Tisztázzuk: az MDMA-nak csak egyetlen "típusa" létezik.

[triptonaut123]

A tisztesség kedvéért és a témánál maradva, csak egy 3,4-Metiléndioximethamfetamin (MDMA) létezik. Tényleg nincs más MDMA 100%-os tiszta formában, mert a név egy bizonyos molekulát jelöl. Lehet vitatkozni a hatásokat stb. befolyásoló szennyeződésekről, és arról, hogy a szintézis trükkös, és a 100%-os tiszta MDMA-t ritkán árulják illegális körökben, de ez nem tartozik az OP lényegéhez.

 

[Richardrahl]

Tartalmazza-e a hidrátokat stb.

 

[Richardrahl]

itt korábban részletezett, a többkomponensű szilárd formák természete olyan, hogy jelentős átfedés van a sók, a kokristályok és a hidrátok között (2. séma), és ez nehézségeket okozhat az osztályozás során. Ezt szem előtt tartva a szerzők határozott konszenzusa az, hogy a kokristályokat természetesen a sókkal együtt kell csoportosítani ebből és számos más okból kifolyólag:
-A tekintettel arra, hogy a só és a kokristály közötti különbség talán csak egy proton körülbelül 1 Å-nyi elmozdulása, van-e valami oka annak, hogy a szilárd formában lévő kölcsönhatás típusát valójában a szilárd forma osztályozására használjuk? Például egy hatóanyag hangyasav-szolvátját szolvátként, kokristályként vagy sóként lehetne besorolni. Azonban csak a két komponens közötti kölcsönhatás jellege árulja el, hogyan kell egy ilyen molekulakomplexet osztályozni. Van-e egyáltalán jelentősége ennek a kölcsönhatásnak a gyógyszerészeti tudomány és a klinikai teljesítmény szempontjából?
-A "só-kokristály kontinuum" (17) kérdését, amelyet az FDA vetett fel, nem vizsgálták kellő terjedelemben vagy mélységben ahhoz, hogy következtetni lehessen e jelenség gyakoriságára vagy fontosságára. Ráadásul vitathatóvá válik, ha a sókat és a gyógyszeripari kokristályokat egy csoportba soroljuk.
-A sókhoz hasonlóan a kokristályok is meghatározott sztöchiometriával és hasonló oldati speciációs jellemzőkkel rendelkeznek, mint például a közös komponensek hatása (hasonlóan a sók közös ionhatásaihoz), a többszörös ionizáció (hatóanyag és társképző) és az asszociáció (önasszociáció és komplexképződés).
-A sókhoz hasonlóan a kokristályok is rendelkeznek oldhatósági termékkel (Ksp) és pHmax értékkel (amely meghatározza a kokristály termodinamikai stabilitási tartományát). (18) Ezek a tulajdonságok kiemelkedő fontosságúak a teljesítmény szempontjai és az analitikai eljárások szempontjából, amelyeket a kokristályok megkövetelnek (pl. koformáló szintje, közös komponensek), hogy ésszerű biztosítékot nyújtsanak a biztonságosságukról és hatékonyságukról.
-Vannak már forgalomban lévő gyógyszerek, amelyek a kokristályok közé sorolhatók. A koffein-citrát, (19) a Depakote (a nátrium-valproát valproinsav-kokristálya), (20) és az eszcitalopram-oxalát sóként kerül forgalomba, de az általunk javasolt meghatározás szerint ezek is kokristályoknak minősülhetnének.
-Polimorfizmus a kokristályokban (különböző csomagolási elrendezések azonos összetétel mellett, pl. karbamazepin: szacharin (21) (3. ábra), piroxikám: 4-hidroxi-benzoesav (11d) és a kokristályok hidrátjai) (22) szembemennek azzal az elképzeléssel, hogy a kokristályképzők ugyanazt a szerepet játsszák, mint a segédanyag. A kokristályok inkább újszerű szilárd formák, amelyek szabadalmaztathatók (23), és amelyekről ismert, hogy mindkét irányban módosítják a fizikai-kémiai tulajdonságokat, például az oldhatóságot.

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cg3002948#

 

[Richardrahl]

Nem én "térképek" Az érettségim (a középiskola brit változata) alatt úgy döntöttem, hogy elhagyom a művészeti órákat, és felveszem a kémiát. Az iskolai évek alatt nagyon megszerettem a kémiát, és végül úgy tűnt, hogy ez jobb választás számomra, mint a művészet, amit túl absztraktnak éreztem - a kémia pontos és kiszámítható, nem igaz? Amit azonban azokban az években és a későbbi kémia diplomám során megtanultam, az valami más volt: a tudomány nem egzakt, és a megértésünk folyamatosan fejlődik. Kezdett úgy tűnni, mint egy szüntelen kísérlet arra, hogy egyre bonyolultabb kerek csapokat helyezzünk szögletes lyukakba.


Mindezek után nem mintha az emberi tudományos erőfeszítések eredményei nem lennének megdöbbentőek és szükségesek, hiszen a mérnöki és orvosi bravúrokat is magukban foglalják. A lényeg az, hogy még ezek a bravúrok is tökéletlenek; nem mindig értjük őket teljesen, és kockázatokat hordozhatnak magukban. Ahogyan a szerkezeti és építészeti zsenialitásáért díjat nyert épületnek is lehetnek ismeretlen hibái, és évekkel később meghibásodhat, úgy a célzott javallatra rendkívül hatékonynak bizonyuló gyógyszer is járhat ismeretlen mellékhatásokkal, amelyek az engedélyezés után kerülnek felszínre.


Ez a háttér segít megérteni, hogy miért nem pontos, még nem teljesen ismert az MDMA, egy jól ismert molekula kémiája, amelyet először 1912-ben fejlesztettek ki, és amelyet a Merck 1914-ben szabadalmaztatott, és amely még mindig részletes, szigorú elemzéseket és ellenőrzéseket igényel.

És miért nem oldódik egyszerűen könnyen vízben. Szerintem ez utóbbi érv a legerősebb is az önök ellen. . Ha az emberek nem boof azt tedd vízbe stb. stb. stb. stb. stb. még azután is, hogy többszörös újra kristályosították a többszörös oldószerekben, hogy az MDMA kezdett úgy néz ki, mint a tiszta meth szilánkok, de még mindig problémák vízben vagy orálisan. 60-70% -os tartományban kiváló biohasznosulása van, valahogy kirepül az ablakon, amikor az MDMA-t átkristályosítottam, hogy úgy nézzen ki, mint a tiszta meth. Nálam és sok más embernél még mindig furcsa módon még mindig hiányosnak éreztem?


Egy molekula útja tehát a korai fázisú API-tól és a gyógyszerterméktől a kereskedelmi termékig iteratív. Magában foglalja a szintézis, a lehetséges szennyeződések, izomerek, kristályos formák és fizikai tulajdonságok körüli megértés egyre magasabb szintjét - mindezeket a lehető legteljesebb mértékben ellenőrizni és megérteni kell, mivel hatással lehetnek a gyógyszer biztonságosságára és farmakológiájára.

Az MDMA kémiája nem magától értetődő, és szakértői fejlesztést igényel ahhoz, hogy elérjük azt a kereskedelmi színvonalat, amelyre szükségünk van a betegek hozzáférésének és biztonságának széles körű biztosításához. Nem szabad azonban elvárni, hogy abbahagyjuk a vegyület kémiájának megismerését; a gyártási folyamat, a méretarány és a termékformuláció változásai új kihívásokat és tanulságokat hozhatnak magukkal.

AzMDMA kereskedelmi kémiája: a kutatástól a betegek számára hozzáférhetővé tételig

Írta Heather Clouting, M.Sc. MAPS Bulletin 2020 tavasza: Vol. 30, No. 1. Letöltés a cikkből. Közel 20 évvel ezelőtt, az egyetem utolsó évében, amikor a kémia alapképzésünkre készültünk, két diáktársammal együtt lázadóknak tartottunk, amiért azt javasoltuk, hogy a szerves...

maps.org

 

[Richardrahl]

Én is azt akarom mondani, hogy én nem tudom szart sem tudok erről, de kell lennie valaminek, hogy más emberek jobban értik, mint én. és diplomával rendelkeznek, de az őszinte igazság azt hiszem, hogy az igazi profik, még az emberek is, akik 100s kiló gyártanak, még mindig hiányzik valami, talán Nick Sand vagy mások tudhatják ... de aztán megint MAPS nem is sokkal több információval rendelkezik, mint én vagy mások....

 

[Richardrahl]

Higgye el ember, ez NEM ilyen egyszerű...

, nem túl bonyolult, és könnyen oldódik vízben. Szerintem ez utóbbi érv a legerősebb is az ügyed ellen. A gyomor lebontja az MDMA bármilyen formáját, mert olyan könnyen oldódik. Kiváló biohasznosulása van 60-70%-os tartományban. Ha annyira aggódsz az MDMA polimorfizmusa miatt, oldd fel a cuccodat vízben, nincs több polimorfizmus, csak MDMA molekulák vízben.

 

[Richardrahl]

Biztosíthatom, hogy többféle különböző mdma-t öntöttünk vízbe, több mdma-t adtunk hozzá, BOOFED, IM/IV. Ez a par alatti mdma okozta, szennyeződések, polimorfizmus és hasonlók miatt.

 

[triptonaut123]

Értem én haver, az MDMA már nem ugyanazt érzi számodra, közel 40 éve szeded. Megdolgozta az agyadat, és még ha nem is tette, túl sokat tudsz, és a varázslat eltűnt. Az emberek már a 80-as évek óta beszélnek arról, hogy az MDMA varázsa eltűnik, ez nem újdonság. Ha 40 évig dugom a feleségemet, az már nem lesz ugyanaz, mint az első hónapban, ezt nem szégyen beismerni. Ha MDMA-t veszek be, érzem a majdnem teljes hatást, de mégsem ugyanaz, valami hiányzik. Nem hibáztatom ezért a vegyületet, az tökéletesen tiszta, csak a gép (az agyam) másképp érzékeli. Ha bemutatom egy barátomnak (és már sokszor megtettem), életre szóló élményben lesz része. Tíz év múlva is erről fognak beszélni, és tudom, hogy fognak, ezért csinálom. De azt is tudom, hogy ez az érzés számomra elmúlt.

Valószínűleg ez lesz az utolsó hozzászólásom ebben a témában, mert úgy érzem, hogy itt a falnak beszélek. Találj nekem egy példát egy olyan vízben oldódó gyógyszerre, amelyiknek problémái vannak a polymorfizmussal az irodalomban. Nagyon nehéz dolgod lesz, ezt garantálom neked. És ha találsz valamit az apoláris oldalon, tudod mi a megoldás? Igen, csinálj belőle sót. Definíció szerint minden olyan molekulának, amelyet úgy veszünk be, hogy először teljesen feloldjuk vízben, nincs polimorfizmus problémája.

 

[Richardrahl]

A "varázslat elvesztése" nem ad magyarázatot a problémára, mivel az alternatív hatásprofil az MDMA-hoz újonnan csatlakozó felhasználóknál tapasztalt, BELEÉRVE az MDMA VIRGINEKET és a rövid használati múlttal rendelkező felhasználókat. Továbbá, sok felhasználó, aki tapasztalta ezt a szub-par MDMA-t, a továbbiakban más tételekből származó hagyományos MDMA-t tapasztal meg, anélkül, hogy a minőséget veszítene a tapasztalat.....

És azt mondom neked, EMBER Nekem volt MDMA-m, ami 100%-ban úgy nézett ki, mint az üveg, amit én személyesen átkristályosítottam, mint senki más 3-4 alkalommal Dh20, aceton és MEOH ... FTIR-rel átmegy... vízbe téve vagy normálisan bevéve és idk mit mondjak, hogy Subpar hatása volt.... Biztos vagyok benne, hogy vannak olyan dolgok amikről nem tudunk. Vagy ez a polimorfok, amelyek befolyásolják az oldhatóságot és a kiábrándulást egy folyadékban, vagy amit én és sokan másoknak fogalmunk sincs.

Én magam, miután ez a tétel találkoztam egy nagyon jó tétel MDMADOTCOM-tól és a barátnőm is. Aztán találkozott szemét. Én auctually összehasonlítottam mindkét kristályokat FTIR-rel.

Én is volt mdma készült safrole a penta gyártás előtt a penta manufacturing mdmadotcom tétel, de az emberek kellett 300+mg érezte ki, de átment gcms és megbukott NMR.

Én is utána, hogy 300mg dolog találkozott jó tételek.. idk mi ez, de én tisztítottam, így néz ki, hogy nagyon jól néz ki, tegye vízbe stb. És ez tényleg nagyon nagyon nagyon furcsa ember... sokkal több, mint ami a szemnek látszik.

 

[Richardrahl]

Értem én haver, az MDMA már nem ugyanazt érzi számodra, közel 40 éve szeded. Megdolgoztatta az agyadat, nem hiszem, hogy te érted.

Mert nekem 2007 után volt jó és rossz adagom is. És jócskán 2021/22-ben is találtam jó minőségű mdma-t. És rossz tétel után. Ez def valami van benne. Amiről fogalmam sincs. És nem. Teszi, hogy tényleg tiszta multi rekristályosítás FTIR tesztelt mdma vízbe... még mindig volt hiányos hatása... megy vissza mdmadotcom tétel volt jó. Vissza a szemét termékhez volt szemét. Próbálkozás mdmadotcom újra után próbáljuk szemét és várakozás...

A várt módon működik

MdmaDOTCOM tételek után és néhány más nem számított boofed vagy vízben vagy mi ez csak működött. Szomorú, hogy már nem férhetek hozzá az NMR-hez, hogy jobban megnézhessem.

 

[Richardrahl]

Keressen nekem egy példát olyan vízben oldódó gyógyszerre, amelynél a szakirodalomban a polimorfizmussal kapcsolatos problémák merülnek fel.

Oké, harapok.

Az Abbott Laboratories antiretrovirális gyógyszerének, a HIV-fertőzés és az AIDS kezelésére használt Ritonavirnak a következményeit és a polimorfizmussal kapcsolatos problémákat még nem értették meg általánosan. A polimorfizmussal kapcsolatban a globális gyógyszeripar még nem tett széles körben elkerülő lépéseket, ezért érdemes megismételni a történetet.


1996-ban az Abbott piacra dobta a Norvir® nevű hatékony proteázgátlót, amelynek kifejlesztése több mint 200 millió dollárjába került a vállalatnak. A gyógyszert kapszulázott etanol/víz oldatként fogalmazták meg. 1998 nyarán a gyógyszer szállítása megszakadt, mivel egy új kristályforma (polimorfizmus) jelent meg egy amerikai, majd később egy olaszországi üzemben. Ez az új, termodinamikailag stabilabb polimorf forma nagyon eltérő fizikai tulajdonságokkal rendelkezett a korábbi anyagtól, és az Abbott kénytelen volt kivonni a gyógyszert a forgalomból. Az új forma megbukott az oldódási teszteken, és kicsapódott a kapszulákban. A vállalat becslések szerint 250 millió dolláros árbevételtől esett el, valamint több százmillió dollárt veszített, miközben megpróbálta visszaszerezni az eredeti polimorfot, miközben a termék nem volt forgalomban. Kétségtelen, hogy sok AIDS-betegen nem segített a termék hiánya. Úgy tűnt, hogy a gyártás során keletkezett bomlástermék egy második kristályos forma, egy második polimorf megjelenését indította el.

 

[Richardrahl]

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169409X03002230

A polimorfizmus hatása a gyógyszergyártásra

A gyógyszerhatóanyag polimorfizmusának ismeretében a generikus gyógyszerésznek olyan formulát kell kidolgoznia, amely leküzdi a polimorfizmus hatásait. A nagymértékben vízben oldódó vegyületek nincsenek hatással a bioekvivalenciára, mivel bármely gyógyszer biológiai hozzáférhetőségének első lépése az oldódás. A polimorfizmus egyetlen hatása, amely egy erősen vízoldható vegyület esetében jelentkezhet, az a gyárthatóság tekintetében jelentkezhet. Arról számoltak be [1], hogy a részecskeforma és a por sűrűsége

Azonban az mdma-felhasználók összetörték, mielőtt vízbe került volna...

A polimorfizmus hatása a készítmények bioekvivalenciájára

Amint azt a ritonavir példánál bemutattuk, a polimorfizmus elsődleges hatása a gyógyszeroldódás tekintetében jelentkezik. A feloldódás a bioekvivalencia előfeltétele, mivel a gyógyszernek először fel kell oldódnia, mielőtt a gyomor-bélrendszerben felszívódhatna [18]. Általában a legstabilabb polimorf forma rendelkezik a legalacsonyabb oldhatósággal. Mivel a bioekvivalencia relatív biológiai hozzáférhetőség, a rosszul oldódó vegyületek esetében a polimorfizmust a formulakémia segítségével kell leküzdeni a formulázásban

Következtetés
A hatóanyag-polimorfok hatása a generikus gyógyszerek fejlesztésére a hatóanyag oldhatósága és a gyógyszerkészítmény oldódása körül forog. Miután a polymorfizmus meglétét a szakirodalom alapján azonosították, értékelni kell a rendelkezésre álló hatóanyagot. A gyógyszerhatóanyag oldhatósága alapján készíthetők el a formulák. A rossz oldhatóságú vegyületek esetében a készítményt úgy kell kialakítani, hogy a polimorfizmus hatása a

 

[Richardrahl]

Az oldhatóság jelentősége a gyógyszerek biológiai hozzáférhetőségére nézve

Az oldhatóság az oldott anyag azon képessége, hogy oldószerben oldódva az oldott anyag homogén oldatát képezi az oldószerben. Ezt a tulajdonságot a hőmérséklet és a nyomás befolyásolja[17]. A tipikus vizes oldhatóságokat több gyógyszerkönyv, köztük az Amerikai Gyógyszerkönyv is feltünteti(1. táblázat).
Az oldhatóság a gyógyszerek alapvető tulajdonsága, mivel a gyógyszereknek oldódniuk kell ahhoz, hogy a membránokon keresztül felszívódjanak és elérjék a hatás helyét. Következésképpen az oldhatóság az egyik legkritikusabb és legfontosabb paraméter, amely befolyásolja a gyógyszerek biológiai hozzáférhetőségét, azaz azt, hogy egy gyógyszer a hatás helyén megfelelő koncentrációban áll-e rendelkezésre, függetlenül a gyógyszerformától és az alkalmazási módtól.


Az oldhatósági paraméter fontosságát megerősíti a Biopharmaceutical Classification System (BCS)[24], amely egy tudományos keretrendszer a gyógyszerhatóanyagok vizes oldhatóságuk és bélpermeabilitásuk alapján történő osztályozására[22,25]. A BCS három fő tényezőt vesz figyelembe, amelyek az azonnali felszabadulású szilárd orális gyógyszerformákból történő hatóanyag-felszívódás sebességét és mértékét szabályozzák: (1) oldódás; (2) oldhatóság; és (3) bélpermeabilitás. A BCS szerint a hatóanyagokat a következőképpen osztályozzák:

• osztály: magas oldhatóság-nagyon magas áteresztőképesség
• osztály: Alacsony oldhatóság-nagy áteresztőképesség
• osztály: magas oldhatóság-alacsony áteresztőképesség
• osztály: alacsony oldhatóság-alacsony áteresztőképesség
  
