THÉORIE DE LA SYNTHÈSE DE L'ÉPHÉDRINE.
Le mécanisme de ces réactions est bien connu :
- à la première étape, le brome est fixé au propiophénone dans le benzène, on obtient l'alpha-bromine-propiophénone ;
- à la deuxième étape, le brome est remplacé par un groupe aminé, on obtient la cathinone (si l'ammoniac est pris comme amine) ou la méthcathinone (si la méthylamine est utilisée) ;
- réduire le borohydrure de sodium en phénylpropanolamine (PPA) ou en éphédrine.
Cet article décrit la synthèse et l'isolement de l'éphédrine.
PRÉPARATION D'ALPHA-BROMINE-PROPIOPHÉNONE À PARTIR DE PROPIOPHÉNONE ET DE BROME.
A une solution de 30,8 ml (0,234 mol, 31,4 g, MW = 134,2) de propiophénone dans 120 ml de benzène dans un ballon à fond plat d'un litre fermé par un réfrigérateur inversé (l'eau courante n'est pas nécessaire), ajouter goutte à goutte 12,0 ml (0,234 mol, 37,4 g, MW = 159,8) de brome à une vitesse telle que la masse ait le temps de se décolorer (ajouter d'abord quelques gouttes, attendre qu'elle se décolore, si cela ne se produit pas, la masse est légèrement chauffée). La réaction est exothermique, l'ajout doit se faire à un rythme tel que la température ne dépasse pas 35...40 degrés. Au fur et à mesure que le brome est ajouté, la couleur devient légèrement jaunâtre, une fumée inquiétante s'échappe de la fiole. C'est le gaz le plus lacrymogène !
Après avoir ajouté tout le brome, la solution est agitée pendant encore 30 minutes, puis la solution alcaline est ajoutée avec précaution jusqu'à ce que la mousse s'arrête. Dans ce cas, le mélange est légèrement chauffé et la couleur est beaucoup plus claire. Ajouter immédiatement environ 100...200 ml d'eau, mélanger soigneusement (laver), la couche d'eau (fond) est séparée et jetée, la solution de benzène d'alpha-bromine-propiophénone est utilisée dans la deuxième étape sous la forme dans laquelle elle s'est révélée. Le rendement du produit est d'environ 95 %.
SYNTHÈSE DE LA MÉTHCATHINONE.
Dans un ballon contenant une solution de benzène d'alpha-bromine-propiophénone, on ajoute 50 ml d'eau (en option - ne pas sélectionner entièrement l'eau de lavage après la première étape) et, dans les douze heures, en trois ou quatre doses, une solution aqueuse de méthylamine. La méthylamine est suffisamment équivalente à 1,5...2 (avec ces comprimés - environ 0,4 mol), de sorte que la quantité est la suivante : 40 ml d'une solution à 40 % ou 50 ml d'une solution à 30 %. S'il n'y a pas de méthylamine aqueuse, on verse à la place de l'eau une solution aqueuse de chlorhydrate de méthylamine à raison de 27 g (0,4 mol, MW = 67,5) et on ajoute dans le processus de réaction une solution aqueuse d'alcalis : 16 g (0,4 mol, MW = 40,0) de NaOH ou 22,5 g de KOH (0,4 mol, MW = 56,1), en quantité égale avec le chlorhydrate de méthylamine.
Pendant toute la durée de la réaction, le mélange est agité de manière à ce que les couches ne se séparent pas, tandis que le ballon doit être fermé par un bouchon pour éviter la fuite de méthylamine. La température est maintenue légèrement au-dessus de la température ambiante, à environ 30 degrés. Dans le même temps, la couleur évolue lentement vers un jaune plus soutenu, pour finir par acquérir des teintes orangées. Après ce temps, le bouchon est remplacé par un réfrigérateur inversé, une solution aqueuse de 10...12 g de NaOH (ou 14...16 g de KOH) est ajoutée, et le mélange est chauffé une fois à 70 degrés. Dans ce cas, les alcalis déplacent l'excès de méthylamine, la couleur devient plus saturée, la solution n'est plus un lacrymogène.
La solution est refroidie, la couche d'eau (en bas) est séparée et jetée. La solution de benzène est lavée une fois avec une solution aqueuse faible de sel de table et une fois avec de l'eau prise approximativement par le volume de benzène, et envoyée, dans la forme dans laquelle elle s'est révélée, à l'étape suivante du processus. Ceux qui le souhaitent peuvent attribuer la méthcathinone.
PRÉPARATION DE L'ÉPHÉDRINE À PARTIR DE L'ÉPHÉDRONE (MÉTHCATHINONE).
Dans la solution benzénique de méthcathinone obtenue à l'étape précédente, sous agitation intensive par petites portions, ajouter 18 g (0,476 mol, MW = 37,8) de borohydrure de sodium (NaBH4) soigneusement broyé. Lors de l'ajout de chaque portion, après environ 5 à 10 minutes, l'exothermie et la formation de mousse commencent, de sorte que l'ajout est effectué lentement, en tenant compte de ce facteur. Lorsque l'ajout est terminé, le ballon est fermé à l'aide d'un réfrigérateur inversé et la suspension résultante est laissée à agiter intensivement à température ambiante pendant toute la journée. À la fin, la solution est chauffée une fois à 30...50 degrés, maintenue à cette température pendant trois heures et refroidie. La couleur du mélange reste longtemps inchangée, puis s'éclaircit et les teintes orangées disparaissent.
Une solution aqueuse concentrée d'alcalochi (KOH ou NaOH) est ajoutée au mélange pour faciliter la filtration de la suspension de borohydrure. L'ajout se fait par petites portions, pendant que la suspension réagit, gonfle et se dépose au fond pendant 10 à 15 minutes. Si l'on en ajoute trop, la suspension se dissout, ce qui n'est pas souhaitable. Une fois que la masse filtrée s'est formée au fond, le liquide est filtré, le résidu est rincé avec une petite quantité de benzène. Les phases organiques sont combinées, lavées une fois avec de l'eau froide, puis de l'acide acétique est ajouté en agitant goutte à goutte (du vinaigre à 70 % convient). Dans ce cas, les restes de borohydrure se désintègrent avec un dégagement de gaz perceptible à l'œil. Du borane, un gaz toxique, est libéré, soyez prudent. L'ajout d'acide acétique est terminé, lorsque le dégagement de gaz cesse, le mélange est agité pendant encore 30 minutes, et le produit commence à être libéré.
Le rendement de cette étape est d'environ 75 %.
PRÉCIPITATION DU CHLORHYDRATE D'ÉPHÉDRINE.
L'affectation est standard : extraction acide-base, plantation de sel, lavage - et voici la poudre cristalline. Une solution aqueuse faible d'acide chlorhydrique dans un volume d'environ un quart du volume de benzène est soigneusement mélangée à une solution de benzène refroidie lors de l'étape précédente. Si, après agitation, la solution n'est pas devenue légèrement acide, ajouter d'autres acides et mélanger à nouveau. En même temps, le volume de la couche de benzène diminue et le volume de la couche d'eau augmente : l'éphédrine passe dans le sel et dans l'eau. La couche d'eau est séparée (par le bas), le benzène est lavé deux fois de plus avec de l'eau légèrement acide par portions d'un quart du volume de benzène. Le benzène est rejeté, les fractions aqueuses sont combinées, lavées une fois avec une petite quantité de benzène (la couche de benzène sera au-dessus) et une fois avec une portion de dichlorométhane (la couche de dichlorométhane sera en dessous) 20...30 ml. Les solvants sont jetés, la solution aqueuse, qui est devenue plus claire, est laissée.
Après lavage avec les solvants, le chlorhydrate d'éphédrine est ajouté par petites portions aux alcalis sous forme sèche et dissous pendant le refroidissement (exothermie). Simultanément, la couleur s'éclaircit, le mélange se trouble et, lorsque la réaction est suffisamment alcaline (pH > 11), l'éphédrine est séparée - la base sous la forme d'une huile jaune et d'une suspension. La base d'éphédrine est extraite dans trois portions de dichlorométhane (la première - 50 ml, la deuxième et la troisième - 20 ml chacune), avec la formation d'une émulsion à la limite des couches, qui est brisée en passant à travers le filtre. La couche aqueuse est rejetée, les extraits organiques sont combinés, lavés une fois avec une solution faible de sel de table et une fois avec de l'eau, le dichlorométhane est distillé, de préférence sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 50 ml d'alcool isopropylique (IPA), le kobla est rincé avec 20 ml d'IPA, les solutions alcooliques sont combinées. De l'acide chlorhydrique concentré (au moins 35 %) est ajouté goutte à goutte et sous agitation jusqu'à l'obtention d'une réaction acide à peine perceptible. La couleur de la solution ne change pas de manière significative et reste jaune.
L'alcool est évaporé au bain-marie, la masse visqueuse épaisse restante est diluée avec une nouvelle portion d'IPA de 20 à 40 ml, dissoute et évaporée à sec. À la fin de la procédure, on essaie de cristalliser le produit, en le répartissant uniformément sur le bol d'évaporation, en le refroidissant et en l'alimentant d'un courant d'air frais. Il cristallise sans problème, formant une croûte sensiblement allégée de couleur presque blanche ou beige clair. Après la cristallisation, le bol avec son contenu est chauffé au bain-marie pendant 30 minutes pour éliminer les restes d'humidité, puis refroidi, la masse résultante est séparée à l'aide d'une lame et broyée, préparée pour le lavage.
L'acétone préparée est refroidie à la température la plus basse possible et, avec une petite quantité, le produit obtenu est broyé dans un mortier. L'acétone est filtrée. En règle générale, on obtient une poudre parfaitement blanche, qui est rincée directement dans le filtre avec une petite quantité d'acétone, l'acétone est filtrée, le produit résultant est séché au bain-marie pendant au moins une heure, au cours du processus de séchage des grumeaux de broyage (alors qu'il y a un "craquement" caractéristique).
Le rendement de cette étape est d'environ 80 %.
Le mécanisme de ces réactions est bien connu :
- à la première étape, le brome est fixé au propiophénone dans le benzène, on obtient l'alpha-bromine-propiophénone ;
- à la deuxième étape, le brome est remplacé par un groupe aminé, on obtient la cathinone (si l'ammoniac est pris comme amine) ou la méthcathinone (si la méthylamine est utilisée) ;
- réduire le borohydrure de sodium en phénylpropanolamine (PPA) ou en éphédrine.
Cet article décrit la synthèse et l'isolement de l'éphédrine.
PRÉPARATION D'ALPHA-BROMINE-PROPIOPHÉNONE À PARTIR DE PROPIOPHÉNONE ET DE BROME.
A une solution de 30,8 ml (0,234 mol, 31,4 g, MW = 134,2) de propiophénone dans 120 ml de benzène dans un ballon à fond plat d'un litre fermé par un réfrigérateur inversé (l'eau courante n'est pas nécessaire), ajouter goutte à goutte 12,0 ml (0,234 mol, 37,4 g, MW = 159,8) de brome à une vitesse telle que la masse ait le temps de se décolorer (ajouter d'abord quelques gouttes, attendre qu'elle se décolore, si cela ne se produit pas, la masse est légèrement chauffée). La réaction est exothermique, l'ajout doit se faire à un rythme tel que la température ne dépasse pas 35...40 degrés. Au fur et à mesure que le brome est ajouté, la couleur devient légèrement jaunâtre, une fumée inquiétante s'échappe de la fiole. C'est le gaz le plus lacrymogène !
Après avoir ajouté tout le brome, la solution est agitée pendant encore 30 minutes, puis la solution alcaline est ajoutée avec précaution jusqu'à ce que la mousse s'arrête. Dans ce cas, le mélange est légèrement chauffé et la couleur est beaucoup plus claire. Ajouter immédiatement environ 100...200 ml d'eau, mélanger soigneusement (laver), la couche d'eau (fond) est séparée et jetée, la solution de benzène d'alpha-bromine-propiophénone est utilisée dans la deuxième étape sous la forme dans laquelle elle s'est révélée. Le rendement du produit est d'environ 95 %.
SYNTHÈSE DE LA MÉTHCATHINONE.
Dans un ballon contenant une solution de benzène d'alpha-bromine-propiophénone, on ajoute 50 ml d'eau (en option - ne pas sélectionner entièrement l'eau de lavage après la première étape) et, dans les douze heures, en trois ou quatre doses, une solution aqueuse de méthylamine. La méthylamine est suffisamment équivalente à 1,5...2 (avec ces comprimés - environ 0,4 mol), de sorte que la quantité est la suivante : 40 ml d'une solution à 40 % ou 50 ml d'une solution à 30 %. S'il n'y a pas de méthylamine aqueuse, on verse à la place de l'eau une solution aqueuse de chlorhydrate de méthylamine à raison de 27 g (0,4 mol, MW = 67,5) et on ajoute dans le processus de réaction une solution aqueuse d'alcalis : 16 g (0,4 mol, MW = 40,0) de NaOH ou 22,5 g de KOH (0,4 mol, MW = 56,1), en quantité égale avec le chlorhydrate de méthylamine.
Pendant toute la durée de la réaction, le mélange est agité de manière à ce que les couches ne se séparent pas, tandis que le ballon doit être fermé par un bouchon pour éviter la fuite de méthylamine. La température est maintenue légèrement au-dessus de la température ambiante, à environ 30 degrés. Dans le même temps, la couleur évolue lentement vers un jaune plus soutenu, pour finir par acquérir des teintes orangées. Après ce temps, le bouchon est remplacé par un réfrigérateur inversé, une solution aqueuse de 10...12 g de NaOH (ou 14...16 g de KOH) est ajoutée, et le mélange est chauffé une fois à 70 degrés. Dans ce cas, les alcalis déplacent l'excès de méthylamine, la couleur devient plus saturée, la solution n'est plus un lacrymogène.
La solution est refroidie, la couche d'eau (en bas) est séparée et jetée. La solution de benzène est lavée une fois avec une solution aqueuse faible de sel de table et une fois avec de l'eau prise approximativement par le volume de benzène, et envoyée, dans la forme dans laquelle elle s'est révélée, à l'étape suivante du processus. Ceux qui le souhaitent peuvent attribuer la méthcathinone.
PRÉPARATION DE L'ÉPHÉDRINE À PARTIR DE L'ÉPHÉDRONE (MÉTHCATHINONE).
Dans la solution benzénique de méthcathinone obtenue à l'étape précédente, sous agitation intensive par petites portions, ajouter 18 g (0,476 mol, MW = 37,8) de borohydrure de sodium (NaBH4) soigneusement broyé. Lors de l'ajout de chaque portion, après environ 5 à 10 minutes, l'exothermie et la formation de mousse commencent, de sorte que l'ajout est effectué lentement, en tenant compte de ce facteur. Lorsque l'ajout est terminé, le ballon est fermé à l'aide d'un réfrigérateur inversé et la suspension résultante est laissée à agiter intensivement à température ambiante pendant toute la journée. À la fin, la solution est chauffée une fois à 30...50 degrés, maintenue à cette température pendant trois heures et refroidie. La couleur du mélange reste longtemps inchangée, puis s'éclaircit et les teintes orangées disparaissent.
Une solution aqueuse concentrée d'alcalochi (KOH ou NaOH) est ajoutée au mélange pour faciliter la filtration de la suspension de borohydrure. L'ajout se fait par petites portions, pendant que la suspension réagit, gonfle et se dépose au fond pendant 10 à 15 minutes. Si l'on en ajoute trop, la suspension se dissout, ce qui n'est pas souhaitable. Une fois que la masse filtrée s'est formée au fond, le liquide est filtré, le résidu est rincé avec une petite quantité de benzène. Les phases organiques sont combinées, lavées une fois avec de l'eau froide, puis de l'acide acétique est ajouté en agitant goutte à goutte (du vinaigre à 70 % convient). Dans ce cas, les restes de borohydrure se désintègrent avec un dégagement de gaz perceptible à l'œil. Du borane, un gaz toxique, est libéré, soyez prudent. L'ajout d'acide acétique est terminé, lorsque le dégagement de gaz cesse, le mélange est agité pendant encore 30 minutes, et le produit commence à être libéré.
