Tramadol (Ultram) synthese

G.Patton

Expert
Joined
Jul 5, 2021
Messages
2,712
Solutions
3
Reaction score
2,870
Points
113
Deals
1

Inleiding
6rNxX0Sqsj

In dit onderwerp leer je de synthese van Tramadol (Ultram). Deze synthetische manier wordt gepresenteerd als tweestaps pad met aanvullende synthese van 3-lithium anisol precursor in de tweede one-pot synthese fase. Deze methode is elementair en vereist niet veel duur glaswerk of dure reagentia. De synthese van cyclohexanon (1) uit cyclohexanol wordt weergegeven in het volgende thema.

Tramadol [2-(dimethylaminomethyl)-1-(3-ethoxyfenyl)cyclohexanol] heeft twee stereogene centra aan de cyclohexaanring. Zo kan 2-(dimethylaminomethyl)-1-(3-methoxyfenyl)cyclohexanol bestaan in vier verschillende configuratievormen: De syntheseroute leidt tot het racemaat (1:1 mengsel) van het (1R,2R)-isomeer en het (1S,2S)-isomeer als belangrijkste producten. Er worden ook kleine hoeveelheden van het racemische mengsel van het (1R,2S)-isomeer en het (1S,2R)-isomeer gevormd. De isolatie van het (1R,2R)-isomeer en het (1S,2S)-isomeer uit het diastereomere kleine racemaat [(1R,2S)-isomeer en (1S,2R)-isomeer] wordt gerealiseerd door de kristallisatie van de hydrochloriden. Het geneesmiddel tramadol is een racemaat van de hydrochloriden van de (1R,2R)-(+)- en de (1S,2S)-(-)-enantiomeren. De oplossing van het racemaat [(1R,2R)-(+)-isomeer / (1S,2S)-(-)-isomeer] is beschreven met behulp van (R)-(-)- of (S)-(+)-mandelzuur. Dit proces vindt geen industriële toepassing, omdat tramadol wordt gebruikt als racemaat, ondanks de bekende verschillende fysiologische effecten van de (1R,2R)- en (1S,2S)-isomeren, omdat het racemaat een hogere analgetische activiteit vertoonde dan beide enantiomeren bij dieren en mensen.
HxuN2FVW3f

Apparatuur en glaswerk.

Reagentia.

  • IJsazijn, 20 mL;
  • Dimethylaminehydrochloride 0,652 g, 8 mmol;
  • Cyclohexanon (1) 1,7 mL, 1,32 g, 16 mmol;
  • Paraformaldehyde 0,24 g, 8 mmol;
  • Aceton ~100 mL;
  • 3-Broomanisol (3) 0,823 g, 4,4 mmol;
  • Tetrahydrofuraan (THF) 10 mL;
  • n-Butyllithium (n-BuLi) 1,75 M 2,5 mL, 4,4 mmol;
  • Droog ijs (vast CO2);
  • Gedestilleerd water, 30 mL;
  • Diethylether (Et2O) 95 mL;
  • Natriumsulfaat (NaSO4) of Magnesiumsulfaat (MgSO4) 100 g watervrij;
  • Zoutzuur (HCl) diethylether oplossing.
9ukoAWNdLa

Tramadolhydrochloride [(±)-trans-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(m-methoxyfenyl)cyclohexanolhydrochloride]
Kookpunt: 388.1 °C bij 760 mm Hg;
Smeltpunt: 180-181 °C;
Molecuulgewicht: 299,836 g/mol;
Dichtheid: 1,047 g/mL (20 °C);
CAS-nummer: 36282-47-0.

2-Dimethylaminomethylcyclohexanonhydrochloride (2)

Een mengsel van ijsazijn (20 mL), dimethylaminehydrochloride (0,652 g, 8 mmol), cyclohexanon (1) (1,7 mL, 1,32 g, 16 mmol) en paraformaldehyde (0,24 g, 8 mmol) werd gedurende 3 uur refluxed in een 100 mL rondbodemkolf met refluxkoeler. Het azijnzuur en de overmaat cyclohexanon werden in vacuüm verwijderd en het residu werd gezuiverd door kristallisatie uit aceton en (2) werd verkregen als witte kristallen (1,16 g, 76 %), mp 154-155 °C.
N2Bgkd3hnQ
Tramadolhydrochloride (5)
Aan een oplossing van 3-broomanisol (3) (0,823 g, 4,4 mmol) in droge THF (10 mL) werd druppelsgewijs 1,75 M n-BuLi (2,5 mL, 4,4 mmol) toegevoegd bij -78 °C (met droog ijs in een Dewar-bad) onder inerte (argon of nitrogent) atmosfeer in een peervormige kolf van 50 mL.
AgIjCMLiKJ
Het mengsel werd gedurende 45 minuten bij dezelfde temperatuur geroerd en een oplossing van 2-dimethylaminomethyl-cyclohexanon (2) (0,62 g, 4 mmol vrije base) in droge THF werd druppelsgewijs toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 2 uur bij -78 °C geroerd en het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd.
KQWfSLrcBR