  
  Valójában bebizonyosodott, hogy az egyik polimorf és a másik polimorf oldhatósága közötti különbségek általában 2-szeresnél[34], ritkábban 5-szörösnél[35] kisebbek. Így, bár egy polimorf némileg javíthatja az oldhatóságot az eredeti vegyülethez képest, ezt az előnyt ellensúlyozhatja az a tény, hogy kevésbé stabil, mint az eredeti vegyület, és így nem biztos, hogy előnyös ezt a polimorfot választani az eredeti vegyülettel szemben. Valójában a metastabil és oldhatóbb formák viszonylag rövid idő alatt hajlamosak átalakulni a termodinamikailag stabilabb formává. Speciális segédanyagok jelenléte, vagy bizonyos kémiai és/vagy technológiai folyamatok felgyorsíthatják a szilárd állapotba való átmenetet[36,37]. Ez az átmenet a metastabil formák relatív termodinamikai stabilitásának megfelelően haladhat, vagy felgyorsulhat az egyik polimorf magvak jelenléte a másikban, ami jelentős következményekkel járhat a klinikai gyakorlatra nézve, mint a ritonavir esetében (lásd a konkrét bekezdést).
  A szolvátok, amelyeket helytelenül pszeudopolimorfoknak is neveznek[38], olyan kristályos szilárd anyagok, amelyek a kristályszerkezeten belül sztöchiometrikus vagy nem sztöchiometrikus arányban tartalmaznak oldószert. Ha a beépített oldószer víz, a szolvátot hidrátnak nevezzük[27]. Általában nem kívánatos szolvátokat használni gyógyszerek és gyógyszerkészítmények esetében, mivel a szerves oldószermaradványok jelenléte toxikus lehet; az emberi felhasználásra szánt termékekben lévő összes szerves oldószerre vonatkozó előírások konkrét határértékeket állapítanak meg arra vonatkozóan, hogy naponta mennyi oldószermaradványnak szabad kitenni a készítményben lévő oldószermaradványokat.
  Egy gyógyszer oldhatósága és kioldódási sebessége jelentősen eltérhet a különböző szolvátok és különösen a hidrátok esetében. A gyógyszerészeti szolvátokkal és hidrátokkal kapcsolatos fontos áttekintések Morris[39], valamint Khankari és Grant[11] munkája.
  A hidrátok oldódási sebessége lehet gyorsabb vagy lassabb, mint a megfelelő vízmentes forma, bár gyakrabban előfordul, hogy az előbbiek lassabbak, mint az utóbbiak[40], talán azért, mert a hatóanyagmolekulának kevesebb helye áll rendelkezésre a vízzel való kölcsönhatásra az oldódás során. Klasszikus példa erre a teofillin-anhidrát, amely gyorsabban oldódik, mint a hidrát formája[41,42].
  Más esetekben a hidrát forma gyorsabb oldódási sebességet mutat, mint a vízmentes forma: például az eritromicin-dihidrát esetében jelentősen gyorsabb oldódási sebességet találtak, mint a monohidrát és a vízmentes formák esetében[43,44].
  A glibenklamidot pentanol- és toluolszolvátként izolálták, és ezek a szolvátok nagyobb oldhatóságot és oldódási sebességet mutattak, mint két nem szolvált polimorf forma[45].
  A hidrátok és a vízmentes formák fizikai stabilitása erősen függ a környezet relatív páratartalmától és/vagy hőmérsékletétől[46,47,48], és az egyik formából a másikba való átmenet a tárolási körülmények és/vagy technológiai kezelések változásának következményeként következik be[37,49].
  Különösen a vízmentes formából hidrátba való átmenet történhet a hatóanyag/közeg határfelületen történő kioldódás során, és befolyásolhatja a kioldódási sebességet és talán a biológiai hozzáférhetőséget[46].

A következő bekezdésekben több olyan rosszul oldódó gyógyszerről számolunk be, amelyek esetében a polimorf kérdések fontosnak bizonyultak.

5.1. Klóramfenikol-palmitát

A polimorfizmus biohasznosulásra gyakorolt jelentőségének évtizedes klasszikus példája a klóramfenikol-palmitát, a klóramfenikol antibiotikus tulajdonságokkal rendelkező prodrugja, amelyet azzal a céllal fejlesztettek ki, hogy kellemesebb ízű származékot kapjanak[64]. A klóramfenikol-palmitát három polimorf formában létezik[65,66,70,71], a stabil A formában (biológiailag inaktív módosítás), a metastabil B formában (aktív módosítás) és az instabil C formában[67], amelyeket az analitikai módszerek fejlődésének köszönhetően nemrégiben sikerült teljes mértékben jellemezni[68,69]. Az A polimorfózis a termodinamikailag stabilabb, de az emberben való felszívódása jelentősen alacsonyabb, mint a B polimorfózisé[72], mivel a B forma gyorsabban oldódik, mint az A forma, és sokkal nagyobb az oldhatósága[73]. Ez az oldhatósági különbség valószínűleg az észter-hidrolízis sebességének különbségét és így a szájon át történő felszívódás különbségét eredményezi, ha figyelembe vesszük, hogy a klóramfenikol-palmitátot a bélben lévő észterázoknak hidrolizálniuk kell, mielőtt felszívódhatna[74]. Ezeket az eredményeket igazolta az is, hogy a stabil A polimorfia által elért szérumszintek alacsonyak voltak, míg a metastabil polimorfia sokkal magasabb szérumszinteket eredményezett azonos dózis beadása esetén[75].