Le rendement de cette étape est d'environ 75 %.
PRÉCIPITATION DU CHLORHYDRATE D'ÉPHÉDRINE.
L'affectation est standard : extraction acide-base, plantation de sel, lavage - et voici la poudre cristalline. Une solution aqueuse faible d'acide chlorhydrique dans un volume d'environ un quart du volume de benzène est soigneusement mélangée à une solution de benzène refroidie lors de l'étape précédente. Si, après agitation, la solution n'est pas devenue légèrement acide, ajouter d'autres acides et mélanger à nouveau. En même temps, le volume de la couche de benzène diminue et le volume de la couche d'eau augmente : l'éphédrine passe dans le sel et dans l'eau. La couche d'eau est séparée (par le bas), le benzène est lavé deux fois de plus avec de l'eau légèrement acide par portions d'un quart du volume de benzène. Le benzène est rejeté, les fractions aqueuses sont combinées, lavées une fois avec une petite quantité de benzène (la couche de benzène sera au-dessus) et une fois avec une portion de dichlorométhane (la couche de dichlorométhane sera en dessous) 20...30 ml. Les solvants sont jetés, la solution aqueuse, qui est devenue plus claire, est laissée.
Après lavage avec les solvants, le chlorhydrate d'éphédrine est ajouté par petites portions aux alcalis sous forme sèche et dissous pendant le refroidissement (exothermie). Simultanément, la couleur s'éclaircit, le mélange se trouble et, lorsque la réaction est suffisamment alcaline (pH > 11), l'éphédrine est séparée - la base sous la forme d'une huile jaune et d'une suspension. La base d'éphédrine est extraite dans trois portions de dichlorométhane (la première - 50 ml, la deuxième et la troisième - 20 ml chacune), avec la formation d'une émulsion à la limite des couches, qui est brisée en passant à travers le filtre. La couche aqueuse est rejetée, les extraits organiques sont combinés, lavés une fois avec une solution faible de sel de table et une fois avec de l'eau, le dichlorométhane est distillé, de préférence sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 50 ml d'alcool isopropylique (IPA), le kobla est rincé avec 20 ml d'IPA, les solutions alcooliques sont combinées. De l'acide chlorhydrique concentré (au moins 35 %) est ajouté goutte à goutte et sous agitation jusqu'à l'obtention d'une réaction acide à peine perceptible. La couleur de la solution ne change pas de manière significative et reste jaune.
L'alcool est évaporé au bain-marie, la masse visqueuse épaisse restante est diluée avec une nouvelle portion d'IPA de 20 à 40 ml, dissoute et évaporée à sec. À la fin de la procédure, on essaie de cristalliser le produit, en le répartissant uniformément sur le bol d'évaporation, en le refroidissant et en l'alimentant d'un courant d'air frais. Il cristallise sans problème, formant une croûte sensiblement allégée de couleur presque blanche ou beige clair. Après la cristallisation, le bol avec son contenu est chauffé au bain-marie pendant 30 minutes pour éliminer les restes d'humidité, puis refroidi, la masse résultante est séparée à l'aide d'une lame et broyée, préparée pour le lavage.
L'acétone préparée est refroidie à la température la plus basse possible et, avec une petite quantité, le produit obtenu est broyé dans un mortier. L'acétone est filtrée. En règle générale, on obtient une poudre parfaitement blanche, qui est rincée directement dans le filtre avec une petite quantité d'acétone, l'acétone est filtrée, le produit résultant est séché au bain-marie pendant au moins une heure, au cours du processus de séchage des grumeaux de broyage (alors qu'il y a un "craquement" caractéristique).
Le rendement de cette étape est d'environ 80 %.
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