Water (30 mL) werd toegevoegd en het product werd geëxtraheerd met ethylether (3 x 30 mL). De extracten werden gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd op Buchner-kolf en verdampt in vacuüm. Het residu werd behandeld met 5 mL ethylether verzadigd met waterstofchloride; de ethylether werd in vacuo verdampt en de resulterende vaste stof werd gezuiverd door kristallisatie uit aceton. Tramadolhydrochloride (1) werd verkregen als witte kristallen (0,94 g, 78,6%), mp 168-175 °C.
 
Last edited:

Plinius

Don't buy from me
Resident
Joined
Jan 1, 2023
Messages
36
Reaction score
15
Points
8
Hartelijk dank voor dit syntheseproces ☺️
Ik heb een paar vragen!


1 - Ten eerste zie ik een fout, of onzin: in de afbeelding is de Mannich.HCl (2-Dimethylaminomethylcyclohexanone hydrochloride) goed getekend met het HCl-gedeelte, en in de tekst is het goed gepreciseerd " 4mmol vrije base " dus er is iets mis, en waarschijnlijk de afbeelding denk ik, omdat het octrooi US6469213 spreekt over het overgaan van de Mannich hydrochloride naar base, met dure oplosmiddelen.
Als het mogelijk zou zijn om Mannich.HCl niet in een base (vrije base) over te brengen, zou het echt eenvoudiger zijn.

2 - Waarom de lage temperatuur van -78°C gebruiken in tegenstelling tot het patent dat de temperatuur verhoogt tot 50°C?
Omdat het echt eenvoudiger is om dit op klassieke labtemperaturen te doen... Misschien om reflux te vermijden?

Ik denk/zie dat de lithiumverbinding vervangen zou kunnen worden door vast magnesiumpoeder dat echt goedkoper en toegankelijker is.

3 - Lost Tolueen Tramadolhydrochloride op? Ik bedoel, om de ethylether van het bovenstaande proces te vervangen.

Bedankt voor jullie hulp 😌
En ik wens iedereen een mooi nieuw jaar!
 

G.Patton

Expert
Joined
Jul 5, 2021
Messages
2,712
Solutions
3
Reaction score
2,870
Points
113
Deals
1
Hallo. Dank je wel. Ook een goed jaar gewenst =)
1- Er staat een fout in, bedankt voor je opmerking. Ik heb het hersteld. Je moet vrije base gebruiken (zie artikel).
2- Zoals ik het begrijp, geeft een hogere temperatuur meer nevenproducten en vermindert het de beoogde opbrengst.
3- Ik weet het niet zeker. Ik zou aanraden om DCM of chloroform te proberen (bijna hetzelfde dipoolmoment).

Bron:
Synthese van tramadol en analogen
Cuauhtémoc Alvarado,* Ángel Guzmán*, Eduardo Díaz, en Rocío Patiño
Instituto de Química, Universidad Nacional Autónoma de México, Circuito Exterior Ciudad.
 

Attachments

  • fl8nwtgV9T.pdf
    162.3 KB · Views: 1,068

Plinius

Don't buy from me
Resident
Joined
Jan 1, 2023
Messages
36
Reaction score
15
Points
8
Hartelijk dank voor dit snelle antwoord en de correctie !!!
Geweldig, dit Mexicaanse artikel is erg interessant en nuttig, bedankt!

Heb je een proces om Mannich Hydrochloride op basis te brengen?
Ik ben van plan NH3 oplossing te gebruiken omdat ik zag dat NH4Cl (ongewenst product) bijna niet oplosbaar is in de diethy ether, die wordt gebruikt om de Tramadol aan het eind te extraheren. Het zou dus een goede manier kunnen zijn.
(Misschien is NaOH of NaHCO3 beter...)

En nog een vraag (sorry!): als we vanaf het begin alleen pure Dimethylamine in methanol of ethanol oplossing gebruiken, om Mannich te vormen, zonder HCl, kan het dan een Mannich vrije base blijven? (klaar voor gebruik).

En alleen voor mij, ik zal proberen of ethyether kan worden vervangen door ethylacetaat zoals in het patent US6469213.
 

Attachments

  • NirUBXsj8u.pdf
    433.7 KB · Views: 1,002

G.Patton

Expert
Joined
Jul 5, 2021
Messages
2,712
Solutions
3
Reaction score
2,870
Points
113
Deals
1
>>>Ik ben van plan NH3 oplossing te gebruiken
Ik denk dat NH3 sln een goede manier is.
>>>als, vanaf het begin, we gewoon gebruik maken van pure Dimethylamine in methanol of ethanol oplossing, om Mannich te vormen, zonder HCl, kan het een Mannich vrije base blijven? (klaar voor gebruik).
Waarom niet? Dimethylamine heeft 7 *C bp. Nogal moeilijk te hanteren. Deel je resultaten hier alsjeblieft.
 

HairyPoppins

Don't buy from me
Resident
Joined
Oct 27, 2022
Messages
50
Reaction score
26
Points
18
Waarschijnlijk een beginnersvraag, maar waarom is de benzyl eraf geklopt?
 

HairyPoppins

Don't buy from me
Resident
Joined
Oct 27, 2022
Messages
50
Reaction score
26
Points
18
Waarom niet benzaldehyde . methlamine hcl, en (Cyclohexanon of misschien mek)?
 

G.Patton

Expert
Joined
Jul 5, 2021
Messages
2,712
Solutions
3
Reaction score
2,870
Points
113
Deals
1
Wat bedoelt u? :unsure:
 

HairyPoppins

Don't buy from me
Resident
Joined
Oct 27, 2022
Messages
50
Reaction score
26
Points
18
In het patent wordt benzylmethylaminehydrochloride genoemd
cyclo-hexanon 9 (1,7 ml, 1,32 g, 16 mmol) en paraformaldehyde.

Ik vraag me af of benzaldehyde , methlamine hcl en butanon deze uitgangsmaterialen kunnen vervangen?
 

Plinius

Don't buy from me
Resident
Joined
Jan 1, 2023
Messages
36
Reaction score
15
Points
8
Ik heb wat problemen om de Mannich basis te verkrijgen.
Ik heb de dimethylamine omgezet in hydrochloride, vervolgens heb ik de Mannich HCl gesynthetiseerd en het laten verdampen bij 60°C bij omgevingsdruk.
Ik heb een soort gelige lijm geoogst (zie de foto) die Mannich.HCl zou moeten zijn, en heb het vervolgens overgebracht naar base met een oplossing van 3 g water met 0,97 g NaOH.
Ik probeerde de Mannish base te extraheren met een mengsel van Tolueen en TMBE en liet het verdampen bij 70°C: en mislukt! Na enkele uren bleef er slechts 0,5mL donker/oranje vloeistof over, maar geen sporen van kristallen.
Dus ben ik opnieuw begonnen met dezelfde mix van oplosmiddel onder magnetisch roeren gedurende 30min bij 50°C deze keer (bij omgevingstemperatuur de eerste keer, en slechts 2minuten roeren).
Ik zal het morgen zien na de verdamping.

Er zit ergens een fout, ondanks dat ik een geteste methode volg!
 

Attachments

  • BUI1PG2VJt.jpg
    BUI1PG2VJt.jpg
    552.8 KB · Views: 429
  • zKvx1EjsWN.jpg
    zKvx1EjsWN.jpg
    1.2 MB · Views: 455
  • TNx6yf2Xtp.jpg
    TNx6yf2Xtp.jpg
    577.8 KB · Views: 406
  • iKrx50SQfN.jpg
    iKrx50SQfN.jpg
    337.2 KB · Views: 416

Plinius

Don't buy from me
Resident
Joined
Jan 1, 2023
Messages
36
Reaction score
15
Points
8
De eerste poging was een totale mislukking.
Ik deed een nieuwe poging, met meer aandacht, en het ging beter.
De methanol werd vervangen door ethanol; en om de Mannich.HCl om te zetten in base, gebruikte ik NH3 oplossing (in tegenstelling tot NaOH oplossing) omdat ik op een ander patent een pH van 10.8 las, dan was de NaOH base te hoog en misschien de oorzaak van de vernietiging van de opbrengst/het molecuul?
Ik heb de base opgelost in Tolueen en gebruik het in de volgende fase (zoals in een andere bron).
Ik zal ze verdampen onder vacuüm en de residuen bekijken. Ik hoop dat het tramadol zal zijn, klaar voor herkristallisatie.
 
View previous replies…

G.Patton

Expert
Joined
Jul 5, 2021
Messages
2,712
Solutions
3
Reaction score
2,870
Points
113
Deals
1
Hoi
Het was een goed idee. Ik hoop dat je het product krijgt. Ik kijk uit naar je resultaten!
 

Plinius

Don't buy from me
Resident
Joined
Jan 1, 2023
Messages
36
Reaction score
15
Points
8
Ik oogst een olieachtige fase in base, die oplost in water in zijn HCl-vorm.
Ik maakte het gekristalliseerd en krijg een bruine pasta, niet echt goed ... Ik at het in een capsule, 130mg, en merkte geen effect.