5.2. Oxitetraciklin

Míg különböző vizsgálatokból már évek óta ismert, hogy az oxitetraciklin betegvérszintjei az oxitetraciklin kapszula szállítójától függően különböznek[77], vagy hogy az oxitetraciklin tabletták in vitro oldódási teljesítménye a különböző források szerint különbözik[78], csak a közelmúltban tulajdonították ezeket a különbségeket a különböző polimorfok jelenlétének[76]. Az "A" polimorf formából készült tabletták lényegesen lassabban oldódtak, mint a "B" polimorfból készült tabletták: az "A" polimorf formájú tabletták valóban kb. 55%-os oldódást mutattak 30 perc alatt, míg a "B" polimorf formájú tabletták ugyanezen idő alatt csaknem teljes (95%-os) oldódást mutattak. Az oxitetraciklin-polimorfok fizikai és kémiai tulajdonságainak jellemzésére további tanulmányok lennének hasznosak, mivel az irodalomban nem állnak rendelkezésre újabb munkák.

5.3. Karbamazepin

Az epilepszia és a trigeminális neuralgia kezelésére használt karbamazepin nagyon különböző polimorf formáit klasszikus kristályosítási módszerekkel fedezték fel, és fiziko-kémiai szempontból teljes mértékben jellemezték[79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89]. A közelmúltban egy kristálymérnöki tervezési stratégia megkönnyítette a karbamazepin 13 új kristályos fázisának szupramolekuláris szintézisét[90].
Annak ellenére, hogy különböző vizsgálatok kimutatták, hogy a karbamazepin vízmentes és dihidrát formái hasonló farmakokinetikával rendelkeznek az emberben[92], egy másik pedig azt jelezte, hogy a biológiai hasznosulásban nincs különbség egy generikus karbamazepin készítmény és egy innovatív termék között[93], a karbamazepinnel kapcsolatban számos klinikai kudarcról számoltak be[94,95]. Különösen a generikus karbamazepin tablettákkal kapcsolatban figyeltek meg számos problémát, amelyeket klinikai hibák és oldódási változások miatt visszahívtak[96]. Azt feltételezték, hogy a klinikai paraméterek eltérései és a nem reprodukálható klinikai viselkedés a generikus karbamazepin tabletták különböző tételein és beszállítóin belül a tárolás során történő nedvességfelvételnek tudható be. Valójában jól ismert, hogy a vízmentes karbamazepin 1 órán belül dihidráttá alakul, amikor a vízmentes formát vízben szuszpendálják[91]. Nemrégiben megerősítették, hogy a karbamazepin kezdeti oldódási sebessége a III. forma > I. forma > dihidrát sorrendben, míg az AUC-értékek sorrendje I. forma > III. forma > dihidrát volt. Ez az eltérés a III-as formából a GI-folyadékban történő gyors átalakulásnak tulajdonítható[97].

5.4. Ritonavir

A HIV-1 fertőzések kezelésére használt, a proteáz inhibitorok osztályába tartozó antiretrovirális gyógyszer, a ritonavir esetében olyan polimorfizmust találtak, amely erősen befolyásolja az oldhatóságot és az oldódási sebességet. Eredetileg csak egy formát írtak le, és azt etanol/víz oldat molekulát tartalmazó lágy gélkapszulaként fogalmazták meg. Két évvel a termék bevezetése után több tétel nem felelt meg az oldódási előírásoknak. Felfedeztek egy új, termodinamikailag stabil II. formát, de ez a forma kicsapódott az oldatból, ~50%-kal alacsonyabb belső oldhatósággal, mint a referenciaforma. Ez végül arra kényszerítette a gyártót, hogy visszahívja az eredeti formulát a piacról[36], és olajos vivőanyagban újrafogalmazza azt.
Szilárdtest-spektroszkópiai és mikroszkópiai technikák - többek között szilárdtest- NMR, közeli infravörös spektroszkópia, porröntgen-diffrakció és egykristályos röntgen - alkalmazásával megállapították, hogy a ritonavir konformációs polimorfizmust mutat két egyedi kristályráccsal, amelyek jelentősen eltérő oldhatósági tulajdonságokkal rendelkeznek[98]. Ezenkívül a HT-szűrés összesen öt formát azonosított, a két jól ismert formát és három ismeretlen formát[60].

5.5. Atorvasztatin-kalcium

Az atorvasztatin-kalcium a 3-hidroxi-3-metilglutaril-koenzim-A (HMG-CoA) reduktáz gátlója, erős vérkoleszterinszint-csökkentő képességgel. Az atorvasztatint, a sztatinok közül a legkedveltebb molekulát a Pfizer fejlesztette ki és forgalmazta Lipitor®[121] kereskedelmi néven, és az USA-ban az első számú eladott gyógyszer volt, amíg szabadalma 2011-ben le nem járt. Az atorvastatin instabil, és a hidroxisav formája (HF) átalakul lakton formává (LF), amely 15-ször kevésbé oldódik, mint a hidroxisav forma[103,104]. Az atorvasztatin-kalciumnak ez az instabilitása, amely a rossz oldhatósághoz (0,1 mg/ml) vezet, a fő oka a gyógyszer alacsony biológiai hozzáférhetőségének orális beadást követően: az ATC abszolút biológiai hozzáférhetősége mindössze 14%[105].
Legalább 60 polimorf formát/szolvátot/hidrátot szabadalmaztattak[99,100,101], és számos gyógyszergyártó cég fejleszt vagy fejlesztett ki generikus gyógyszerformákat különböző atorvasztatin-kalcium-polimorfokon alapuló készítményekre.
A szabadalom lejárta miatt több vállalat gyártja az atorvasztatin-kalcium hatóanyagát (API), amely stabil kristályos I. polimorf vagy amorf formában kapható a piacon. Nem volt ritka, hogy a forgalomba hozott atorvasztatin-kalciumban (API) polimorf szennyeződések jelenlétét igazolták, ami következményekkel járt a gyógyszer biológiai hozzáférhetőségére és stabilitására[102].

5.6. Axitinib

Az axitinib az endoteliális növekedési faktor tirozinkináz gátlója, amely megszakítja a tumor angiogenezisét, és így megakadályozza a rákos sejtek növekedését. Erős molekuláris rugalmassága miatt 60 szolvátot, szolvátok polimorfjait és öt vízmentes formát fedeztek fel[106,107,108,109]. Az Inlyta® kereskedelmi név alatt forgalmazott készítmény a stabil vízmentes formát tartalmazza. Szokatlan módon nem a hagyományos kristályosítási módszerek vezettek ennek a legstabilabb polimorfnak a felfedezéséhez, hanem a szolvátok magas hőmérsékleten történő feliszapolásának szokatlan módszerével nyerték. Az axitinib legstabilabb polimorfjának kinyeréséhez döntő fontosságú volt a desolvációs útvonal megértése[107].

5.7. Fenilbutazon

A fenilbutazon egy hatásos reumaellenes gyógyszer, amely különböző polimorf[110,111,112] és szolvált formákban létezik[113]. A két különböző polimorf forma között eltérő oldhatóságot, oldódási sebességet és orális felszívódást emeltek ki[114].

5.8. Rifaximin

A rifaximin a rifamicin szintetikus származéka, amelynek nagyon alacsony a gasztrointesztinális felszívódása, de ennek ellenére széles spektrumú antibakteriális aktivitást mutat[115,116,117]. Az Európai Gyógyszerkönyv szerint a rifaximin kristálypolimorfizmust mutat[118], és több polimorfot (α, β, γ, δ, ε) írtak le[119]. A kereskedelmi forgalomban a termodinamikailag legstabilabb forma, az α polimorfózis az, amelyet használnak. Az in vitro vizsgálatok különböző oldódási és oldódási sebességet mutatnak e polimorfok esetében, és a kutyákon végzett in vivo vizsgálatok különböző farmakokinetikai mintázatokat találtak, a δ és γ polimorfok mutatják a legmagasabb szisztémás biológiai hasznosulást[119]. Blandizzi és munkatársai[120] összehasonlítottak egy generikus rifaximin készítményt a márkás termékkel (ez utóbbi csak a α polimorfot tartalmazta), és azt találták, hogy a legtöbb PK paraméter, mint például a plazmában elért legmagasabb koncentráció (Cmax), a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) és a kumulatív vizeletkiválasztás szignifikánsan magasabb volt a generikus rifaximin beadása után. A generikus készítmény röntgendiffrakciós elemzése kimutatta a rifaximin-α és az amorf rifaximin jelenlétét, ami hozzájárulhatott a generikus készítmény megnövekedett szisztémás biológiai hozzáférhetőségéhez.


Egy új gyógyszer jóváhagyásához az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) gyógyszerhatóanyag-irányelve kimondja, hogy "megfelelő" analitikai eljárásokat kell alkalmazni a gyógyszerhatóanyag polimorf, hidrát és amorf formáinak kimutatására, és hangsúlyozza a gyógyszerhatóanyag kristályformájának ellenőrzésének fontosságát a termékfejlesztés különböző szakaszaiban[122].
Az olyan modern technikák, mint az ss-NMR és a NIR képesek a polimorfok azonosítására az adagolási formákban (határértékeken belül), és a jövőbeni vizsgálatokban segíthetnek a polimorfok mechanisztikus megértésében[123]. Az olyan gyors és könnyen alkalmazható technikák, mint a DSC, nagyon gyorsan és pontosan meghatározhatják a különböző polimorfok oldhatóságát[124]. A jobb oldhatóságú és jobb biológiai hozzáférhetőségű kristályformák kiválasztása akkor lehetséges, ha megfelelő stratégiákat alkalmaznak a gyógyszer stabilitásának biztosítására a gyógyszerkészítmény eltarthatósági ideje alatt. A kristályátmenetek megfelelő analitikai technológiák segítségével történő értékelése a nem kívánt átalakulások előrejelzésére szolgál a gyógyszertermék eltarthatósági ideje alatt.

 

[Richardrahl]

Az oldódás és az oldhatóság a bioekvivalencia előfeltétele, mivel a gyógyszernek először fel kell oldódnia, mielőtt a gyomor-bélrendszerben felszívódhatna, tehát ebben egyetérthetünk, oké oké. És ha az mdma-t finomra zúzzuk, és Molly vizet vagy bármit készítünk, akkor mindennek a threoy-ban ugyanúgy kell működnie / lennie, de...


A kristályos hidrátok egy gyógyszerészetileg fontos kristályforma. Becslések szerint a gyógyszerhatóanyagok egyharmada képes hidrátot képezni.27 A vízmolekula(k) hozzáadása a kristályrácshoz megváltoztatja a gyógyszerhatóanyag fizikai szerkezetét és tulajdonságait, beleértve a méretek, az alak, a szimmetria és az egységcella változását.28 Ezek a változások különbségekhez vezetnek a gyógyszeripari tulajdonságokban, például az oldhatóságban és a kémiai stabilitásban.28 A fizikai szerkezet és a tulajdonságok megváltozását, amely a hidrát kialakulásakor következik be, figyelembe kell venni egy oldhatósági előrejelző modellben; az oldhatósági becslési módszerek többsége azonban vagy a legstabilabb vízmentes kristályformát feltételezi, vagy nem foglalkozik a különböző kristályformák, köztük a hidrátok hatásával. Ez problémás lehet, figyelembe véve, hogy a metastabil vízmentes forma bizonyítottan 2x, 3x, sőt 22x oldhatóbb, mint a hidrátja.29-30 Ennek eredményeképpen elméletileg várható, hogy a vízoldékonyság becslése, amely kizárólag a vízmentes kristályformán alapul, hajlamos túlbecsülni a vízben stabilabb hidrátot képező gyógyszer oldhatóságát.

Kidolgoztak egy elméleti modellt a polimorfok oldhatósági arányának előrejelzésére.31 Azonban nincsenek olyan modellek, amelyek figyelembe vennék a hidrátoknál jelenlévő további energiákat, és azt sem, hogy ezek az energiák hogyan befolyásolnák az általános oldhatóságot. Ezért e tanulmány célja egy olyan matematikai modell leírása, amely az ideális oldhatósági egyenlet kiterjesztésén alapul, és amely ésszerűen becsüli meg a hidrátok oldhatóságát. Ez a modell azt a koncepciót vizsgálja, hogy a vízmentes olvadási energián kívül a hidratált oldott anyag dehidratációs energetikáját is figyelembe vegyük. Ez a modell alkalmas lesz a hidrát és a vízmentes gyógyszerformák között fennálló oldhatósági különbségek értékelésére.

 

[Mdp2p]

Az egyetlen létező Mdma a képen látható, amit megmutatok (több is van), az összes többi szennyeződés

Szerencsés vagyok, hogy barátom lehetek, még akkor is, ha több ezer és ezer km választ el minket a művésztől, aki a világ legjobb Mdma-ját szintetizálja

 

[Richardrahl]

Én 2 vagy 3 különböző szerkezetű kristályokat látok azokból a kristályokból, amelyeknek tapasztalatom szerint mélyreható hatásai lehetnek.....

Személy szerint látnom kellene, hogy mi több úgy néz ki, hogy a felső egységesnek tűnik és 1 típusú vagy formájú mdma és a második úgy néz ki, mint egy 2. vagy 3. típusú. a felső fele egységesebbnek tűnik, mint az alsó fele. ez az, amire gondolok.

 

[Mdp2p]

Élvezze a világ legnagyobb kristályának látványát (28g )

 

[Mr Good Cat]

Jeges formában van?

 

[AKWA]

A természet geometriai torzszülöttje. Minden szempontból tökéletlenül tökéletes.

 

[Mdp2p]

Outcast lenne egy álom, hogy szintetizálni mdma... de volt egy nagyon-nagyon rossz tapasztalatom a glycidatopmk (vám) és a félelem miatt nem ragaszkodtam újra

Ugyanilyen minőségű MDMA-t tudtam szintetizálni, mert egy barátom adott egy tutorialt, amit pdf-ben elmentettem. Lehet, hogy nem tudnék ilyen gigantikus kristályt készíteni, mert egy ilyen szörnyeteg kristály elkészítéséhez sok átkristályosítási ismeretre van szükséged

Azzal vigasztalódhatok, hogy a világ legjobb mdma szintetizátorával barátkozom, annak ellenére, hogy több ezer km távolságra van tőlem.

 

[Mr Good Cat]

Az MDMA HCl túltelített vizes oldatát használta? Milyen hőmérsékletig melegítette fel?

 

[Mdp2p]

saját szavaival:


Az átkristályosítás 80°C-on történt.

az óriáskristályt a kezdeti szabadbázis + 33%-os hcl oldatból növesztettük.

plusz H2O hozzáadásával

nem melegítették.

 

[Mr Good Cat]

Érdekes. Valószínűleg valamit kihagytam a tudományos értekezéséből. Elküldené nekem ennek a kristályosítási módszernek a linkjét, pls?

 

[bblanco]

PURE MDMA HCL üvegkristályok - BLANCOBERGS HOME GROWN FINEST: