originalus sintezės būdas - zealot, į anglų kalbą išvertė antoncho :3 Ik there r other ketamine syntheses on here but I skimmed thru through a couple n this looks different (the only ket precursor synth I seen was 4 a different route). sry if this is a repost, hope this can b b of use 2 some chemists!!
Foreword
Ponios ir ponai!
Leiskite man išdidžiai pristatyti jums dar vieną istoriją iš Zealoto svajonių kolekcijos.
Nors šioje sintezėje yra 11 etapų, jos ilgesį paaiškina tai, kad visi pirmtakai ir net kai kurie reagentai gaminami nuo nulio, naudojant patogius naudotojui metodus ir įrangą (iš tiesų vakuumo poreikis paminėtas tik kartą, ir tai tik tirpikliui pašalinti); taip pat tik lengvai gaunami reagentai.
Vis dėlto akivaizdu, kad sintezė skirta tik įgudusiems specialistams; viena vertus, ji susijusi su Grignardo gamyba. Yra potenciali galimybė vietoj to naudoti cinkoorganinius junginius [fidelio pastaba: idk, ar jis turi omenyje organo cinko junginius, tai atsirado, kai ieškojau cinkoorganinių junginių] (išsamiai aptarta toliau), kurie yra daug pigesni ir techniškai paprastesni.
Taip pat yra pridėtas alternatyvus o-chlorbenzonitrilo paruošimas, kurį atliko zealot.
Atsižvelgdami į tai, pereikime prie darbo.
- Antoncho
1. o-chlorbenzenkarboksirūgštis
ᗢ Antranilo rūgštis 13,7 g
ᗢ HCl (konc., d=1,19)
ᗢ NaNO2 8g
ᗢ CuCl 10g
13,7 g antranilo rūgšties maišoma stiklinėje taurelėje su 40 ml vandens, 28 ml HCl ir 20 g ledo. Nuolat maišant ir šaldant į 40 ml vandens įpilama 8 g NaNO2. Taip gautas skaidrus diazono druskos tirpalas labai lėtai maišant įpilamas į 10 g CuCl tirpalo 25 g HCl koncentracijoje.
Pasibaigus rxn, ppt filtruojamas, praplaunamas šaltu vandeniu ir vėl nusodinamas iš aq. Na2CO3. Produktas yra smulkūs kristalai ir lydosi 140-141 °C temperatūroje.
o-Bromobenzoinė rūgštis gali būti gaunama analogišku būdu, CuCl pakeičiant CuBr.
2. o-Chlorbenzonitrilas
A paruošimas.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
Geriausi rezultatai gaunami, kai vietoj laisvosios rūgšties naudojama cinko druska. Šis rxn netinka amino-, nitro- ir oksirūgštims, bet gali būti naudojamas bromo- ir chlorbenzenkarboksirūgštims.
Į karštą 50 g NaOH tirpalo 400 ml vandens įpilama 195 g o-chlorbenzoinės rūgšties. Atsargiai neutralizuojama NH3 arba NaHCO3 ir kaitinant pridedama 105 g (~5 % perteklius) ZnSO4 400 ml vandens. Išsiskyrusi druska ilgesnį laiką džiovinama 200 °C temperatūroje ir glaudžiai sumaišoma su 205 g Pb(SCN)2. Mišinys sukrečiamas ir ilgai džiovinamas 120-140 °C temperatūroje, po to kaitinamas atvira liepsna - mišinys lydosi ir išsiskiria dujos.
Distiliuotas nitrilas apdorojamas NH4OH, distiliuojamas garais ir pasūdomas. Išeiga 137 g (80 %), mp 43-46 °C, bp 232 °C. Rxn paprastai įvyksta per 30-60 min, tačiau dėl džiovinimo trukmės metodas užima nemažai laiko.
B paruošimas.
Šis būdas nereikalauja ilgo džiovinimo. Sulfamino rūgštis yra labai pigi ir ją galima įsigyti nesukeliant jokių įtarimų.
o-bromobenzonitrilas
50 g o-bromobenzamido ir 35 g (25 g = teorija) sulfamino (sulfamo) rūgšties kruopščiai sumaišoma ir kaitinama Viurco kolboje. 250-255 °C temperatūroje prasideda distiliacija, kuri baigiasi 285-295 °C temperatūroje (trunka apie 1,5-2 val.). Surinktas produktas redistiliuojamas, gaunama 36 g (80 % teorinio kiekio).
mp 53-57 °C, bp 251-253 °C
Kaip neseniai sužinojau, tai galima dar labiau supaprastinti, iš atitinkamos rūgšties ir karbamido in situ suformuojant benzamidus... bet kadangi tai yra labai geras kelias į benzaldehidus iš benzenkarboksirūgščių, paskelbsiu jį vėliau atskirai. [Fidelio pastaba: galiu pabandyti tai iškasti, tikiuosi, kad rasiu. jei kas nors kitas tai padarys, būsiu be galo dėkingas]
3. Ciklopentanonas
100 g adipo rūgšties ir 10 g Ba(OH)₂ glaudžiai sumaišoma ir įdedama į kolbą su termometru. Rxn įkaitinama iki 280 °C, mišinys iš pradžių lydosi, o paskui vyksta distiliacija, kuri trunka apie 1-2 val. Karštas distiliatas prisotinamas NaCl, viršutinis sluoksnis dekantuojamas ir distiliuojamas, surenkant 128-130 °C temperatūros verdančią frakciją. Džiovinama MgSO₄.
Išeiga: 51 g (89 % teorinio kiekio).
Pastabos:
Ca(OH)2 galima pakeisti Ba(OH)₂ be didelio išeigos sumažėjimo.
ᗢ Jei naudojamas iš anksto paruoštas Ca arba Ba adipinatas, temperatūros kontroliuoti nereikia.
4. Aliuminio izopropoksidas
Al(i-PrO)₃ - Bp 130-140 °C esant 7 mmHg; mp 118 °C.
Į 250 ml RBF, kuriame įrengtas efektyvus grįžtamasis kondensatorius, įpilama 6 g Al folijos, 70 ml (teoriškai 51 ml) abs. IPA (naudotas komercinis reagentinis IPA be jokio džiovinimo) ir 0,1 g HgSO₄. Mišinys kaitinamas.
Virimo pradžioje 0,5 ml CCl₄ (Atsargiai! Labai toksiška! ) ir kaitinimas tęsiamas tol, kol pradeda išsiskirti H₂, kai jis sustabdomas, kartais reikia net atvėsinti. Kai rxn nurimsta, kaitinimas tęsiamas tol, kol beveik visiškai ištirpsta Al (5-7 val.). Gautas tirpalas iš karto naudojamas toks, koks yra, toliau ruošiant preparatą.
5. Ciklopentanolis
Į 250 ml RBF, kuriame įrengta 15 cm Vigreux kolonėlė ir distiliacinis kondensatorius, įpilama 53 ml (50 g) ciklopentanono 50 ml IPA ir tirpalo iš ankstesnio preparato, kuriame yra apie 40 g Al izopropoksido. Rxn švelniai kaitinamas, todėl acetonas su šiek tiek vandens distiliuojasi. Distiliacija baigiama, kai garų temperatūra pakyla iki ~85 °C.
Kolbos viduje esantis ppt atsargiai skaidomas 50% H₂SO₄, kol tampa rūgštus ir prisotintas NaCl. Viršutinis sluoksnis dekantuojamas ir distiliuojamas, surenkant 137-140 °C temperatūros verdančią frakciją. Džiovinama su MgSO₄.
6. Ciklopentilbromidas
Kolboje sumaišoma 47 ml (45 g) ciklopentanolio ir 60 ml (90 g) 48 % aq. HBr. Įdedama 10 g Na₂SO₄. Rxn paliekamas 24 val. intensyviai maišant. Po to praskiedžiama 200 ml vandens, apatinė organinė fazė atskiriama ir du kartus nuplaunama vandeniu. Distiliuojama, surenkant frakciją, kurios temperatūra yra 137-138 °C. Džiovinama su MgSO₄.
Išeiga = 58 g (74 %)
7. Ciklopentilo magnio bromidas
Į 250 ml trijų kaklelių kolbą su grįžtamuoju kondensatoriumi, pridėtiniu piltuvėliu ir inertinių dujų įvadu įpilama 50 ml THF (laikomo virš KOH, prieš tai 150 ml refliuksuota virš 30 g CaO 6 val. ir distiliuota). Įdedama 9 g smulkių Mg virpesių, po to - jodo kristalai. Aparatas praplaunamas argonu ir paliekama švelni dujų srovė. Pradedama maišyti magnetu. Mišinys iš karto tampa drumstas nuo MgI. Iš pridėtinio piltuvėlio lašinama 55 g (40 ml) ciklopentilbromido 100 ml THF, kad tirpalas sklandžiai užvirtų. Rxn paprastai baigiasi per valandą, jį lydi baltos želė pavidalo masės nuosėdos, o dugne gali likti šiek tiek nesureagavusio Mg kaip tamsiai pilkų miltelių.
Vietoj eterio geriau naudoti THF, nes rxn jame vyksta geriau ir greičiau (THF yra specifiškesnis tirpiklis Grignardams), taip pat gaunama geresnė išeiga. Be to, THF galima džiovinti CaO, o eteriui paprastai naudojamas natrio metalas.
Pastabos dėl galimo Zn-organinių medžiagų naudojimo:
".. Nitrilai yra neblogi elektrofilai, todėl gali būti, kad nepaisant mažesnio ZnR2 junginių reaktyvumo, jie čia taip pat gerai veiktų, ypač jei rxn sąlygos būtų griežtesnės (švelnus refliuksas vietoj RT?).
Ką galima tvirtai pasakyti - tai, kad rxn su ZnR₂ vyks puikiai, jei vietoj benzonitrilo naudosime o-chlorbenzoilchloridą. Haloanhidridai paprastai yra geriausi jungimui su metaloorganiniais junginiais.
Bis-diciklopentilo cinką patogu gaminti iš atitinkamo bromido, jodido čia gaminti nereikia. O o-chlorbenzoilchloridą galima lengvai paruošti iš o-chlorbenzoinės rūgšties (gautos 1 etape) ir PCl₅ arba kokio nors panašaus."
8. o-chlorfenilciklopentilketonas
Į taip gautą Grignardo tirpalą pridedama 48 g o-chlorbenzonitrilo ir mišinys maišomas 3 dienas RT temperatūroje. Tada jis supilamas į ledo ir NH₄Cl mišinį, pridedant šiek tiek konc. aq. NH₃, ir paliekamas aplinkos temperatūroje, kol ištirpsta visas ledas. Ketonas iš dalies plūduriuoja, iš dalies nukrenta į dugną. Jis ekstrahuojamas benzenu.
Išeiga svyruoja, bet retai nukrenta žemiau 55 %.
9. Alfa-bromo-(o-chlorfenil)-ciklopentilketonas
40 g ketono ištirpinama 70 ml CCl₄ ir atvėsus sniegui įpilama į 48 g dioksano dibromido tirpalą 50 ml dioksano ir maišoma RT temperatūroje 30 min. Po to įpilama 30 ml vandens ir tirpiklis plaunamas Na₂CO₃ aq. iki neutralumo. Tai gali sukelti tam tikrą bromketono, kuris lieka CCl₄, precipaciją. Tirpiklis pašalinamas, gaunama 47 g (85 %) bromoketono.
10. (1-hidroksi-ciklopentil)-(o-chlorfenil)-N-metilketiminas
45 g pirmiau minėto bromoketono ištirpinama 50 ml benzeno, į jį įpilama 50 ml trietilamino (HBr neutralizuoti reikia 17 g/23 ml, tačiau naudojamas 2 kartus didesnis perteklius). Tada tirpalas prisotinamas 5 g metilamino, gauto ant 10 g NaOH lašinant prisotintą 15 g MeNH₂-HCl tirpalo, išdžiovinto per NaOH. Rxn paliekamas 1 parai ir tirpikliai pašalinami aspiratoriaus vakuume, gaunama 30 g (80 %) metilketimino.
11. Ketaminas
10 g metilketimino ištirpinama 100 ml undekano ir 3-4 val. verdama 195 °C temperatūroje. Ketaminas ekstrahuojamas 20 % HCl. Rūgštinis ekstraktas bazifikuojamas ir ekstrahuojamas DCM. Tirpiklis pašalinamas, gaunamas greitai kristalizuojantis aliejus. Jį galima išgryninti rekristalizuojant iš pentano ir eterio arba heksano ir eterio.
Gaunama beveik kiekybinė išeiga.
Foreword
Ponios ir ponai!
Leiskite man išdidžiai pristatyti jums dar vieną istoriją iš Zealoto svajonių kolekcijos.
Nors šioje sintezėje yra 11 etapų, jos ilgesį paaiškina tai, kad visi pirmtakai ir net kai kurie reagentai gaminami nuo nulio, naudojant patogius naudotojui metodus ir įrangą (iš tiesų vakuumo poreikis paminėtas tik kartą, ir tai tik tirpikliui pašalinti); taip pat tik lengvai gaunami reagentai.
Vis dėlto akivaizdu, kad sintezė skirta tik įgudusiems specialistams; viena vertus, ji susijusi su Grignardo gamyba. Yra potenciali galimybė vietoj to naudoti cinkoorganinius junginius [fidelio pastaba: idk, ar jis turi omenyje organo cinko junginius, tai atsirado, kai ieškojau cinkoorganinių junginių] (išsamiai aptarta toliau), kurie yra daug pigesni ir techniškai paprastesni.
Taip pat yra pridėtas alternatyvus o-chlorbenzonitrilo paruošimas, kurį atliko zealot.
Atsižvelgdami į tai, pereikime prie darbo.
- Antoncho
1. o-chlorbenzenkarboksirūgštis
ᗢ Antranilo rūgštis 13,7 g
ᗢ HCl (konc., d=1,19)
ᗢ NaNO2 8g
ᗢ CuCl 10g
13,7 g antranilo rūgšties maišoma stiklinėje taurelėje su 40 ml vandens, 28 ml HCl ir 20 g ledo. Nuolat maišant ir šaldant į 40 ml vandens įpilama 8 g NaNO2. Taip gautas skaidrus diazono druskos tirpalas labai lėtai maišant įpilamas į 10 g CuCl tirpalo 25 g HCl koncentracijoje.
Pasibaigus rxn, ppt filtruojamas, praplaunamas šaltu vandeniu ir vėl nusodinamas iš aq. Na2CO3. Produktas yra smulkūs kristalai ir lydosi 140-141 °C temperatūroje.
o-Bromobenzoinė rūgštis gali būti gaunama analogišku būdu, CuCl pakeičiant CuBr.
2. o-Chlorbenzonitrilas
A paruošimas.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
Geriausi rezultatai gaunami, kai vietoj laisvosios rūgšties naudojama cinko druska. Šis rxn netinka amino-, nitro- ir oksirūgštims, bet gali būti naudojamas bromo- ir chlorbenzenkarboksirūgštims.
Į karštą 50 g NaOH tirpalo 400 ml vandens įpilama 195 g o-chlorbenzoinės rūgšties. Atsargiai neutralizuojama NH3 arba NaHCO3 ir kaitinant pridedama 105 g (~5 % perteklius) ZnSO4 400 ml vandens. Išsiskyrusi druska ilgesnį laiką džiovinama 200 °C temperatūroje ir glaudžiai sumaišoma su 205 g Pb(SCN)2. Mišinys sukrečiamas ir ilgai džiovinamas 120-140 °C temperatūroje, po to kaitinamas atvira liepsna - mišinys lydosi ir išsiskiria dujos.
Distiliuotas nitrilas apdorojamas NH4OH, distiliuojamas garais ir pasūdomas. Išeiga 137 g (80 %), mp 43-46 °C, bp 232 °C. Rxn paprastai įvyksta per 30-60 min, tačiau dėl džiovinimo trukmės metodas užima nemažai laiko.
B paruošimas.
Šis būdas nereikalauja ilgo džiovinimo. Sulfamino rūgštis yra labai pigi ir ją galima įsigyti nesukeliant jokių įtarimų.
o-bromobenzonitrilas
50 g o-bromobenzamido ir 35 g (25 g = teorija) sulfamino (sulfamo) rūgšties kruopščiai sumaišoma ir kaitinama Viurco kolboje. 250-255 °C temperatūroje prasideda distiliacija, kuri baigiasi 285-295 °C temperatūroje (trunka apie 1,5-2 val.). Surinktas produktas redistiliuojamas, gaunama 36 g (80 % teorinio kiekio).
mp 53-57 °C, bp 251-253 °C
Kaip neseniai sužinojau, tai galima dar labiau supaprastinti, iš atitinkamos rūgšties ir karbamido in situ suformuojant benzamidus... bet kadangi tai yra labai geras kelias į benzaldehidus iš benzenkarboksirūgščių, paskelbsiu jį vėliau atskirai. [Fidelio pastaba: galiu pabandyti tai iškasti, tikiuosi, kad rasiu. jei kas nors kitas tai padarys, būsiu be galo dėkingas]
3. Ciklopentanonas
100 g adipo rūgšties ir 10 g Ba(OH)₂ glaudžiai sumaišoma ir įdedama į kolbą su termometru. Rxn įkaitinama iki 280 °C, mišinys iš pradžių lydosi, o paskui vyksta distiliacija, kuri trunka apie 1-2 val. Karštas distiliatas prisotinamas NaCl, viršutinis sluoksnis dekantuojamas ir distiliuojamas, surenkant 128-130 °C temperatūros verdančią frakciją. Džiovinama MgSO₄.
Išeiga: 51 g (89 % teorinio kiekio).
Pastabos:
Ca(OH)2 galima pakeisti Ba(OH)₂ be didelio išeigos sumažėjimo.
ᗢ Jei naudojamas iš anksto paruoštas Ca arba Ba adipinatas, temperatūros kontroliuoti nereikia.
4. Aliuminio izopropoksidas
Al(i-PrO)₃ - Bp 130-140 °C esant 7 mmHg; mp 118 °C.
Į 250 ml RBF, kuriame įrengtas efektyvus grįžtamasis kondensatorius, įpilama 6 g Al folijos, 70 ml (teoriškai 51 ml) abs. IPA (naudotas komercinis reagentinis IPA be jokio džiovinimo) ir 0,1 g HgSO₄. Mišinys kaitinamas.
Virimo pradžioje 0,5 ml CCl₄ (Atsargiai! Labai toksiška! ) ir kaitinimas tęsiamas tol, kol pradeda išsiskirti H₂, kai jis sustabdomas, kartais reikia net atvėsinti. Kai rxn nurimsta, kaitinimas tęsiamas tol, kol beveik visiškai ištirpsta Al (5-7 val.). Gautas tirpalas iš karto naudojamas toks, koks yra, toliau ruošiant preparatą.
5. Ciklopentanolis
Į 250 ml RBF, kuriame įrengta 15 cm Vigreux kolonėlė ir distiliacinis kondensatorius, įpilama 53 ml (50 g) ciklopentanono 50 ml IPA ir tirpalo iš ankstesnio preparato, kuriame yra apie 40 g Al izopropoksido. Rxn švelniai kaitinamas, todėl acetonas su šiek tiek vandens distiliuojasi. Distiliacija baigiama, kai garų temperatūra pakyla iki ~85 °C.
Kolbos viduje esantis ppt atsargiai skaidomas 50% H₂SO₄, kol tampa rūgštus ir prisotintas NaCl. Viršutinis sluoksnis dekantuojamas ir distiliuojamas, surenkant 137-140 °C temperatūros verdančią frakciją. Džiovinama su MgSO₄.
6. Ciklopentilbromidas
Kolboje sumaišoma 47 ml (45 g) ciklopentanolio ir 60 ml (90 g) 48 % aq. HBr. Įdedama 10 g Na₂SO₄. Rxn paliekamas 24 val. intensyviai maišant. Po to praskiedžiama 200 ml vandens, apatinė organinė fazė atskiriama ir du kartus nuplaunama vandeniu. Distiliuojama, surenkant frakciją, kurios temperatūra yra 137-138 °C. Džiovinama su MgSO₄.
Išeiga = 58 g (74 %)
7. Ciklopentilo magnio bromidas
Į 250 ml trijų kaklelių kolbą su grįžtamuoju kondensatoriumi, pridėtiniu piltuvėliu ir inertinių dujų įvadu įpilama 50 ml THF (laikomo virš KOH, prieš tai 150 ml refliuksuota virš 30 g CaO 6 val. ir distiliuota). Įdedama 9 g smulkių Mg virpesių, po to - jodo kristalai. Aparatas praplaunamas argonu ir paliekama švelni dujų srovė. Pradedama maišyti magnetu. Mišinys iš karto tampa drumstas nuo MgI. Iš pridėtinio piltuvėlio lašinama 55 g (40 ml) ciklopentilbromido 100 ml THF, kad tirpalas sklandžiai užvirtų. Rxn paprastai baigiasi per valandą, jį lydi baltos želė pavidalo masės nuosėdos, o dugne gali likti šiek tiek nesureagavusio Mg kaip tamsiai pilkų miltelių.
Vietoj eterio geriau naudoti THF, nes rxn jame vyksta geriau ir greičiau (THF yra specifiškesnis tirpiklis Grignardams), taip pat gaunama geresnė išeiga. Be to, THF galima džiovinti CaO, o eteriui paprastai naudojamas natrio metalas.
Pastabos dėl galimo Zn-organinių medžiagų naudojimo:
".. Nitrilai yra neblogi elektrofilai, todėl gali būti, kad nepaisant mažesnio ZnR2 junginių reaktyvumo, jie čia taip pat gerai veiktų, ypač jei rxn sąlygos būtų griežtesnės (švelnus refliuksas vietoj RT?).
Ką galima tvirtai pasakyti - tai, kad rxn su ZnR₂ vyks puikiai, jei vietoj benzonitrilo naudosime o-chlorbenzoilchloridą. Haloanhidridai paprastai yra geriausi jungimui su metaloorganiniais junginiais.
Bis-diciklopentilo cinką patogu gaminti iš atitinkamo bromido, jodido čia gaminti nereikia. O o-chlorbenzoilchloridą galima lengvai paruošti iš o-chlorbenzoinės rūgšties (gautos 1 etape) ir PCl₅ arba kokio nors panašaus."
8. o-chlorfenilciklopentilketonas
Į taip gautą Grignardo tirpalą pridedama 48 g o-chlorbenzonitrilo ir mišinys maišomas 3 dienas RT temperatūroje. Tada jis supilamas į ledo ir NH₄Cl mišinį, pridedant šiek tiek konc. aq. NH₃, ir paliekamas aplinkos temperatūroje, kol ištirpsta visas ledas. Ketonas iš dalies plūduriuoja, iš dalies nukrenta į dugną. Jis ekstrahuojamas benzenu.
Išeiga svyruoja, bet retai nukrenta žemiau 55 %.
9. Alfa-bromo-(o-chlorfenil)-ciklopentilketonas
40 g ketono ištirpinama 70 ml CCl₄ ir atvėsus sniegui įpilama į 48 g dioksano dibromido tirpalą 50 ml dioksano ir maišoma RT temperatūroje 30 min. Po to įpilama 30 ml vandens ir tirpiklis plaunamas Na₂CO₃ aq. iki neutralumo. Tai gali sukelti tam tikrą bromketono, kuris lieka CCl₄, precipaciją. Tirpiklis pašalinamas, gaunama 47 g (85 %) bromoketono.
10. (1-hidroksi-ciklopentil)-(o-chlorfenil)-N-metilketiminas
45 g pirmiau minėto bromoketono ištirpinama 50 ml benzeno, į jį įpilama 50 ml trietilamino (HBr neutralizuoti reikia 17 g/23 ml, tačiau naudojamas 2 kartus didesnis perteklius). Tada tirpalas prisotinamas 5 g metilamino, gauto ant 10 g NaOH lašinant prisotintą 15 g MeNH₂-HCl tirpalo, išdžiovinto per NaOH. Rxn paliekamas 1 parai ir tirpikliai pašalinami aspiratoriaus vakuume, gaunama 30 g (80 %) metilketimino.
11. Ketaminas
10 g metilketimino ištirpinama 100 ml undekano ir 3-4 val. verdama 195 °C temperatūroje. Ketaminas ekstrahuojamas 20 % HCl. Rūgštinis ekstraktas bazifikuojamas ir ekstrahuojamas DCM. Tirpiklis pašalinamas, gaunamas greitai kristalizuojantis aliejus. Jį galima išgryninti rekristalizuojant iš pentano ir eterio arba heksano ir eterio.
Gaunama beveik kiekybinė išeiga.
Last edited: