Introduction.
Tous ceux qui ont essayé savent que la synthèse des tryptamines est un véritable casse-tête et qu'elle nécessite beaucoup de savoir-faire et d'expérience. Surtout, le DMT lui-même est réputé pour être très difficile à obtenir sous forme pure. La voie classique du chlorure d'oxalyle est réservée aux chimistes habiles. L'étape de réduction finale doit être si radicale que le produit final est extrêmement difficile à purifier. Vous devriez avoir un appareil de sublimation à portée de main pour la purification.
C'est la raison pour laquelle j'ai cherché des méthodes alternatives, et j'ai retrouvé l'ancienne voie par Fish en commençant par l'acide indoleacetique (IAA). L'IAA est utilisé dans l'agriculture et l'horticulture comme hormone de croissance des plantes, ce qui en fait un précurseur abordable et facile à obtenir. Il peut être acheté sans problème sur le marché des produits chimiques ou synthétisé pour une production à grande échelle.
Dans la première étape, l'éther est converti en amine. Cette étape fonctionne bien dans une solution aqueuse de diméthylamine à 40%, en utilisant 0,5-1% conc. de H2SO4 comme catalyseur. La réaction a lieu à température ambiante, mais elle est lente, il faut compter 48 heures pour qu'elle soit complète. Elle est facilement contrôlée par TLC, en utilisant de l'éthylacétate avec un soupçon de MeOH ou quelque chose de polaire comme cela. Après achèvement, une extraction acide-base est nécessaire pour éliminer le catalyseur, et le produit brut est évaporé pour donner une huile épaisse rougeâtre. Celle-ci peut être recristallisée à partir d'acétate d'éthyle. Le rendement de cette cristallisation est d'environ 50 %. L'amide se décompose pendant la cristallisation. Ceci est évident par TLC, deux taches apparaissent, l'une au-dessus et l'autre au-dessous de l'amide, aucune d'entre elles n'est le produit de départ (IAA). Lorsqu'il y a trop de déchets dans la solution, il n'y a plus de cristallisation. C'est étrange, car le produit brut de la substitution est assez pur. Mais pas assez pur pour le réduire directement dans l'étape suivante, la recristallisation est essentielle.
Autres choses étranges : L'IAA s'est révélée totalement inerte vis-à-vis de la dipropylamine dans des conditions par ailleurs identiques. La liqueur mère peut être chromatographiée pour obtenir un amide pur, encore une fois. Essayer de cristalliser ce truc à nouveau conduit au même rendement de 50% en matériau solide.
La réduction de cet amide est effectuée avec LiAlH4, ou mieux avec NaAlH4. Je sais que le sodium est beaucoup moins courant, et n'est généralement disponible qu'en qualité tech (90% pur), mais la préparation est beaucoup plus facile, car il s'agrège beaucoup mieux pendant la préparation. Comme pour toutes les réductions d'hydrures, il est préférable d'utiliser un agitateur mécanique aérien plutôt qu'un agitateur magnétique. Il fonctionne tout simplement mieux. La solution organique peut être facilement décantée. La réduction est effectuée dans le THF pendant 4 heures (ou dans l'éther diéthylique). N'utilisez pas plus de 1,5 ml d'eau par gramme d'hydrure utilisé pour hydroliser la solution refroidie. La solution décantée ou filtrée est remarquablement incolore (mais seulement si vous avez écouté plus tôt et n'avez utilisé que de l'amide cristallin dans l'étape de réduction). Il est important que les étapes suivantes soient réalisées rapidement. Il est important que les étapes suivantes soient réalisées rapidement. Pas à la hâte, pas avec précipitation, mais rapidement. Si vous avez utilisé du THF, ajoutez suffisamment d'éther pour obtenir une bonne séparation des phases et procédez à une extraction acide-base de manière à obtenir la base (tryptamine) dans une solution d'éther. Au cours de l'extraction, la solution devient de plus en plus rougeâtre (ce qui n'est pas très bon). Si vous trouvez une méthode pour éviter cela, n'hésitez pas à m'en faire part. Après évaporation, la tryptamine brute est dissoute dans de l'hexane bouillant (le cyclohexane serait meilleur).
C'est très difficile, et après un certain temps, vous pouvez ajouter de l'éthylacétate goutte à goutte pour tout mettre en solution, mais pas trop. Il faut environ 30 ml d'hexane par gramme de tryptamine. Maintenez l'ébullition ! En refroidissant, une huile se sépare généralement. Ce n'est pas grave, car cette huile est très colorée et laisse une solution beaucoup moins colorée. Après un certain temps, décanter l'huile, qui s'accumule au fond ou colle aux parois, dans une fiole propre. Cette fiole est froide, ce qui fait sortir beaucoup plus d'huile, réchauffer à reflux jusqu'à ce que tout soit en solution, et nettoyer la première fiole pendant que la seconde refroidit. Décanter à nouveau les huiles. Répétez l'opération aussi souvent que vous le jugez nécessaire. Il est possible d'obtenir une solution parfaitement claire de cette manière, et il faut faire attention à l'éthylacétate. Pas trop. Si la solution est suffisamment claire, ensemencez-la avec un cristal et mettez-la au congélateur. Sans semence, la tâche est en quelque sorte désespérée. Si vous n'en avez vraiment pas, dissolvez l'huile que vous avez décantée plus tôt et laissez-la s'évaporer dans une boîte de Pétri. Cela peut donner un matériau semi-solide qui peut être suffisant pour l'ensemencement, mais qui ne répond pas à mes exigences en matière de produit final. Si la graine se dissout, la solution que vous avez préparée permet de la diluer, de l'évaporer un peu et de réessayer. Cette méthode permet d'obtenir des cristaux de DMT légèrement jaunâtres. La vraie substance claire ne peut être obtenue que par sublimation.
Ce que je propose n'est pas une percée, mais il est évident que l'auteur consacre du temps au processus de purification. Malheureusement, le matériau ne survit pas à une chromatographie sur colonne. Il est très important de travailler rapidement et de savoir ce que l'on fait, il n'est pas bon de s'amuser avec les tryptamines, elles ne pardonnent pas. Essayer de purifier un produit sale ne fait qu'empirer les choses, et c'est pourquoi il est important de commencer avec un produit assez pur. Les conditions plus douces de réduction d'un simple amide au lieu d'un glyoxylamide permettent d'obtenir un produit brut beaucoup plus propre.
Le plus important est peut-être que l'IAA est probablement disponible pour ceux qui sont prêts à faire quelques efforts, et que la première étape est aussi facile que possible en chimie organique. La CCM est essentielle tout au long du processus pour contrôler l'évolution de la situation.
C'est la raison pour laquelle j'ai cherché des méthodes alternatives, et j'ai retrouvé l'ancienne voie par Fish en commençant par l'acide indoleacetique (IAA). L'IAA est utilisé dans l'agriculture et l'horticulture comme hormone de croissance des plantes, ce qui en fait un précurseur abordable et facile à obtenir. Il peut être acheté sans problème sur le marché des produits chimiques ou synthétisé pour une production à grande échelle.
Dans la première étape, l'éther est converti en amine. Cette étape fonctionne bien dans une solution aqueuse de diméthylamine à 40%, en utilisant 0,5-1% conc. de H2SO4 comme catalyseur. La réaction a lieu à température ambiante, mais elle est lente, il faut compter 48 heures pour qu'elle soit complète. Elle est facilement contrôlée par TLC, en utilisant de l'éthylacétate avec un soupçon de MeOH ou quelque chose de polaire comme cela. Après achèvement, une extraction acide-base est nécessaire pour éliminer le catalyseur, et le produit brut est évaporé pour donner une huile épaisse rougeâtre. Celle-ci peut être recristallisée à partir d'acétate d'éthyle. Le rendement de cette cristallisation est d'environ 50 %. L'amide se décompose pendant la cristallisation. Ceci est évident par TLC, deux taches apparaissent, l'une au-dessus et l'autre au-dessous de l'amide, aucune d'entre elles n'est le produit de départ (IAA). Lorsqu'il y a trop de déchets dans la solution, il n'y a plus de cristallisation. C'est étrange, car le produit brut de la substitution est assez pur. Mais pas assez pur pour le réduire directement dans l'étape suivante, la recristallisation est essentielle.
Autres choses étranges : L'IAA s'est révélée totalement inerte vis-à-vis de la dipropylamine dans des conditions par ailleurs identiques. La liqueur mère peut être chromatographiée pour obtenir un amide pur, encore une fois. Essayer de cristalliser ce truc à nouveau conduit au même rendement de 50% en matériau solide.
La réduction de cet amide est effectuée avec LiAlH4, ou mieux avec NaAlH4. Je sais que le sodium est beaucoup moins courant, et n'est généralement disponible qu'en qualité tech (90% pur), mais la préparation est beaucoup plus facile, car il s'agrège beaucoup mieux pendant la préparation. Comme pour toutes les réductions d'hydrures, il est préférable d'utiliser un agitateur mécanique aérien plutôt qu'un agitateur magnétique. Il fonctionne tout simplement mieux. La solution organique peut être facilement décantée. La réduction est effectuée dans le THF pendant 4 heures (ou dans l'éther diéthylique). N'utilisez pas plus de 1,5 ml d'eau par gramme d'hydrure utilisé pour hydroliser la solution refroidie. La solution décantée ou filtrée est remarquablement incolore (mais seulement si vous avez écouté plus tôt et n'avez utilisé que de l'amide cristallin dans l'étape de réduction). Il est important que les étapes suivantes soient réalisées rapidement. Il est important que les étapes suivantes soient réalisées rapidement. Pas à la hâte, pas avec précipitation, mais rapidement. Si vous avez utilisé du THF, ajoutez suffisamment d'éther pour obtenir une bonne séparation des phases et procédez à une extraction acide-base de manière à obtenir la base (tryptamine) dans une solution d'éther. Au cours de l'extraction, la solution devient de plus en plus rougeâtre (ce qui n'est pas très bon). Si vous trouvez une méthode pour éviter cela, n'hésitez pas à m'en faire part. Après évaporation, la tryptamine brute est dissoute dans de l'hexane bouillant (le cyclohexane serait meilleur).
C'est très difficile, et après un certain temps, vous pouvez ajouter de l'éthylacétate goutte à goutte pour tout mettre en solution, mais pas trop. Il faut environ 30 ml d'hexane par gramme de tryptamine. Maintenez l'ébullition ! En refroidissant, une huile se sépare généralement. Ce n'est pas grave, car cette huile est très colorée et laisse une solution beaucoup moins colorée. Après un certain temps, décanter l'huile, qui s'accumule au fond ou colle aux parois, dans une fiole propre. Cette fiole est froide, ce qui fait sortir beaucoup plus d'huile, réchauffer à reflux jusqu'à ce que tout soit en solution, et nettoyer la première fiole pendant que la seconde refroidit. Décanter à nouveau les huiles. Répétez l'opération aussi souvent que vous le jugez nécessaire. Il est possible d'obtenir une solution parfaitement claire de cette manière, et il faut faire attention à l'éthylacétate. Pas trop. Si la solution est suffisamment claire, ensemencez-la avec un cristal et mettez-la au congélateur. Sans semence, la tâche est en quelque sorte désespérée. Si vous n'en avez vraiment pas, dissolvez l'huile que vous avez décantée plus tôt et laissez-la s'évaporer dans une boîte de Pétri. Cela peut donner un matériau semi-solide qui peut être suffisant pour l'ensemencement, mais qui ne répond pas à mes exigences en matière de produit final. Si la graine se dissout, la solution que vous avez préparée permet de la diluer, de l'évaporer un peu et de réessayer. Cette méthode permet d'obtenir des cristaux de DMT légèrement jaunâtres. La vraie substance claire ne peut être obtenue que par sublimation.
Ce que je propose n'est pas une percée, mais il est évident que l'auteur consacre du temps au processus de purification. Malheureusement, le matériau ne survit pas à une chromatographie sur colonne. Il est très important de travailler rapidement et de savoir ce que l'on fait, il n'est pas bon de s'amuser avec les tryptamines, elles ne pardonnent pas. Essayer de purifier un produit sale ne fait qu'empirer les choses, et c'est pourquoi il est important de commencer avec un produit assez pur. Les conditions plus douces de réduction d'un simple amide au lieu d'un glyoxylamide permettent d'obtenir un produit brut beaucoup plus propre.
Le plus important est peut-être que l'IAA est probablement disponible pour ceux qui sont prêts à faire quelques efforts, et que la première étape est aussi facile que possible en chimie organique. La CCM est essentielle tout au long du processus pour contrôler l'évolution de la situation.
Matériel et verrerie.
- Ballon à fond rond de 200 ml ;
- Bécher de 100 ml (x2) ;
- Condenseur à reflux ;
- Agitateur magnétique avec chauffage ;
- Kit TLC (SiO2/EtOAc/MeOH) ;
- Machine Rotavap avec bain-marie ;
- Aspirateur ;
- Thermomètre de laboratoire (-20 °C à 200 °C) avec adaptateur pour ballon à trois cols ;
- Petit entonnoir conventionnel (d 10 cm) ;
- Fiole d'Erlenmeyer de 200 ml (x2) ;
- Fiole et entonnoir de Buchner ;
- Échelle de laboratoire (0,1 g-100 g) ;
- Fiole d'évaporation, 100 ml ;
- Papier filtre ;
- Support d'autoclave et pince pour fixer l'appareil;
- Bain de glace (0 °C) ;
- Dessiccateur à vide;
- Eprouvette graduée pour 100 ml et 20 ml.
Réactifs.
- 1 g d'indole-3-acétique ;
- 0,5 l MeOH ;
- 100 ml d'EtOAc ;
- 10 ml de H2SO4 concentré ;
- 50 g CaCO3 (NaHCO3) ;
- ~5-6 l d'eau distillée pour remplir le bain de la machine rotavap ;
- 20 ml de solution aqueuse de diméthylamine (DMA) à 40% ;
- 1 g de LiAlH4 ;
- 50 ml de THF (tétrahydrofurane) ;
- 50 ml de DCM (dichlorométhane) ;
- 200 g de MgSO4 anhydre ;
Note de sécurité : vous devez utiliser du verre chimique, des gants, un manteau chimique et un respirateur.
Procédure.
Acétate de méthyle et d'indole-3 (1) (IAA).Une solution de 1 g (5,3 mmol) d'acide indole-3-acétique dans 70 ml de MeOH avec quelques gouttes d'acide sulfurique concentré (98,3 % H2SO4) a été chauffée à reflux pendant deux heures jusqu'à disparition complète de l'acide indole-acétique, comme vérifié par CCM sur des plaques d'alumine utilisant de l'éthylacétate (EtOAc), Rf acide indole-acétique (acide) 0,1, Rf Indole-3-acétate de méthyle (1) 0,9. La solution a été neutralisée avec du CaCO3 (NaHCO3), filtrée et le solvant a été évaporé sous pression réduite dans une machine rotavap. Leproduit brut a été cristallisé à partir de méthanol pour donner 0,95 g (5,0 mmol, 95 %), point de fusion (mp) 48-48,5 °C.
2-(3-Indolyl)-N,N-diméthylacétamide (2).
L'acétate d'indole-3 (1) a été dissous dans 20 ml de solution aqueuse de diméthylamine (DMA) à 40 %. La réaction a été testée par TLC [SiO2/EtOAc], Rf 2-(3-Indolyl)-N, N-diméthylacétamide(2) 0,5 ; Rf Indole-3-Acétate(1) 0,8. L'excès de DMA a été évaporé à 20 °C sous pression réduite pour éviter l'hydrolyse de l'amide. Le produit a été filtré et purifié par sublimation sous pression réduite pour donner 0,8 g (4 mmol, 80%), mp 119-120 °C.
L'acétate d'indole-3 (1) a été dissous dans 20 ml de solution aqueuse de diméthylamine (DMA) à 40 %. La réaction a été testée par TLC [SiO2/EtOAc], Rf 2-(3-Indolyl)-N, N-diméthylacétamide(2) 0,5 ; Rf Indole-3-Acétate(1) 0,8. L'excès de DMA a été évaporé à 20 °C sous pression réduite pour éviter l'hydrolyse de l'amide. Le produit a été filtré et purifié par sublimation sous pression réduite pour donner 0,8 g (4 mmol, 80%), mp 119-120 °C.
N,N-Diméthyltryptamine (3).
A une suspension agitée de LiAlH4 (0,4 g, 10,5 mmol) dans du THF sec (15 ml), on a ajouté lentement du 2-(3-Indolyl)-N, N-diméthylacétamide(2) (0,4 g, 1,98 mmol), qui était dissous dans du dichlorométhane sec (25 ml). Le mélange a été agité pendant 48 heures à température ambiante sous atmosphère d'azote jusqu'à disparition complète de l'amide(2), comme vérifié par TLC, silicagel/méthanol, Rf DMT(3) 0,2, Rf 2-(3-Indolyl)-N, N-diméthylacétamide(2) 0,8. Le mélange a été refroidi dans un bain de glace et traité avec plusieurs gouttes d'eau pour décomposer l'excès de réactif LiAlH4. Le mélange réactionnel a été filtré sous vide à l'aide d'un ballon de Buchner pour éliminer les solides restants, séché sur MgSO4 anhydre dans un dessiccateur sous vide et les solvants ont été éliminés. Lerendement était de 76 % (0,28 g, 1,5 mmol) d'une huile incolore qui a cristallisé au congélateur (-20 °C) en une semaine, mp 44-45 °C (Oxalate, mp 151-151 °C).
A une suspension agitée de LiAlH4 (0,4 g, 10,5 mmol) dans du THF sec (15 ml), on a ajouté lentement du 2-(3-Indolyl)-N, N-diméthylacétamide(2) (0,4 g, 1,98 mmol), qui était dissous dans du dichlorométhane sec (25 ml). Le mélange a été agité pendant 48 heures à température ambiante sous atmosphère d'azote jusqu'à disparition complète de l'amide(2), comme vérifié par TLC, silicagel/méthanol, Rf DMT(3) 0,2, Rf 2-(3-Indolyl)-N, N-diméthylacétamide(2) 0,8. Le mélange a été refroidi dans un bain de glace et traité avec plusieurs gouttes d'eau pour décomposer l'excès de réactif LiAlH4. Le mélange réactionnel a été filtré sous vide à l'aide d'un ballon de Buchner pour éliminer les solides restants, séché sur MgSO4 anhydre dans un dessiccateur sous vide et les solvants ont été éliminés. Lerendement était de 76 % (0,28 g, 1,5 mmol) d'une huile incolore qui a cristallisé au congélateur (-20 °C) en une semaine, mp 44-45 °C (Oxalate, mp 151-151 °C).
Synthèse de l'indole-3-acétate de méthyle (1) (IAA) à partir de l'indole.
Cette étape est décrite pour la fabrication d'IAA à grande échelle, mais en même temps, vous pouvez réduire le lot et utiliser des équipements plus petits. Il est très important d'utiliser du matériel métallique, car la verrerie sera endommagée par l'alcali à haute température et en cas d'exposition prolongée.
Procédure.
Un autoclave à bascule en acier inoxydable est chargé de 270 g (4,1 moles) d'hydroxyde de potassium à 85 % et de 351 g (3,00 moles) d'indole, puis 360 g (3,3 moles) d'acide glycolique aqueux à 70 % sont ajoutés graduellement. Si les réactifs sont ajoutés dans cet ordre, l'acide glycolique étant introduit sur une période de 5 à 10 minutes, il n'y a pas de chauffage violent car la chaleur de neutralisation est utilisée pour faire fondre l'indole. Une quantité équivalente d'acide glycolique anhydre peut être utilisée, mais cela n'offre aucun avantage particulier. L'autoclave est fermé et secoué à 250 °C pendant environ 18 heures. Ces limites ne sont pas critiques, mais elles sont probablement optimales. Des temps de réaction de 24 à 30 heures ne sont pas particulièrement préjudiciables et des rendements élevés de produits peuvent être obtenus dans les 12 heures. La température peut varier de 230 °C à 270 °C, ce qui n'a qu'une faible incidence sur le rendement du produit. Lemélange réactionnel est refroidi à une température inférieure à 50 °C, 500 ml d'eau sont ajoutés et l'autoclave est secoué à 100 °C pendant 30 minutes pour dissoudre l'indole-3-acétate de potassium.
Procédure.
Un autoclave à bascule en acier inoxydable est chargé de 270 g (4,1 moles) d'hydroxyde de potassium à 85 % et de 351 g (3,00 moles) d'indole, puis 360 g (3,3 moles) d'acide glycolique aqueux à 70 % sont ajoutés graduellement. Si les réactifs sont ajoutés dans cet ordre, l'acide glycolique étant introduit sur une période de 5 à 10 minutes, il n'y a pas de chauffage violent car la chaleur de neutralisation est utilisée pour faire fondre l'indole. Une quantité équivalente d'acide glycolique anhydre peut être utilisée, mais cela n'offre aucun avantage particulier. L'autoclave est fermé et secoué à 250 °C pendant environ 18 heures. Ces limites ne sont pas critiques, mais elles sont probablement optimales. Des temps de réaction de 24 à 30 heures ne sont pas particulièrement préjudiciables et des rendements élevés de produits peuvent être obtenus dans les 12 heures. La température peut varier de 230 °C à 270 °C, ce qui n'a qu'une faible incidence sur le rendement du produit. Lemélange réactionnel est refroidi à une température inférieure à 50 °C, 500 ml d'eau sont ajoutés et l'autoclave est secoué à 100 °C pendant 30 minutes pour dissoudre l'indole-3-acétate de potassium.
La solution aqueuse est refroidie à 25 °C et retirée de l'autoclave, l'autoclave est bien rincé à l'eau et de l'eau est ajoutée jusqu'à ce que le volume total de la solution soit de 3 L. La solution est extraite avec 500 ml d'éther (cette extraction peut être omise. Elle permet cependant d'éliminer les traces de matière neutre et donne par conséquent un produit plus stable du point de vue de la couleur). La phase aqueuse est acidifiée à 20-30 °C avec de l'acide chlorhydrique concentré (HCl aq), puis refroidie à 10 °C.
Cette opération s'effectue le plus commodément dans un ballon équipé d'un agitateur. L'acide indole-3-acétique qui précipite est recueilli sur un entonnoir de Büchner, lavé avec de grandes quantités d'eau froide et séché à l'air ou dans un dessiccateur sous vide, à l'abri de la lumière. Le produit sèche lentement, et plusieurs jours à l'air ou 24 heures dans un dessiccateur à vide sont généralement nécessaires. Une coloration considérable se produira si le séchage est effectué à la lumière directe. Le séchage dans une étuve chauffée ou l'élimination de l'eau sous forme d'azéotrope benzénique n'est pas satisfaisant en raison d'une certaine décarboxylation en skatole. Le produit doit être conservé dans une bouteille sombre, à l'abri de la lumière directe du soleil ; poids 455-490 g (87-93%) ; p.m. 163-165 °C.
L'acide indole-3-acétique, de couleur crème, est d'une grande pureté. Si une purification supplémentaire est souhaitée, elle peut être effectuée commodément par recristallisation à partir de l'eau. Un litre d'eau est utilisé pour 30 g d'acide, auquel on ajoute 10 g de charbon décolorant. On obtient environ 22 g d'un produit presque incolore, dont la température maximale est de 164-166 °C.
L'acide indole-3-acétique, de couleur crème, est d'une grande pureté. Si une purification supplémentaire est souhaitée, elle peut être effectuée commodément par recristallisation à partir de l'eau. Un litre d'eau est utilisé pour 30 g d'acide, auquel on ajoute 10 g de charbon décolorant. On obtient environ 22 g d'un produit presque incolore, dont la température maximale est de 164-166 °C.
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