Dus ben ik opnieuw begonnen met de Mannich basis, gesynthetiseerd zonder het gebruik van HCl om basisch te blijven. Na verdamping krijg ik het olieachtige mengsel op de foto hieronder.
Ik dacht dat het weer een mislukking was, omdat ik las dat het kristallen waren bij omgevingstemperatuur, maar sommige laboratoria verkopen het voor 96% in vloeibare vorm, dus het is een opluchting!
Ik heb de laatste Grignard reactie gestart. Als het klaar is en getest zal ik het updaten.
 

Attachments

  • dxbaQZC57T.jpg
    dxbaQZC57T.jpg
    512.8 KB · Views: 405

VidaliaOnions

Don't buy from me
New Member
Joined
Feb 23, 2023
Messages
1
Reaction score
0
Points
1
Echt dude, je hebt een capsule met een bruine olieachtige substantie gegeten die duidelijk geen tramadol is, je zou je eindproduct niet moeten consumeren zonder dat je zeker weet dat het is wat het is en dat de reacties succesvol zijn verlopen. Je hebt veel geluk gehad, er hadden talloze vreselijke dingen kunnen gebeuren of later in je leven kunnen gebeuren.
 

Plinius

Don't buy from me
Resident
Joined
Jan 1, 2023
Messages
36
Reaction score
15
Points
8
Ik heb al een zuur-base extractie gemaakt, dus de molecule behoorde duidelijk tot een bekende familie waarin niemand een LD50 heeft die in de buurt van dit niveau komt, voor zover ik weet.
Maak je geen zorgen om mij!
 

Plinius

Don't buy from me
Resident
Joined
Jan 1, 2023
Messages
36
Reaction score
15
Points
8
Hallo allemaal,

Na meer dan 8 pogingen is het me niet gelukt om Tramadol te maken, althans niet meer dan 5mg maar waarschijnlijk een andere molecule.

Ik weet dat mijn Grignard-reactie correct is, de temperatuur om 3-broomanisol+Mg-vlokken te laten ontbranden lijkt 70°C +/-2°C te zijn onder constant roeren (het roeren is belangrijk om het Mg-oppervlak te krassen en het oxide te verwijderen. Tenminste op één goed punt.

Dan denk ik dat mijn probleem van de Mannich synthese komt: mijn product kristalliseert NIET in aceton: de kristallen vormen automatisch een dichtere vloeibare fase.
Ik verwijder 95% van de aceton en laat de dichtere vloeibare fase verdampen op een plaat van 60°C om witte kristallen te krijgen.

Maar als ik ze dan opnieuw probeer te kristalliseren uit aceton, op dezelfde manier, verliest het product 70% aan gewicht en behoudt het dezelfde eigenschappen.

Aangezien de 2-dimethylaminomethyl-cyclohexanonhydrochloride in de buurt van 157-158°C zou moeten smelten, neem ik aan dat ze niet het verwachte Mannich.HCl zijn, toch?

Kan iemand mij een tip geven? Of beter, zelf proberen en zijn resultaat delen?

(hier, een foto van "nep" Mannich.HCl ruw 10mmol, vóór herkristallisatie).
 

Attachments

  • gfz01QYmLN.jpg
    gfz01QYmLN.jpg
    1.2 MB · Views: 405

G.Patton

Expert
Joined
Jul 5, 2021
Messages
2,712
Solutions
3
Reaction score
2,870
Points
113
Deals
1
Gebruikt u zuivere droge aceton? Hallo, sorry voor het lange antwoord. Ik heb je vraag niet gezien.
 
View previous replies…

Plinius

Don't buy from me
Resident
Joined
Jan 1, 2023
Messages
36
Reaction score
15
Points
8
Hallo, ik ben ook heel erg langzaam, zoals je kunt zien!
Ik gebruik "zuivere" aceton uit de bouwmarkt, mm, bedoel je dat dat soort aceton niet zuiver is?
Ik heb aceton van laboratoriumkwaliteit, maar dat is echt duurder... Misschien moet ik een gefractioneerde destillatie van de commerciële maken?
 

G.Patton

Expert
Joined
Jul 5, 2021
Messages
2,712
Solutions
3
Reaction score
2,870
Points
113
Deals
1
Ik denk dat je zeker moet zijn in aceton, destilleren en drogen.
 

mefistofeles

Don't buy from me
Resident
Language
🇺🇸
Joined
Aug 7, 2024
Messages
53
Reaction score
27
Points
18
ik weet zeker dat het watervrije aceton moet zijn
 

Alojz

Don't buy from me
Resident
Language
🇩🇪
Joined
Feb 11, 2023
Messages
19
Reaction score
5
Points
3
Kun je een bijdrage leveren aan de productie van tilidine
 
Top