Inleiding
L-Ephedrine wordt verkregen uit gedroogde planten van verschillende soorten van het geslacht Ephedra door een eerste behandeling met alkali, gevolgd door extractie met een organisch oplosmiddel. Extractie, zuivering en isolatie van deze geneesmiddelen is tijdrovend, kostbaar en wordt bemoeilijkt door de aanwezigheid van ongewenste bijproducten. L-Fenylacetylcarbinol (L-PAC; (1)), een voorloper van efedrine, wordt geproduceerd door biotransformatie van benzaldehyde met behulp van gistculturen. De chemische omzetting van L-PAC in efedrine is voordeliger gebleken dan de extractieroute. L-PAC kon door een chemische reductieve aminering met methylamine worden omgezet in optisch zuivere L-efedrine. Het gebruik van microgolfbestraling voor chemische synthese wordt steeds belangrijker, omdat het een eenvoudig alternatief biedt voor klassieke chemische routes met snelle reacties die een hoge conversie en selectiviteit opleveren. Dit werk werd uitgevoerd om de mogelijkheid te onderzoeken om de synthese uit te voeren met microgolven als alternatief voor deze routinematige chemische synthesereacties. Een eenvoudige synthetische reactie in twee stappen werd uitgevoerd in een homogeen reactiemedium onder blootstelling aan microgolven. Een homogeen reactiemedium zorgt voor een betere thermische homogeniteit onder microgolfverwarming en vergemakkelijkt het opschalen van de reactie. De procedure is superieur aan methoden met complexe hydrogeneringsprocedures en methoden met reductie van beschermde cyanohydrinen. Je kunt ook andere onderwerpen lezen over de productie van efedrine.
Apparatuur en glaswerk.
- Rondbodemkolf van 100 ml;
- IJs;
- pH-indicatorpapier;
- pipet;
- Druppeltrechter van 100 ml met druknivellering;
- Retortstandaard en klem om apparaat vast te zetten;
- Magneetroerder;
- 100 mL x4; 50 mL x2 bekerglazen;
- 500 mL Scheitrechter;
- Calciumchloride (CaCl2) buis;
- Flash chromatografie kit (middenkolom en silicagel 60 ± 120 mesh);
- IFB Neutron-keukenoven (760 W vermogen en 2450 MHz frerequest);
- Vacuümbron;
- Glazen staaf en spatel;
- Rotovapmachine;
- Laboratoriumweegschaal (0,01-100 g is geschikt) [hangt af van de synthesebelasting];
- Maatcilinder, 100 mL.
Reagentia.
- L-PAC (0,03 mol, 4,5 g) [CAS-nummer 1798-60-3];
- Ethanol (EtOH) ~150 mL;
- Zoutzuur conc. (HCl) aq. oplossing ~20 mL;
- Methylamine 40% (v/v) oplossing (CH3NH2) 9 mL;
- Diethylether (Et2O) 200 ml;
- Natriumbicarbonaat (NaHCO3) ~50 g;
- Gedestilleerd water, 65 mL;
- Watervrij natriumsulfaat (Na2SO4) of magnesiumsulfaat (MgSO4) ~100 g;
- Ethylacetaat (EtOAc) ~500 mL;
- Tolueen ~400 mL
- Natriumborohydride (NaBH4) 0,09 mol, 3,24 g.
Procedure
Omzetting van L-fenylacetylcarbinol (L-PAC) (B) in 2-(methylimino)-1-fenyl-1-propanol (2)L -PAC (0,03 mol, 4,5 g) werd in een rondbodemkolf van 100 mL met 10 mL ethanol gebracht, gekoeld in ijs en de pH werd op 4 gebracht door druppelsgewijze toevoeging van conc. HCl. Drie mL van een 40% (v/v) oplossing van methylamine werd druppelsgewijs toegevoegd onder voortdurend roeren. Het reactiemengsel werd op omgevingstemperatuur gebracht (30 +/- 2 °C) en gedurende 3 minuten op 50% vermogen bestraald in een gemodificeerde huishoudelijke magnetron* in een erlenmeyer met CaCl2-buis (verbinding met atmosfeer). De reactie werd voortgezet gedurende 6 minuten (twee cycli van 3 minuten bij 50 % vermogen) met toevoeging van 3 ml 40 % methylamineoplossing tijdens elke bestralingscyclus. Na blootstelling aan de microgolven werd het reactiemengsel gekoeld in gemalen ijs met 10 ml toegevoegd water. De pH van het reactiemengsel werd op 4 gebracht en het reactiemengsel werd gewassen met ether (25 mL x 3) om niet-gereageerd L-PAC (1) te verzamelen. De waterige laag werd geneutraliseerd met NaHCO3 en de pH-waarde werd bijgesteld tot tussen 7 en 8. De waterige laag werd geëxtraheerd met ether (25 mL x 3) en de gecombineerde etherlagen werden nogmaals gewassen met 15 mL koud water. De etherlaag werd gedroogd door watervrij natriumsulfaat (Na2SO4); de ether werd verwijderd in een rotavap om het product (2) te verkrijgen als gele olie. Deze olie werd verder gezuiverd door middel van silica gel (60 ± 120 mazen) kolom (flash) chromatografie met ethylacetaat en tolueen (6:4) als eluent. Opbrengst 55 %.
*Voorchemische reacties met microgolfbestraling werd een gemodificeerde IFB Neutron keukenoven (760 W vermogen en 2450 MHz frerequest) gebruikt.
*Voorchemische reacties met microgolfbestraling werd een gemodificeerde IFB Neutron keukenoven (760 W vermogen en 2450 MHz frerequest) gebruikt.
2-(methylamino)-1-fenyl-1-propanol (3) (Efedrine)
Het imine (2) 2-(methylimine)-1-fenyl-1-propanol (0,03 mol, 4,89 g) werd in een rondbodemkolf van 100 mL met 10 mL ethanol gebracht. Aan deze oplossing werd NaBH4 (0,09 mol, 3,24 g) toegevoegd in stappen van 0,02 mol voor elke microgolfbestraling van 2 minuten bij 50% vermogen. De totale reactietijd onder microgolfblootstelling was 10 min (2 min x vijf cycli van 50 % vermogen). Na blootstelling aan de microgolven werd het reactiemengsel in ijs afgekoeld en geblust door 10 mL ijskoud water en enkele stukjes ijs toe te voegen. Deze oplossing werd vervolgens geëxtraheerd met ether (25 mL x 3). De gecombineerde etherlagen werden tweemaal gewassen met 15 mL koud water in een scheitrechter en gedroogd door het passeren van watervrij natriumsulfaat (Na2SO4) in een bekerglas. De etherlaag werd verwijderd in een rotavap om het oliehoudende product en het niet-gereageerde imine (2) te verkrijgen. Het mengsel werd gescheiden door kolomchromatografie met silicagel (60 ± 120 mesh) en ethylacetaat±tolueen (8:2) als eluent. Het geïsoleerde product dat na elutie van de kolom werd verkregen, werd geherkristalliseerd in hete ethanol en gedroogd om efedrine te verkrijgen. Opbrengst 64 %.
Het imine (2) 2-(methylimine)-1-fenyl-1-propanol (0,03 mol, 4,89 g) werd in een rondbodemkolf van 100 mL met 10 mL ethanol gebracht. Aan deze oplossing werd NaBH4 (0,09 mol, 3,24 g) toegevoegd in stappen van 0,02 mol voor elke microgolfbestraling van 2 minuten bij 50% vermogen. De totale reactietijd onder microgolfblootstelling was 10 min (2 min x vijf cycli van 50 % vermogen). Na blootstelling aan de microgolven werd het reactiemengsel in ijs afgekoeld en geblust door 10 mL ijskoud water en enkele stukjes ijs toe te voegen. Deze oplossing werd vervolgens geëxtraheerd met ether (25 mL x 3). De gecombineerde etherlagen werden tweemaal gewassen met 15 mL koud water in een scheitrechter en gedroogd door het passeren van watervrij natriumsulfaat (Na2SO4) in een bekerglas. De etherlaag werd verwijderd in een rotavap om het oliehoudende product en het niet-gereageerde imine (2) te verkrijgen. Het mengsel werd gescheiden door kolomchromatografie met silicagel (60 ± 120 mesh) en ethylacetaat±tolueen (8:2) als eluent. Het geïsoleerde product dat na elutie van de kolom werd verkregen, werd geherkristalliseerd in hete ethanol en gedroogd om efedrine te verkrijgen. Opbrengst 64 %.
Last edited by a moderator:
