Introduction
Le 2-(2-Chlorophényl)-2-hydroxycyclohexanone (cas 1823362-29-3) est un précurseur dans la synthèse simple de la Kétamine. Cette synthèse comporte moins d'étapes que la synthèseclassique de la Kétamine à partir du bromure de cyclopentyle et de l'o-chlorobenzonitrile et offre un rendement un peu plus élevé. En outre, vous pouvez expédier la 2-(2-Chlorophenyl)-2-hydroxycyclohexanone en tant que substance légale à l'étranger.
Matériel et verrerie.
- Ballon à fond rond de 3 L ;
- Ballon à fond rond de 2 L ou 100 mL à trois cols (selon la méthode 1 ou 2) ;
- Support d'autoclave et pince pour fixer l'appareil;
- Agitateur magnétique avec plaque chauffante ;
- Tige de verre et spatule ;
- Machine Rotovap;
- Kit dechromatographie flash (colonne centrale et gel de silice 60 ± 120 mesh) ;
- Source de vide;
- Condenseur à reflux;
- Ballon d'azote ~15-20 L (1 barr) ;
- Entonnoir à goutte de 500 ml ;
- Entonnoir séparateur de 1 L ;
- 250 mL x2 ; 500 mL x2 ; 1 L x2 ; 5 L x2 Béchers ;
- Bain d'eau glacée ;
- Appareil Dean-Stark ;
- KitTLC;
- Balance de laboratoire (0,01-100 g) [dépend de la charge de synthèse] ;
- Papier indicateur de pH ;
- Chips d'ébullition ;
- cylindres de mesure de 1 L et 150 mL ;
- Cinq cristaux d'iode (I2) ;
- 3,65 g, 150 mmol Magnésium (Mg) ;
- 1250 mL de tétrahydrofurane (THF) sec ;
- 23,90 g, 125 mmol 1-Bromo-2-chlorobenzène (1);
- 9,80 g, 100 mmol Cyclohexanone ;
- ~50 g Chlorure d'ammonium (NH4Cl) ;
- ~1,2 L Eau distillée (H2O) ;
- ~50 g Chlorure de sodium ;
- ~200 g Sulfate de magnésium (MgSO4) anhydre ;
- ~ 1200 mL Hexane ;
- ~ 120 mL Acétate d'éthyle ;
- 520 mL Acétone ;
- 12.5 mL Acide acétique ;
- 16.60 g, 105 mmol Permanganate de potassium (KMnO4) ;
- ~ 200 mL Acide sulfurique (H2SO4) solution aq. à 12,5% ;
- 10.20 g, 120 mmol Nitrate de sodium (NaNO3) ;
- 800 mL Ether diéthylique (Et2O) ;
- ~200 mL Hydroxyde de sodium aq. (NaOH) ;
- Méthode A :
- 2,10 g, 11 mmol Acide p-toluènesulfonique (PTSA) ;
- 500 mL de toluène;
- 1,5 L de dichlorométhane ;
- 500 ml de bicarbonate de sodium, 10 % aq. (NaHCO3) ;
- Méthode B :
- 0,80 g, 2,0 mmol Hydrogénosulfate de 1-méthyl-3-[2-(diméthyl-4-sulfobutyl-ammonium) éthane] imidazolium [MSIHS] ;
Mode opératoire
Synthèse du 1-(2-chlorophényl)-cyclohexane1-ol (3)
Cinq cristaux d'iode ont été ajoutés à un mélange de magnésium (3,65 g, 150 mmol) dans un ballon à fond rond de 3 litres avec 500 ml de tétrahydrofurane (THF) sec. Le mélange a été porté à reflux pendant 2 h sous atmosphère N2 et a été refroidi à température ambiante. La solution de 1-bromo-2-chlorobenzène (1) (23,90 g, 125 mmol) dans 250 ml de THF sec a été ajoutée goutte à goutte au mélange. Le mélange réactionnel a été agité à nouveau à température ambiante pendant 2 h sous atmosphère N2. Ensuite, une solution de cyclohexanone (9,80 g, 100 mmol) dans 500 ml de THF a été ajoutée goutte à goutte au mélange de réaction. Le mélange a été agité à température ambiante pendant 24 h sous N2. Ensuite, il a été versé dans un mélange de glace pilée et de chlorure d'ammonium. La couche organique a été séparée et lavée avec de l'eau et de la saumure. Elle a été séchée sur MgSO4 anhydre. Le solvant a été évaporé par un évaporateur rotatif pour générer le 1-(2-chlorophényl)-cyclohexan-1-ol (3 ) en tant que produit brut. Lapurification du produit par chromatographie sur colonne de gel de silice (20:3 hexane/acétate d'éthyle) a produit un alcool pur sous forme de liquide jaune huileux avec un rendement de 82 %.
Synthèse du 1-(2-chlorophényl)-cyclohexène (4)
Méthode A : Synthèse du 1-(2-chlorophényl)-cyclohexène (4) en présence d'acide p-toluènesulfonique (PTSA) : L'alcool synthétisé (3) (21,05 g, 100 mmol), l'acide p-toluènesulfonique (2,10 g, 11 mmol) et 500 ml de toluène ont été ajoutés à un ballon à trois cols de 2 litres équipé d'un condenseur à reflux et de l'appareil Dean-Stark. Le mélange réactionnel a été agité à 110 °C pendant 10 h sous atmosphère N2. L'évolution de la réaction a été contrôlée par chromatographie sur couche mince (CCM). Une fois la réaction terminée, le toluène a été éliminé par évaporateur rotatif sous pression réduite. Ensuite, 1,5 L de dichlorométhane et 500 mL de NaHCO3 (10 %) ont été ajoutés. La couche organique a été séparée et séchée sur MgSO4 anhydre. Enfin, par évaporation du solvant et purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (hexane), le 1-(2-chlorophényl)-cyclohexène a été obtenu sous la forme d'un liquide pur et incolore (rendement de88 % ).
Méthode B : Synthèse du 1-(2-chlorophényl)-cyclohexène (4 ) en présence d'hydrogénosulfate de 1-méthyl-3-[2-(diméthyl-4-sulfobutyl-ammonium) éthane] imidazolium : L'alcool synthétisé (3) (21,05 g, 100 mmol) et l'hydrogénosulfate de 1-méthyl-3-[2-(diméthyl-4-sulfobutyl-ammonium) éthane] imidazolium [MSIHS] (0,80 g, 2,0 mmol) ont été chargés dans un ballon à trois cols de 100 ml équipé d'un condenseur à reflux et d'un appareil Dean-Stark. Le tout a été chauffé à 90 °C et maintenu à la même température pendant 30 minutes. L'évolution de la réaction a été contrôlée par CCM. Le produit (1-(2-chlorophényl)-cyclohexène) a été séparé simplement par extraction avec de l'hexane (2 x 25 mL) et séché sur MgSO4 anhydre. Enfin, par évaporation du solvant et purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (hexane), le 1-(2-chlorophényl)-cyclohexène (4 ) a été obtenu sous la forme d'un liquide pur et incolore (rendement de97 % ).
Méthode A : Synthèse du 1-(2-chlorophényl)-cyclohexène (4) en présence d'acide p-toluènesulfonique (PTSA) : L'alcool synthétisé (3) (21,05 g, 100 mmol), l'acide p-toluènesulfonique (2,10 g, 11 mmol) et 500 ml de toluène ont été ajoutés à un ballon à trois cols de 2 litres équipé d'un condenseur à reflux et de l'appareil Dean-Stark. Le mélange réactionnel a été agité à 110 °C pendant 10 h sous atmosphère N2. L'évolution de la réaction a été contrôlée par chromatographie sur couche mince (CCM). Une fois la réaction terminée, le toluène a été éliminé par évaporateur rotatif sous pression réduite. Ensuite, 1,5 L de dichlorométhane et 500 mL de NaHCO3 (10 %) ont été ajoutés. La couche organique a été séparée et séchée sur MgSO4 anhydre. Enfin, par évaporation du solvant et purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (hexane), le 1-(2-chlorophényl)-cyclohexène a été obtenu sous la forme d'un liquide pur et incolore (rendement de88 % ).
Méthode B : Synthèse du 1-(2-chlorophényl)-cyclohexène (4 ) en présence d'hydrogénosulfate de 1-méthyl-3-[2-(diméthyl-4-sulfobutyl-ammonium) éthane] imidazolium : L'alcool synthétisé (3) (21,05 g, 100 mmol) et l'hydrogénosulfate de 1-méthyl-3-[2-(diméthyl-4-sulfobutyl-ammonium) éthane] imidazolium [MSIHS] (0,80 g, 2,0 mmol) ont été chargés dans un ballon à trois cols de 100 ml équipé d'un condenseur à reflux et d'un appareil Dean-Stark. Le tout a été chauffé à 90 °C et maintenu à la même température pendant 30 minutes. L'évolution de la réaction a été contrôlée par CCM. Le produit (1-(2-chlorophényl)-cyclohexène) a été séparé simplement par extraction avec de l'hexane (2 x 25 mL) et séché sur MgSO4 anhydre. Enfin, par évaporation du solvant et purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (hexane), le 1-(2-chlorophényl)-cyclohexène (4 ) a été obtenu sous la forme d'un liquide pur et incolore (rendement de97 % ).
Synthèse de la 2-(2-chlorophényl)-2-hydroxycyclohexane-1-one (5)
Le 1-(2-chlorophényl)-cyclohexène (4) (14,40 g, 75 mmol) a été ajouté à un mélange de 150 ml de H2O et 370 ml d'acétone dans un ballon à fond rond de 3 litres. De plus, de l'acide acétique (12,5 ml) a été ajouté au mélange réactionnel et agité pendant 45 minutes à température ambiante. Ensuite, KMnO4 (16,60 g, 105 mmol) dissous dans 37,5 ml de H2O et 150 ml d'acétone a été ajouté goutte à goutte au mélange de réaction. Le mélange a été agité pendant 1 h à température ambiante. La progression de la réaction a été contrôlée par TLC. Ensuite, une solution d'acide sulfurique:H2O (75:600 ou 12,5%) a été lentement ajoutée et agitée pendant 30 minutes à température ambiante. NaNO3 (10,20 g, 120 mmol) a ensuite été ajouté et agité pendant 30 minutes à température ambiante, et 800 ml d'éther diéthylique ont été ajoutés. La couche organique a été neutralisée avec NaOH. Après séparation de la couche organique, celle-ci a été séchée avec MgSO4. Enfin, l' évaporation du solvant par évaporateur rotatif et la purification du produit par chromatographie sur colonne de gel de silice (20:3 hexane/acétate d'éthyle) ont permis d'obtenir la 2-(2-chlorophényl)-2-hydroxy cyclohexan-1-one (5 ) sous la forme d'un liquide jaune (rendement, 85%).
Le 1-(2-chlorophényl)-cyclohexène (4) (14,40 g, 75 mmol) a été ajouté à un mélange de 150 ml de H2O et 370 ml d'acétone dans un ballon à fond rond de 3 litres. De plus, de l'acide acétique (12,5 ml) a été ajouté au mélange réactionnel et agité pendant 45 minutes à température ambiante. Ensuite, KMnO4 (16,60 g, 105 mmol) dissous dans 37,5 ml de H2O et 150 ml d'acétone a été ajouté goutte à goutte au mélange de réaction. Le mélange a été agité pendant 1 h à température ambiante. La progression de la réaction a été contrôlée par TLC. Ensuite, une solution d'acide sulfurique:H2O (75:600 ou 12,5%) a été lentement ajoutée et agitée pendant 30 minutes à température ambiante. NaNO3 (10,20 g, 120 mmol) a ensuite été ajouté et agité pendant 30 minutes à température ambiante, et 800 ml d'éther diéthylique ont été ajoutés. La couche organique a été neutralisée avec NaOH. Après séparation de la couche organique, celle-ci a été séchée avec MgSO4. Enfin, l' évaporation du solvant par évaporateur rotatif et la purification du produit par chromatographie sur colonne de gel de silice (20:3 hexane/acétate d'éthyle) ont permis d'obtenir la 2-(2-chlorophényl)-2-hydroxy cyclohexan-1-one (5 ) sous la forme d'un liquide jaune (rendement, 85%).
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