista [(1R,2S)-isomeeri ja (1S,2R)-isomeeri] tapahtuu kiteyttämällä hydrokloridit uudelleen. Lääke tramadoli on (1R,2R)-(+)- ja (1S,2S)-(-)-enantiomeerien hydrokloridien raseemaatti. Raseeraatin [(1R,2R)-(+)-isomeeri / (1S,2S)-(-)-isomeeri] resoluutio kuvattiin käyttämällä (R)-(-)- tai (S)-(+)-mandelinhappoa. Tätä prosessia ei käytetä teollisesti, koska tramadolia käytetään rasemaatteina, vaikka (1R,2R)- ja (1S,2S)-isomeerien fysiologiset vaikutukset ovat tunnetusti erilaiset, koska rasemaatti osoitti suurempaa analgeettista aktiivisuutta kuin kumpikaan enantiomeeri eläimillä ja ihmisillä.
Laitteet ja lasitavarat.
- 100 ml:n ja 50 ml:n pyöreäpohjaiset pullot;
- Refluksilauhdutin;
- kiertohaihdutin;
- Tyhjiölähde;
- Dewar-kylpyamme;
- 100 ml x2; 50 ml x2 dekantterilasit;
- 1 L Buchnerin kolvi ja suppilo (tai Schott-suodatin);
- Laboratoriovaaka (0,1 - 500 g sopii);
- 10 ml:n tippusuppilo;
- 100 ml:n erotussuppilo;
- Retorttijalusta ja kiinnitin laitteen kiinnittämistä varten;
- Typpi- tai Argon-pallo 10-20 L (1 atm) riittää;
- Magneettisekoitin;
- Lasisauva.
Reagenssit.
- Jääetikkahappo, 20 ml;
- Dimetyyliamiinihydrokloridi 0,652 g, 8 mmol;
- Sykloheksanoni (1) 1,7 ml, 1,32 g, 16 mmol;
- Paraformaldehydi 0,24 g, 8 mmol;
- Asetoni ~100 ml;
- 3-Bromianisoli (3) 0,823 g, 4,4 mmol;
- Tetrahydrofuraani (THF) 10 ml;
- n-Butyllitium (n-BuLi) 1,75 M 2,5 mL, 4,4 mmol;
- Kuivajää (kiinteä CO2);
- Tislattu vesi, 30 ml;
- Dietyylieetteri (Et2O) 95 ml;
- Natriumsulfaatti (NaSO4) tai magnesiumsulfaatti (MgSO4) 100 g vedetön;
- Suolahappo (HCl) dietyylieetteriliuos.
Tramadolihydrokloridi [(±)-trans-2-[(dimetyyliamino)metyyli]-1-(m-metoksifenyyli)sykloheksanolihydrokloridi]
Kiehumispiste: 388. Kiehumispiste: 388.1 °C 760 mm Hg:ssa;
Sulamispiste: 180-181 °C;
Molekyylipaino: 299,836 g/mol;
Tiheys: 1,047 g/ml (20 °C);
CAS-numero: 36282-47-0.
2-Dimetyyliaminometyylisykloheksanoni hydrokloridi (2).
Jääetikkahapon (20 ml), dimetyyliamiinihydrokloridin (0,652 g, 8 mmol), sykloheksaanonin (1) (1,7 ml, 1,32 g, 16 mmol) ja paraformaldehydin (0,24 g, 8 mmol) seosta refluksoitiin 3 tuntia 100 ml:n pyöreäpohjaisessa pullossa, jossa oli refluksikondensaattori. Etikkahappo ja ylimääräinen sykloheksaanoni poistettiin tyhjiössä ja jäännös puhdistettiin kiteyttämällä asetonista, jolloin saatiin (2) valkoisina kiteinä (1,16 g, 76 %), mp 154-155 °C.
Tramadolihydrokloridi (5)
3-bromianisolin (3) (0,823 g, 4,4 mmol) liuokseen kuivassa THF:ssä (10 ml) lisättiin 1,75 M n-BuLi (2,5 ml, 4,4 mmol) pisaroittain -78 °C:n lämpötilassa (kuivalla jäällä Dewar-kylvyssä) inertissä (argon- tai nitrogentti-) kaasukehässä 50 ml:n päärynänmuotoiseen kolviin.
3-bromianisolin (3) (0,823 g, 4,4 mmol) liuokseen kuivassa THF:ssä (10 ml) lisättiin 1,75 M n-BuLi (2,5 ml, 4,4 mmol) pisaroittain -78 °C:n lämpötilassa (kuivalla jäällä Dewar-kylvyssä) inertissä (argon- tai nitrogentti-) kaasukehässä 50 ml:n päärynänmuotoiseen kolviin.
Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 45 minuutin ajan ja lisättiin pisaroittain 2-dimetyyliaminometyyli-sykloheksaanonin (2) liuos (0,62 g, 4 mmol vapaa emäs) kuivaan THF:ään. Saatu seos sekoitettiin -78 °C:ssa 2 tunnin ajan ja liuotin poistettiin tyhjiössä.
Lisättiin vettä (30 ml) ja tuote uutettiin etyylieetterillä (3 x 30 ml). Uutteet kuivattiin natriumsulfaatin päällä, suodatettiin Buchner-kolviin ja haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös käsiteltiin 5 ml:lla vetykloridilla kyllästettyä etyylieetteriä; etyylieetteri haihdutettiin tyhjiössä ja saatu kiinteä aine puhdistettiin kiteyttämällä asetonista. Tramadolihydrokloridia (1) saatiin valkoisina kiteinä (0,94 g, 78,6 %), mp 168-175 °C.
Last edited:
