Inleiding
2-(2-chloorfenyl)-2-hydroxycyclohexanon (cas 1823362-29-3) is een precursor in eenvoudige Ketamine synthese. Deze synthese heeft minder stappen dan deklassieke Ketamine synthese uit cyclopentylbromide en o-chloorbenzonitril en een iets grotere opbrengst. Bovendien kun je 2-(2-chloorfenyl)-2-hydroxycyclohexanon als legale stof overzee verzenden.
Apparatuur en glaswerk.
- 3 L Rondbodemkolf;
- Rondbodemkolf van 2 L of 100 ml met drie hals (afhankelijk van methode 1 of 2);
- Retortstandaard en klem om de apparatuur vast te zetten;
- Magneetroerder met verwarmingsplaat
- Glazen staaf en spatel;
- Rotovapmachine;
- Flash chromatografie kit (middenkolom en silicagel 60 ± 120 mesh);
- Vacuümbron;
- Terugvloeikoeler;
- Stikstofballon ~15-20 L (1 barr);
- Druppeltrechter van 500 ml;
- 1 L Scheitrechter;
- 250 mL x2; 500 mL x2; 1 L x2; 5 L x2 Bekerglazen;
- Ijswaterbad;
- Dean-Stark apparaat;
- TLC-kit;
- Laboratoriumweegschaal (0,01-100 g is geschikt) [hangt af van de synthesebelasting];
- pH-indicatorpapier;
- Kookchips;
- 1 L en 150 mL maatcilinders;
- Vijf kristallen van jodium (I2);
- 3,65 g, 150 mmol magnesium (Mg) ;
- 1250 mL droge tetrahydrofuraan (THF);
- 23,90 g, 125 mmol 1-Broom-2-chloorbenzeen (1);
- 9,80 g, 100 mmol Cyclohexanon;
- ~50 g ammoniumchloride (NH4Cl);
- ~1,2 L Gedestilleerd water (H2O);
- ~50 g Natriumchloride;
- ~200 g Magnesiumsulfaat (MgSO4) watervrij;
- ~ 1200 mL Hexaan;
- ~ 120 mL Ethylacetaat;
- 520 mL Aceton;
- 12,5 mL Azijnzuur;
- 16,60 g, 105 mmol Kaliumpermanganaat (KMnO4);
- ~ 200 mL Zwavelzuur (H2SO4) 12,5% aq. oplossing;
- 10,20 g, 120 mmol Natriumnitraat (NaNO3);
- 800 mL Diethylether (Et2O);
- ~200 mL Natriumhydroxide aq. (NaOH);
- Methode A:
- 2,10 g, 11 mmol p-toluensulfonzuur (PTSA);
- 500 ml tolueen;
- 1,5 L dichloormethaan;
- 500 mL natriumbicarbonaat, 10 % aq. (NaHCO3);
- Methode B:
- 0,80 g, 2,0 mmol 1-Methyl-3-[2-(dimethyl-4-sulfobutyl-ammonium) ethaan] imidazolium waterstofsulfaat [MSIHS];
Procedure
Synthese van 1-(2-chloorfenyl)cyclohexaan-1-ol (3)
Vijf kristallen van jodium werden toegevoegd aan een mengsel van magnesium (3,65 g, 150 mmol) in 3 L Rondbodemkolf met 500 mL droge tetrahydrofuraan (THF). Het mengsel refluxte gedurende 2 uur onder N2 atmosfeer en werd afgekoeld tot kamertemperatuur. De oplossing van 1-broom-2-chloorbenzeen (1) (23,90 g, 125 mmol) in 250 mL droge THF werd druppelsgewijs aan het mengsel toegevoegd. Het reactiemengsel werd opnieuw geroerd bij kamertemperatuur gedurende 2 uur onder N2 atmosfeer. Vervolgens werd een oplossing van cyclohexanon (9,80 g, 100 mmol) in 500 mL THF druppelsgewijs toegevoegd aan het reactiemengsel. Het mengsel werd gedurende 24 uur bij kamertemperatuur geroerd onder N2. Daarna werd het overgegoten in een mengsel van gecrasht ijs en ammoniumchloride. De organische laag werd gescheiden en gewassen met water en pekel. Het werd gedroogd boven watervrij MgSO4 . Het oplosmiddel werd verdampt met een rotatieverdamper om 1-(2-chloorfenyl)-cyclohexaan-1-ol (3) als ruw product te verkrijgen. Zuivering van het product door middel van silicagel-kolomchromatografie (20:3 hexaan/ethylacetaat) leverde pure alcohol op als olieachtige gele vloeistof met een opbrengst van 82 %.
Synthese van 1-(2-chloorfenyl)cyclohexeen (4)
Methode A: Synthese van 1-(2-chloorfenyl)cyclohexeen (4) in aanwezigheid van p-toluensulfonzuur (PTSA): De gesynthetiseerde alcohol (3) (21,05 g, 100 mmol), p-toluensulfonzuur (2,10 g, 11 mmol) en 500 mL tolueen werden toegevoegd aan een 2 L driehalskolf uitgerust met een refluxkoeler en het Dean-Stark-apparaat. Het reactiemengsel werd gedurende 10 uur geroerd bij 110 °C onder N2 atmosfeer. De voortgang van de reactie werd gecontroleerd met dunnelaagchromatografie (TLC). Na voltooiing van de reactie werd tolueen verwijderd met een rotatieverdamper onder verminderde druk. Verder werden 1,5 L dichloormethaan en 500 ml NaHCO3 (10%) toegevoegd. De organische laag werd gescheiden en gedroogd boven watervrij MgSO4. Uiteindelijk werd 1-(2-chloorfenyl)-cyclohexeen door verdamping van het oplosmiddel en zuivering met silicagel-kolomchromatografie (hexaan) verkregen als een zuivere kleurloze vloeistof (88 % opbrengst).
Methode B: Synthese van 1-(2-chloorfenyl)-cyclohexeen (4) in aanwezigheid van 1-methyl-3-[2-(dimethyl-4-sulfobutyl)ethaan] imidazoliumwaterstofsulfaat: De gesynthetiseerde alcohol (3) (21,05 g, 100 mmol) en 1-methyl-3-[2-(dimethyl-4-sulfobutyl-ammonium) ethaan] imidazoliumwaterstofsulfaat [MSIHS] (0,80 g, 2,0 mmol) werden geladen in een 100 mL driehalskolf uitgerust met een refluxkoeler en een Dean-Stark apparaat. De kolf werd verder verhit tot 90 °C en gedurende 30 minuten op dezelfde temperatuur gehouden. De voortgang van de reactie werd gecontroleerd met TLC. Het product (1-(2-chloorfenyl)-cyclohexeen) werd eenvoudig gescheiden door extractie met hexaan (2 x 25 ml) en gedroogd boven watervrij MgSO4 . Uiteindelijk werd door verdamping van het oplosmiddel en zuivering met een silicagel-kolomchromatografie(hexaan) 1-(2-chloorfenyl)-cyclohexeen (4) verkregen als een zuivere kleurloze vloeistof (97 % opbrengst).
Methode A: Synthese van 1-(2-chloorfenyl)cyclohexeen (4) in aanwezigheid van p-toluensulfonzuur (PTSA): De gesynthetiseerde alcohol (3) (21,05 g, 100 mmol), p-toluensulfonzuur (2,10 g, 11 mmol) en 500 mL tolueen werden toegevoegd aan een 2 L driehalskolf uitgerust met een refluxkoeler en het Dean-Stark-apparaat. Het reactiemengsel werd gedurende 10 uur geroerd bij 110 °C onder N2 atmosfeer. De voortgang van de reactie werd gecontroleerd met dunnelaagchromatografie (TLC). Na voltooiing van de reactie werd tolueen verwijderd met een rotatieverdamper onder verminderde druk. Verder werden 1,5 L dichloormethaan en 500 ml NaHCO3 (10%) toegevoegd. De organische laag werd gescheiden en gedroogd boven watervrij MgSO4. Uiteindelijk werd 1-(2-chloorfenyl)-cyclohexeen door verdamping van het oplosmiddel en zuivering met silicagel-kolomchromatografie (hexaan) verkregen als een zuivere kleurloze vloeistof (88 % opbrengst).
Methode B: Synthese van 1-(2-chloorfenyl)-cyclohexeen (4) in aanwezigheid van 1-methyl-3-[2-(dimethyl-4-sulfobutyl)ethaan] imidazoliumwaterstofsulfaat: De gesynthetiseerde alcohol (3) (21,05 g, 100 mmol) en 1-methyl-3-[2-(dimethyl-4-sulfobutyl-ammonium) ethaan] imidazoliumwaterstofsulfaat [MSIHS] (0,80 g, 2,0 mmol) werden geladen in een 100 mL driehalskolf uitgerust met een refluxkoeler en een Dean-Stark apparaat. De kolf werd verder verhit tot 90 °C en gedurende 30 minuten op dezelfde temperatuur gehouden. De voortgang van de reactie werd gecontroleerd met TLC. Het product (1-(2-chloorfenyl)-cyclohexeen) werd eenvoudig gescheiden door extractie met hexaan (2 x 25 ml) en gedroogd boven watervrij MgSO4 . Uiteindelijk werd door verdamping van het oplosmiddel en zuivering met een silicagel-kolomchromatografie(hexaan) 1-(2-chloorfenyl)-cyclohexeen (4) verkregen als een zuivere kleurloze vloeistof (97 % opbrengst).
Synthese van 2-(2-chloorfenyl)-2-hydroxycyclohexaan-1-on (5)
De 1-(2-chloorfenyl)-cyclohexeen (4) (14,40 g, 75 mmol) werd toegevoegd aan een mengsel van 150 mL H2O en 370 mL aceton in 3 L rondbodemkolf. Verder werd azijnzuur (12,5 mL) toegevoegd aan het reactiemengsel en 45 minuten geroerd bij kamertemperatuur. Vervolgens werd KMnO4 (16,60 g, 105 mmol) opgelost in 37,5 mL H2O en 150 mL aceton druppelsgewijs toegevoegd aan het reactiemengsel. Het mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. De voortgang van de reactie werd gecontroleerd met TLC. Vervolgens werd langzaam een oplossing van zwavelzuur:H2O (75:600 of 12,5%) toegevoegd en gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. NaNO3 (10,20 g, 120 mmol) werd vervolgens toegevoegd en 30 minuten geroerd bij kamertemperatuur, waarna 800 mL diethylether werd toegevoegd. De organische laag werd geneutraliseerd met NaOH. Na scheiding van de organische laag werd deze gedroogd met MgSO4. Ten slotte werd door verdamping van het oplosmiddel via een rotatieverdamper en zuivering van het product via silicagel-kolomchromatografie (20:3 hexaan/ethylacetaat) 2-(2-chloorfenyl)-2-hydroxy cyclohexan-1-on (5) geproduceerdals gele vloeistof (opbrengst 85%).
De 1-(2-chloorfenyl)-cyclohexeen (4) (14,40 g, 75 mmol) werd toegevoegd aan een mengsel van 150 mL H2O en 370 mL aceton in 3 L rondbodemkolf. Verder werd azijnzuur (12,5 mL) toegevoegd aan het reactiemengsel en 45 minuten geroerd bij kamertemperatuur. Vervolgens werd KMnO4 (16,60 g, 105 mmol) opgelost in 37,5 mL H2O en 150 mL aceton druppelsgewijs toegevoegd aan het reactiemengsel. Het mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. De voortgang van de reactie werd gecontroleerd met TLC. Vervolgens werd langzaam een oplossing van zwavelzuur:H2O (75:600 of 12,5%) toegevoegd en gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. NaNO3 (10,20 g, 120 mmol) werd vervolgens toegevoegd en 30 minuten geroerd bij kamertemperatuur, waarna 800 mL diethylether werd toegevoegd. De organische laag werd geneutraliseerd met NaOH. Na scheiding van de organische laag werd deze gedroogd met MgSO4. Ten slotte werd door verdamping van het oplosmiddel via een rotatieverdamper en zuivering van het product via silicagel-kolomchromatografie (20:3 hexaan/ethylacetaat) 2-(2-chloorfenyl)-2-hydroxy cyclohexan-1-on (5) geproduceerdals gele vloeistof (opbrengst 85%).
Last edited:
