sintesi originale di zealot, tradotta in inglese da antoncho :3 so che ci sono altre sintesi di ketamina qui, ma ne ho sfogliate un paio e questa sembra diversa (l'unica sintesi di precursori di ket che ho visto era per un percorso diverso). scusate se questo è un repost, spero che possa essere utile a qualche chimico!!!
Prefazione
Signore e signori!
Lasciate che vi presenti con orgoglio un'altra storia dalla collezione di sogni di Zealot.
Sebbene la sintesi preveda 11 passaggi, la sua lunghezza è spiegata dal fatto che tutti i precursori e persino alcuni reagenti sono realizzati da zero, impiegando tecniche e attrezzature di facile utilizzo (infatti, la necessità del vuoto è menzionata solo una volta, e anche quella è per la rimozione del solvente); così come solo reagenti facili da reperire.
Tuttavia, la sintesi è ovviamente riservata ai soli esperti; per prima cosa, comporta la realizzazione di un Grignard. Esiste la possibilità di utilizzare invece composti zinco-organici [nota di fidelis: non so se intende composti organozinco, è venuto fuori quando ho cercato zinco-organici] (discusso in dettaglio più avanti), che è molto più economico e tecnicamente più semplice.
Inoltre, è stata aggiunta una preparazione alternativa dell'o-clorobenzonitrile da parte di Zelota.
Detto questo, mettiamoci al lavoro.
- Antoncho
1. Acido o-clorobenzoico
ᗢ Acido antranilico 13,7g
ᗢ HCl (conc., d=1,19)
ᗢ NaNO2 8g
ᗢ CuCl 10g
13,7 g di acido antranilico vengono agitati in un becher di vetro con 40 ml di acqua, 28 ml di HCl e 20 g di ghiaccio. Con agitazione e raffreddamento costanti si aggiungono 8 g di NaNO2 in 40 ml di acqua. La soluzione limpida di sale di diazonio così ottenuta viene aggiunta molto lentamente e sotto agitazione a una soluzione di 10 g di CuCl in 25 g di HCl conc. Si osserva una vigorosa evoluzione di azoto.
Quando l'evoluzione termina, il ppt viene filtrato, lavato con acqua fredda e riprecipitato da Na2CO3 acquoso. Il prodotto si presenta come cristalli fini e fonde a 140-141°C.
L'acido o-bromobenzoico può essere ottenuto in modo analogo, sostituendo CuCl con CuBr.
2. o-Clorobenzonitrile
Preparazione A.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
I risultati migliori si ottengono quando si utilizza un sale di zinco al posto dell'acido libero. L'RCN non è adatto agli acidi amminici, nitrici e ossidrici, ma può essere utilizzato per gli acidi bromici e clorobenzoici.
A una soluzione calda di 50 g di NaOH in 400 ml di acqua si aggiungono 195 g di acido o-clorobenzoico. Neutralizzare accuratamente con NH3 o NaHCO3 e aggiungere a caldo 105 g (~5% in eccesso) di ZnSO4 in 400 ml di acqua. Il sale precipitato viene essiccato per un tempo prolungato a 200°C e mescolato intimamente con 205 g di Pb(SCN)2. La miscela viene cofermentata ed essiccata a 120-140°C per un tempo prolungato, quindi riscaldata su fiamma libera - la miscela fonde e si sviluppano gas.
Il nitrile distillato viene trattato con NH4OH, distillato a vapore e salato. Resa 137 g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. La reazione avviene solitamente in 30-60 minuti, ma la durata dell'essiccazione rende il metodo piuttosto dispendioso in termini di tempo.
Preparazione B.
Questa non richiede un'essiccazione prolungata. L'acido solfaminico è molto economico e può essere acquistato senza destare alcun sospetto.
o-Bromobenzonitrile
50 g di o-bromobenzammide e 35 g (25 g=teoria) di acido solfaminico (sulfamico) vengono accuratamente mescolati e riscaldati in un pallone di Wurtz. A 250-255°C inizia la distillazione, che termina a 285-295°C (dura circa 1,5-2 ore). Il prodotto raccolto viene ridistillato, ottenendo 36 g (80% della teoria).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
Come ho scoperto di recente, questa operazione può essere ulteriormente semplificata, formando benzamidi in situ dall'acido corrispondente e dall'urea... ma poiché questa è un'ottima via per ottenere benzaldeidi sostitutive di acidi benzoici, la posterò in seguito separatamente. [nota di fidelis: potrei provare a trovare questo, sperando di riuscire a trovarlo. se qualcun altro lo fa per me, gliene sarò grato per sempre lol]
3. Ciclopentanone
100 g di acido adipico e 10 g di Ba(OH)₂ vengono intimamente mescolati e posti in un pallone con un termometro. Il matraccio viene riscaldato a 280°C, la miscela inizialmente fonde e poi avviene la distillazione, che dura circa 1-2 ore. Il distillato caldo viene saturato con NaCl, lo strato superiore viene decantato e distillato, raccogliendo la frazione che bolle a 128-130°C. Asciugare con MgSO₄.
Resa: 51 g (89% della teoria).
Note:
ᗢ Ca(OH)2 può essere sostituito a Ba(OH)₂ senza grandi perdite di resa.
ᗢ Se si utilizza un adipinato di Ca o Ba già pronto, non è necessario controllare la temperatura.
4. Isopropossido di alluminio
Al(i-PrO)₃ - Bp 130-140°C a 7mmHg; mp 118°C.
In un RBF da 250 ml dotato di un efficiente condensatore a riflusso sono stati aggiunti 6 g di foglio di Al, 70 ml (51 ml in teoria) di abs. IPA (è stato utilizzato IPA commerciale di grado reagente senza alcuna essiccazione) e 0,1 g di HgSO₄. La miscela viene riscaldata.
All'inizio dell'ebollizione si aggiungono 0,5 ml di CCl₄ (ATTENZIONE! Estremamente tossico!) e si continua a riscaldare fino all'inizio dell'evoluzione di H₂, quando si arresta, a volte è necessario un raffreddamento. Dopo l'esaurimento dell'ossigeno, si continua a riscaldare fino alla dissoluzione quasi completa dell'Al (5-7 ore). La soluzione ottenuta viene immediatamente utilizzata tal quale nella preparazione successiva.
5. Ciclopentanolo
In un RBF da 250 ml dotato di colonna di Vigreux da 15 cm e condensatore di distillazione si aggiungono 53 ml (50 g) di ciclopentanone in 50 ml di IPA e la soluzione della preparazione precedente, che contiene circa 40 g di isopropossido di Al. L'impianto viene riscaldato delicatamente, il che provoca la distillazione di acetone con un po' d'acqua. La distillazione viene terminata quando la temperatura dei vapori sale a ~85°C.
Il ppt all'interno del matraccio viene accuratamente decomposto con H₂SO₄ al 50% fino a renderlo acido e saturo di NaCl. Lo strato superiore viene decantato e distillato, raccogliendo la frazione che bolle a 137-140°C. Essiccazione con MgSO₄.
6. Ciclopentilbromuro
In un pallone si mescolano 47 ml (45 g) di ciclopentanolo e 60 ml (90 g) di HBr al 48%. Si aggiungono 10 g di Na₂SO₄. Si lascia riposare per 24 ore con agitazione vigorosa. Successivamente viene diluito con 200 ml di acqua e la fase organica inferiore viene separata e lavata con acqua due volte. Distillare, raccogliendo la frazione tra 137-138°C. Essiccare con MgSO₄.
Resa = 58 g (74%)
7. Bromuro di ciclopentile e magnesio
In un matraccio a tre colli da 250 ml dotato di condensatore a ricadere, imbuto di addizione e ingresso per gas inerte sono stati immessi 50 ml di THF (mantenuto su KOH, prima che 150 ml fossero rifluiti su 30 g di CaO per 6 ore e distillati). Si aggiungono 9 g di trucioli fini di Mg e alcuni cristalli di iodio. L'apparecchio viene lavato con argon e si lascia fluire un leggero flusso di gas. Si avvia l'agitazione magnetica. La miscela diventa immediatamente torbida a causa del MgI. Dall'imbuto di aggiunta si fanno gocciolare 55 g (40 ml) di bromuro di ciclopentile in 100 ml di THF, in modo che la soluzione bolla dolcemente. L'ebollizione si conclude solitamente in un'ora, accompagnata dalla precipitazione di una massa gelatinosa bianca e sul fondo può rimanere del Mg non reagito sotto forma di polvere grigio-scura.
L'uso del THF al posto dell'etere è preferibile in quanto la reazione procede meglio e più velocemente (il THF è un solvente più specifico per i Grignard), e anche la resa è migliore. Inoltre, il THF può essere essiccato con CaO, mentre per l'etere si utilizza solitamente sodio metallico.
Note sul possibile utilizzo degli Zn-organici:
"... I nitrili non sono male come elettrofili, quindi è possibile che, nonostante la minore reattività dei composti ZnR2, funzionino ugualmente bene in questo caso - soprattutto se le condizioni di rx sono rese più difficili (riflusso delicato invece di RT?).
Quello che si può dire con certezza è che la rx con ZnR₂ andrà benissimo se si usa cloruro di o-clorobenzoile invece di benzonitrile. Le aloanidridi sono generalmente le specie migliori per l'accoppiamento con i metalloorganici.
Lo zinco bisdiclopentile si ottiene comodamente dal bromuro corrispondente, non è necessario produrre lo ioduro. Il cloruro di o-clorobenzoile può essere facilmente preparato a partire dall'acido o-clorobenzoico (ottenuto al punto 1) e da PCl₅ o simili".
8. O-clorofenil ciclopentil chetone
Alla soluzione di Grignard così ottenuta vengono aggiunti 48 g di o-clorobenzonitrile e la miscela viene agitata per 3 giorni a temperatura ambiente. Viene quindi versata in una miscela di ghiaccio/NH₄Cl, con l'aggiunta di un po' di NH₃ conc. aq. e lasciata a temperatura ambiente fino alla fusione di tutto il ghiaccio. Il chetone in parte galleggia, in parte va sul fondo. Viene estratto con benzene.
Le rese oscillano, ma raramente scendono sotto il 55%.
9. alfa-bromo-(o-clorofenil)-ciclopentilchetone
40 g di chetone vengono sciolti in 70 ml di CCl₄ e, raffreddati a neve, vengono aggiunti a una soluzione di 48 g di diossano dibromuro in 50 ml di diossano e agitati a RT per 30 minuti. Quindi si aggiungono 30 ml di acqua e si lava il solvente con Na₂CO₃ aq. fino a neutralità. Questo può portare a una preciptation del bromoketone, che rimane in CCl₄. Il solvente viene rimosso, ottenendo 47 g (85%) di bromoketone.
10. (1-idrossi-ciclopentile)-(o-clorofenile)-N-metilketimina
45 g del suddetto bromochetone vengono sciolti in 50 ml di benzene, si aggiungono 50 ml di trietilammina (17 g/23 ml sono necessari per la neutralizzazione dell'HBr, ma se ne usa un eccesso di 2 volte). La soluzione viene quindi saturata con 5 g di metilammina, ottenuta facendo gocciolare una soluzione satura di 15 g di MeNH₂-HCl su 10 g di NaOH, essiccata con NaOH. Si lascia riposare per 1 giorno e si rimuovono i solventi sotto vuoto con aspiratore, ottenendo 30 g (80%) di metilcheimina.
11. Ketamina
10 g di metilcheimina vengono sciolti in 100 ml di undecano e fatti bollire a 195°C per 3-4 ore. La ketamina viene estratta con HCl al 20%. L'estratto acido viene basificato ed estratto con DCM. Il solvente viene rimosso dando il prodotto come olio che cristallizza rapidamente. Può essere purificato per ricristallizzazione da pentano/etere o esano/etere.
Le rese sono prossime a quelle quantitative.
Prefazione
Signore e signori!
Lasciate che vi presenti con orgoglio un'altra storia dalla collezione di sogni di Zealot.
Sebbene la sintesi preveda 11 passaggi, la sua lunghezza è spiegata dal fatto che tutti i precursori e persino alcuni reagenti sono realizzati da zero, impiegando tecniche e attrezzature di facile utilizzo (infatti, la necessità del vuoto è menzionata solo una volta, e anche quella è per la rimozione del solvente); così come solo reagenti facili da reperire.
Tuttavia, la sintesi è ovviamente riservata ai soli esperti; per prima cosa, comporta la realizzazione di un Grignard. Esiste la possibilità di utilizzare invece composti zinco-organici [nota di fidelis: non so se intende composti organozinco, è venuto fuori quando ho cercato zinco-organici] (discusso in dettaglio più avanti), che è molto più economico e tecnicamente più semplice.
Inoltre, è stata aggiunta una preparazione alternativa dell'o-clorobenzonitrile da parte di Zelota.
Detto questo, mettiamoci al lavoro.
- Antoncho
1. Acido o-clorobenzoico
ᗢ Acido antranilico 13,7g
ᗢ HCl (conc., d=1,19)
ᗢ NaNO2 8g
ᗢ CuCl 10g
13,7 g di acido antranilico vengono agitati in un becher di vetro con 40 ml di acqua, 28 ml di HCl e 20 g di ghiaccio. Con agitazione e raffreddamento costanti si aggiungono 8 g di NaNO2 in 40 ml di acqua. La soluzione limpida di sale di diazonio così ottenuta viene aggiunta molto lentamente e sotto agitazione a una soluzione di 10 g di CuCl in 25 g di HCl conc. Si osserva una vigorosa evoluzione di azoto.
Quando l'evoluzione termina, il ppt viene filtrato, lavato con acqua fredda e riprecipitato da Na2CO3 acquoso. Il prodotto si presenta come cristalli fini e fonde a 140-141°C.
L'acido o-bromobenzoico può essere ottenuto in modo analogo, sostituendo CuCl con CuBr.
2. o-Clorobenzonitrile
Preparazione A.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
I risultati migliori si ottengono quando si utilizza un sale di zinco al posto dell'acido libero. L'RCN non è adatto agli acidi amminici, nitrici e ossidrici, ma può essere utilizzato per gli acidi bromici e clorobenzoici.
A una soluzione calda di 50 g di NaOH in 400 ml di acqua si aggiungono 195 g di acido o-clorobenzoico. Neutralizzare accuratamente con NH3 o NaHCO3 e aggiungere a caldo 105 g (~5% in eccesso) di ZnSO4 in 400 ml di acqua. Il sale precipitato viene essiccato per un tempo prolungato a 200°C e mescolato intimamente con 205 g di Pb(SCN)2. La miscela viene cofermentata ed essiccata a 120-140°C per un tempo prolungato, quindi riscaldata su fiamma libera - la miscela fonde e si sviluppano gas.
Il nitrile distillato viene trattato con NH4OH, distillato a vapore e salato. Resa 137 g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. La reazione avviene solitamente in 30-60 minuti, ma la durata dell'essiccazione rende il metodo piuttosto dispendioso in termini di tempo.
Preparazione B.
Questa non richiede un'essiccazione prolungata. L'acido solfaminico è molto economico e può essere acquistato senza destare alcun sospetto.
o-Bromobenzonitrile
50 g di o-bromobenzammide e 35 g (25 g=teoria) di acido solfaminico (sulfamico) vengono accuratamente mescolati e riscaldati in un pallone di Wurtz. A 250-255°C inizia la distillazione, che termina a 285-295°C (dura circa 1,5-2 ore). Il prodotto raccolto viene ridistillato, ottenendo 36 g (80% della teoria).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
Come ho scoperto di recente, questa operazione può essere ulteriormente semplificata, formando benzamidi in situ dall'acido corrispondente e dall'urea... ma poiché questa è un'ottima via per ottenere benzaldeidi sostitutive di acidi benzoici, la posterò in seguito separatamente. [nota di fidelis: potrei provare a trovare questo, sperando di riuscire a trovarlo. se qualcun altro lo fa per me, gliene sarò grato per sempre lol]
3. Ciclopentanone
100 g di acido adipico e 10 g di Ba(OH)₂ vengono intimamente mescolati e posti in un pallone con un termometro. Il matraccio viene riscaldato a 280°C, la miscela inizialmente fonde e poi avviene la distillazione, che dura circa 1-2 ore. Il distillato caldo viene saturato con NaCl, lo strato superiore viene decantato e distillato, raccogliendo la frazione che bolle a 128-130°C. Asciugare con MgSO₄.
Resa: 51 g (89% della teoria).
Note:
ᗢ Ca(OH)2 può essere sostituito a Ba(OH)₂ senza grandi perdite di resa.
ᗢ Se si utilizza un adipinato di Ca o Ba già pronto, non è necessario controllare la temperatura.
4. Isopropossido di alluminio
Al(i-PrO)₃ - Bp 130-140°C a 7mmHg; mp 118°C.
In un RBF da 250 ml dotato di un efficiente condensatore a riflusso sono stati aggiunti 6 g di foglio di Al, 70 ml (51 ml in teoria) di abs. IPA (è stato utilizzato IPA commerciale di grado reagente senza alcuna essiccazione) e 0,1 g di HgSO₄. La miscela viene riscaldata.
All'inizio dell'ebollizione si aggiungono 0,5 ml di CCl₄ (ATTENZIONE! Estremamente tossico!) e si continua a riscaldare fino all'inizio dell'evoluzione di H₂, quando si arresta, a volte è necessario un raffreddamento. Dopo l'esaurimento dell'ossigeno, si continua a riscaldare fino alla dissoluzione quasi completa dell'Al (5-7 ore). La soluzione ottenuta viene immediatamente utilizzata tal quale nella preparazione successiva.
5. Ciclopentanolo
In un RBF da 250 ml dotato di colonna di Vigreux da 15 cm e condensatore di distillazione si aggiungono 53 ml (50 g) di ciclopentanone in 50 ml di IPA e la soluzione della preparazione precedente, che contiene circa 40 g di isopropossido di Al. L'impianto viene riscaldato delicatamente, il che provoca la distillazione di acetone con un po' d'acqua. La distillazione viene terminata quando la temperatura dei vapori sale a ~85°C.
Il ppt all'interno del matraccio viene accuratamente decomposto con H₂SO₄ al 50% fino a renderlo acido e saturo di NaCl. Lo strato superiore viene decantato e distillato, raccogliendo la frazione che bolle a 137-140°C. Essiccazione con MgSO₄.
6. Ciclopentilbromuro
In un pallone si mescolano 47 ml (45 g) di ciclopentanolo e 60 ml (90 g) di HBr al 48%. Si aggiungono 10 g di Na₂SO₄. Si lascia riposare per 24 ore con agitazione vigorosa. Successivamente viene diluito con 200 ml di acqua e la fase organica inferiore viene separata e lavata con acqua due volte. Distillare, raccogliendo la frazione tra 137-138°C. Essiccare con MgSO₄.
Resa = 58 g (74%)
7. Bromuro di ciclopentile e magnesio
In un matraccio a tre colli da 250 ml dotato di condensatore a ricadere, imbuto di addizione e ingresso per gas inerte sono stati immessi 50 ml di THF (mantenuto su KOH, prima che 150 ml fossero rifluiti su 30 g di CaO per 6 ore e distillati). Si aggiungono 9 g di trucioli fini di Mg e alcuni cristalli di iodio. L'apparecchio viene lavato con argon e si lascia fluire un leggero flusso di gas. Si avvia l'agitazione magnetica. La miscela diventa immediatamente torbida a causa del MgI. Dall'imbuto di aggiunta si fanno gocciolare 55 g (40 ml) di bromuro di ciclopentile in 100 ml di THF, in modo che la soluzione bolla dolcemente. L'ebollizione si conclude solitamente in un'ora, accompagnata dalla precipitazione di una massa gelatinosa bianca e sul fondo può rimanere del Mg non reagito sotto forma di polvere grigio-scura.
L'uso del THF al posto dell'etere è preferibile in quanto la reazione procede meglio e più velocemente (il THF è un solvente più specifico per i Grignard), e anche la resa è migliore. Inoltre, il THF può essere essiccato con CaO, mentre per l'etere si utilizza solitamente sodio metallico.
Note sul possibile utilizzo degli Zn-organici:
"... I nitrili non sono male come elettrofili, quindi è possibile che, nonostante la minore reattività dei composti ZnR2, funzionino ugualmente bene in questo caso - soprattutto se le condizioni di rx sono rese più difficili (riflusso delicato invece di RT?).
Quello che si può dire con certezza è che la rx con ZnR₂ andrà benissimo se si usa cloruro di o-clorobenzoile invece di benzonitrile. Le aloanidridi sono generalmente le specie migliori per l'accoppiamento con i metalloorganici.
Lo zinco bisdiclopentile si ottiene comodamente dal bromuro corrispondente, non è necessario produrre lo ioduro. Il cloruro di o-clorobenzoile può essere facilmente preparato a partire dall'acido o-clorobenzoico (ottenuto al punto 1) e da PCl₅ o simili".
8. O-clorofenil ciclopentil chetone
Alla soluzione di Grignard così ottenuta vengono aggiunti 48 g di o-clorobenzonitrile e la miscela viene agitata per 3 giorni a temperatura ambiente. Viene quindi versata in una miscela di ghiaccio/NH₄Cl, con l'aggiunta di un po' di NH₃ conc. aq. e lasciata a temperatura ambiente fino alla fusione di tutto il ghiaccio. Il chetone in parte galleggia, in parte va sul fondo. Viene estratto con benzene.
Le rese oscillano, ma raramente scendono sotto il 55%.
9. alfa-bromo-(o-clorofenil)-ciclopentilchetone
40 g di chetone vengono sciolti in 70 ml di CCl₄ e, raffreddati a neve, vengono aggiunti a una soluzione di 48 g di diossano dibromuro in 50 ml di diossano e agitati a RT per 30 minuti. Quindi si aggiungono 30 ml di acqua e si lava il solvente con Na₂CO₃ aq. fino a neutralità. Questo può portare a una preciptation del bromoketone, che rimane in CCl₄. Il solvente viene rimosso, ottenendo 47 g (85%) di bromoketone.
10. (1-idrossi-ciclopentile)-(o-clorofenile)-N-metilketimina
45 g del suddetto bromochetone vengono sciolti in 50 ml di benzene, si aggiungono 50 ml di trietilammina (17 g/23 ml sono necessari per la neutralizzazione dell'HBr, ma se ne usa un eccesso di 2 volte). La soluzione viene quindi saturata con 5 g di metilammina, ottenuta facendo gocciolare una soluzione satura di 15 g di MeNH₂-HCl su 10 g di NaOH, essiccata con NaOH. Si lascia riposare per 1 giorno e si rimuovono i solventi sotto vuoto con aspiratore, ottenendo 30 g (80%) di metilcheimina.
11. Ketamina
10 g di metilcheimina vengono sciolti in 100 ml di undecano e fatti bollire a 195°C per 3-4 ore. La ketamina viene estratta con HCl al 20%. L'estratto acido viene basificato ed estratto con DCM. Il solvente viene rimosso dando il prodotto come olio che cristallizza rapidamente. Può essere purificato per ricristallizzazione da pentano/etere o esano/etere.
Le rese sono prossime a quelle quantitative.
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