Synthese van methylfenidaat (Ritalin)

G.Patton

Expert
Joined
Jul 5, 2021
Messages
2,704
Solutions
3
Reaction score
2,850
Points
113
Deals
1

Inleiding
GQo7x41CKB

De synthesemethode voor methylfenidaat (Ritalin; Concerta) leer je in dit onderwerp. Het is de eenvoudigste manier om deze stof te produceren zonder uitgebreid glaswerk, apparatuur en speciale omstandigheden zoals hoge druk, inerte atmosfeer of extreem lage of hoge temperaturen. Het moeilijkste probleem van deze synthese zijn de zeldzame precursoren zoals 1-fenyl-2-(piperidin-1-yl)ethanon-1,2-dion. Toch kun je ze in speciale winkels kopen.

Er zijn vier isomeren van methylfenidaat mogelijk, omdat het molecuul twee chirale centra heeft. Er wordt één paar threo-isomeren en één paar erythro-isomeren onderscheiden, waarvan vooral d-threo-methylfenidaat de farmacologisch gewenste effecten vertoont. De erythro diastereomeren zijn pressoramines, een eigenschap die de threo diastereomeren niet hebben. Toen het geneesmiddel voor het eerst werd geïntroduceerd, werd het verkocht als een 4:1 mengsel van erytro:threo diastereomeren, maar later werd het opnieuw geformuleerd om alleen de threo diastereomeren te bevatten. "TMP" verwijst naar een threo product dat geen erytro diastereomeren bevat, d.w.z. (±)-threo-methylfenidaat. Omdat de threo-isomeren energetisch bevoordeeld zijn, is het gemakkelijk om de ongewenste erytro-isomeren te epimeren. Het geneesmiddel dat alleen dextrorotatoir methylfenidaat bevat wordt soms d-TMP genoemd, hoewel deze naam maar zelden wordt gebruikt en het veel vaker dexmethylfenidaat, d-MPH, of d-threo-methylfenidaat wordt genoemd.

Apparatuur en glaswerk.

Reagentia.

  • 1-Fenyl-2-(piperidin-1-yl)ethaan-1,2-dion;
  • p-Toluenesulfonhydrazide;
  • Watervrij zoutzuurgas (HCl);
  • Diethylether (Et2O);
  • Ethanol (EtOH);
  • tolueen;
  • Kalium-tert-butoxide;
  • Tert-butanol;
  • Gedestilleerd water (H2O);
  • Natriumchloride (NaCl);
  • ethylacetaat (EtOAc);
  • Magnesiumsulfaat (MgSO4);
  • Methanol (MeOH).
BauT8IGezO

Methylfenidaathydrochloride [Methylfenyl(piperidin-2-yl)acetaathydrochloride]
Kookpunt: 327,6 °C bij 760 mm Hg;
Smeltpunt: 224-226 °C;
Molecuulgewicht: 269,767 g/mol;
Dichtheid: 1,1±0,1 g/mL (20 °C);
CAS-nummer: 298-59-9.

Procedures

Stap 1: Aan een oplossing van 1-fenyl-2-(piperidin-1-yl)ethaan-1,2-dion (1) in dimethoxyethaan werd p-toluenesulfonhydrazide (2) (1,1 equivalent) toegevoegd bij kamertemperatuur. Deze oplossing werd afgekoeld tot 0 °C en watervrij HCl-gas borrelde gedurende 30 seconden door de oplossing. Het reactiemengsel werd gedurende 3-12 uur zachtjes refluxed met refluxkoeler (zoals bepaald door monitoring met TLC). De oplossing werd eerst afgekoeld tot kamertemperatuur, waarbij zich een neerslag vormde, en vervolgens verder afgekoeld tot 0 °C. Diethylether werd toegevoegd om meer kristallisatie te induceren. Het neerslag werd opgevangen door filtratie, gewassen met koude ether en vervolgens aan de lucht gedroogd tot zuiver tosylhydrazone (3). De tosylhydrazone werd geherkristalliseerd in ether:ethanol (3:1) tot naaldachtige kristallen van (3) (80%): Smeltpunt: 191 °C.
JwHpUZ9W86
Stap 2: Aan een oplossing van tosylhydrazone (3) in tolueen werd druppelsgewijs bij kamertemperatuur een 1 M oplossing van kaliumtert-butoxide in tert-butanol (1,1 equiv.) toegevoegd. Het mengsel werd verwarmd tot reflux en gecontroleerd door zowel dunnelaagchromatografie (TLC) als door de kleur van het reactiemengsel. De oorspronkelijk gele oplossing wordt helder oranje als de diazoverbinding wordt gevormd. Na 30 minuten reflux wordt de oplossing weer geel en toont de TLC geen uitgangsmateriaal meer. Het reactiemengsel wordt gewassen met water (2 keer) en daarna met pekel. De waterige delen worden gecombineerd en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische extracten werden gecombineerd, gedroogd boven MgSO4, gefilterd en ingedampt. De resulterende olie of halfvaste stof werd gezuiverd door flash kolomchromatografie. Verdere zuivering door herkristallisatie uit ether leverde een enkele diastereomeer op als witte kristallen van (4) (60%; threo:erythro 6:1): Smeltpunt: 87 °C.
RXGynfEe8i
Stap 3: Aan een oplossing van B-lactam (4) in MeOH bij 0 °C werd gedurende ongeveer vijf minuten zachtjes watervrij HCl-gas door de oplossing geblazen. Het reactiemengsel werd gedurende 1-5 uur bij kamertemperatuur geroerd (totdat alle uitgangsmateriaal verdwenen was door TLC). Het oplosmiddel werd verdampt en de resulterende vaste stof werd getritureerd met ether. De gebroken witte vaste stof werd verzameld door filtratie en gewassen met ether om een aminezout te krijgen. Dit werd geherkristalliseerd in MeOH ether om witte kristallen te krijgen van (5) (86%); smeltpunt: 206 °C.
3xrAtMz0y2
 
Last edited:

BakingBad

Don't buy from me
New Member
Joined
Mar 18, 2022
Messages
1
Reaction score
0
Points
1
Zeer interessant onderwerp.
Weet je een manier om
  • 1-Fenyl-2-(piperidin-1-yl)ethanon-1,2-dion; (ethaan in plaats van ethanon?)
 
Last edited:

G.Patton

Expert
Joined
Jul 5, 2021
Messages
2,704
Solutions
3
Reaction score
2,850
Points
113
Deals
1
Ja, bedankt voor de notitie!
1-(fenylglyoxylyl)piperidine
Methylfenylglyoxylaat (12,5 kg, 76,1 mol, 1 eq) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerd mengsel van piperidine (19,45 kg, 228 mol, 3 eq) en methanol (5,0 L) gedurende 3,5 uur om de temperatuur op 45-55 °C te houden.) Het mengsel werd 30 minuten bij dezelfde temperatuur geroerd en een nacht bij +4 °C bewaard. De neergeslagen vaste stof werd afgefiltreerd, op het filter gewassen met koude methanol (5 L) en onder verminderde druk gedroogd tot een constant gewicht. Dit resulteerde in 15,90 kg (opbrengst 96%) 1-(fenylglyoxylyl)piperidine met 99,9% zuiverheid bij GC.
1IkfJqpvcY
 
Last edited by a moderator:

Chefy77

Don't buy from me
New Member
Joined
Jan 16, 2023
Messages
5
Reaction score
1
Points
3
hey maak je 4f of iets anders stinger
 

ossi

Don't buy from me
Resident
Joined
Sep 15, 2022
Messages
69
Reaction score
29
Points
18
iemand bracht me een gele vloeistof en zei dat het methylfenidat base is.
weet iemand hoe je moet kristalliseren?
 

Attachments

  • grw5vUMq7I.jpg
    grw5vUMq7I.jpg
    3 MB · Views: 495

ossi

Don't buy from me
Resident
Joined
Sep 15, 2022
Messages
69
Reaction score
29
Points
18
hoe doe je dit?
 

G.Patton

Expert
Joined
Jul 5, 2021
Messages
2,704
Solutions
3
Reaction score
2,850
Points
113
Deals
1
Is het pure vrije base of oplossing in een oplosmiddel?
 

ossi

Don't buy from me
Resident
Joined
Sep 15, 2022
Messages
69
Reaction score
29
Points
18
Ik denk pur free base.
beetje dikke olie
 

ossi

Don't buy from me
Resident
Joined
Sep 15, 2022
Messages
69
Reaction score
29
Points
18
Als het gemengd wordt met ethanol, klontert het onmiddellijk tot een geleiachtige massa. mengt bijna niet met ethanol
 

G.Patton

Expert
Joined
Jul 5, 2021
Messages
2,704
Solutions
3
Reaction score
2,850
Points
113
Deals
1
Het betekent dat je een kleine hoeveelheid ether moet toevoegen aan vaste kristallen met een spoor van olie om een meer kristallijn product te krijgen. Ik denk dat je iets anders hebt, want methylfenidaat is vast bij kamertemperatuur. Je moet verduidelijken wat je hebt.
 

ossi

Don't buy from me
Resident
Joined
Sep 15, 2022
Messages
69
Reaction score
29
Points
18
toch probeer ik dit, het is niet langer brij, maar korrelig, zie ik als ik het doorroer.
lang geroerd met ethanol en H2SO4 laten vallen
 

Attachments

  • Y7RbO0LoqJ.jpg
    Y7RbO0LoqJ.jpg
    2.4 MB · Views: 460
  • xQbVnv0PiW.MOV
    732.8 KB · Views: 0

G.Patton

Expert
Joined
Jul 5, 2021
Messages
2,704
Solutions
3
Reaction score
2,850
Points
113
Deals
1
Je hebt pH 5,5-6 bereikt, toch? Hoe heb je de hoeveelheid H2SO4 gemeten?
 

ossi

Don't buy from me
Resident
Joined
Sep 15, 2022
Messages
69
Reaction score
29
Points
18
ja

Ik deed het op gevoel, net als met amph base
 

ossi

Don't buy from me
Resident
Joined
Sep 15, 2022
Messages
69
Reaction score
29
Points
18
😁 Ik wist niet hoeveel zuur ik moest druppelen, dus ging ik af op mijn gevoel.
 

cokemuffin

Don't buy from me
Resident
Language
🇺🇸
Joined
Sep 11, 2022
Messages
72
Reaction score
29
Points
18
Zou je andere esters van ritalininezuur krijgen als je de laatste stap in andere oplosmiddelen zou doen (IPA = isopropylfenidaat, EtOH = ethylfenidaat etc.)?
 

G.Patton

Expert
Joined
Jul 5, 2021
Messages
2,704
Solutions
3
Reaction score
2,850
Points
113
Deals
1
Hallo, ja, dat zal gebeuren.
 
View previous replies…

cokemuffin

Don't buy from me
Resident
Language
🇺🇸
Joined
Sep 11, 2022
Messages
72
Reaction score
29
Points
18
Zou je het ook kunnen doen met een ester van ritalininezuur? Ik neem aan dat je bijvoorbeeld methylfenidaat HCl kunt hydrolyseren met NaOH in ipa om het natriumzout van ritalininezuur te krijgen, vervolgens zoutzuur aan de oplossing kunt toevoegen om isopropylfenidaat HCl te krijgen, de oplossing kunt verzadigen met NaCl om het IPH uit het water te duwen en de oplossing twee lagen te laten vormen, vervolgens de bovenste laag kunt decanteren en het IPH daaruit kunt laten kristalliseren (het oplosmiddel laten verdampen). Maar dat is slechts een aanname, dus zou dat werken?
 

Chefy77

Don't buy from me
New Member
Joined
Jan 16, 2023
Messages
5
Reaction score
1
Points
3
oh sorry, die opmerking was voor jou bedoeld. ooit 4f gemaakt?
 

G.Patton

Expert
Joined
Jul 5, 2021
Messages
2,704
Solutions
3
Reaction score
2,850
Points
113
Deals
1
Hoi. NaOH in IPA zal je ritalin*HCl volledig bederven. Je kunt ritalin freebase krijgen door waterige NaOH en dan verestering uitvoeren.
 

Chefy77

Don't buy from me
New Member
Joined
Jan 16, 2023
Messages
5
Reaction score
1
Points
3
damn i live on 4f never tried ritalin tho heard it was similar
 
Top