G.Patton
Expert
- Joined
- Jul 5, 2021
- Messages
- 2,712
- Solutions
- 3
- Reaction score
- 2,870
- Points
- 113
- Deals
- 1
Inleiding
In dit onderwerp leer je de synthese van Tramadol (Ultram). Deze synthetische manier wordt gepresenteerd als tweestaps pad met aanvullende synthese van 3-lithium anisol precursor in de tweede one-pot synthese fase. Deze methode is elementair en vereist niet veel duur glaswerk of dure reagentia. De synthese van cyclohexanon (1) uit cyclohexanol wordt weergegeven in het volgende thema.
Tramadol [2-(dimethylaminomethyl)-1-(3-ethoxyfenyl)cyclohexanol] heeft twee stereogene centra aan de cyclohexaanring. Zo kan 2-(dimethylaminomethyl)-1-(3-methoxyfenyl)cyclohexanol bestaan in vier verschillende configuratievormen: De syntheseroute leidt tot het racemaat (1:1 mengsel) van het (1R,2R)-isomeer en het (1S,2S)-isomeer als belangrijkste producten. Er worden ook kleine hoeveelheden van het racemische mengsel van het (1R,2S)-isomeer en het (1S,2R)-isomeer gevormd. De isolatie van het (1R,2R)-isomeer en het (1S,2S)-isomeer uit het diastereomere kleine racemaat [(1R,2S)-isomeer en (1S,2R)-isomeer] wordt gerealiseerd door de kristallisatie van de hydrochloriden. Het geneesmiddel tramadol is een racemaat van de hydrochloriden van de (1R,2R)-(+)- en de (1S,2S)-(-)-enantiomeren. De oplossing van het racemaat [(1R,2R)-(+)-isomeer / (1S,2S)-(-)-isomeer] is beschreven met behulp van (R)-(-)- of (S)-(+)-mandelzuur. Dit proces vindt geen industriële toepassing, omdat tramadol wordt gebruikt als racemaat, ondanks de bekende verschillende fysiologische effecten van de (1R,2R)- en (1S,2S)-isomeren, omdat het racemaat een hogere analgetische activiteit vertoonde dan beide enantiomeren bij dieren en mensen.
Tramadol [2-(dimethylaminomethyl)-1-(3-ethoxyfenyl)cyclohexanol] heeft twee stereogene centra aan de cyclohexaanring. Zo kan 2-(dimethylaminomethyl)-1-(3-methoxyfenyl)cyclohexanol bestaan in vier verschillende configuratievormen: De syntheseroute leidt tot het racemaat (1:1 mengsel) van het (1R,2R)-isomeer en het (1S,2S)-isomeer als belangrijkste producten. Er worden ook kleine hoeveelheden van het racemische mengsel van het (1R,2S)-isomeer en het (1S,2R)-isomeer gevormd. De isolatie van het (1R,2R)-isomeer en het (1S,2S)-isomeer uit het diastereomere kleine racemaat [(1R,2S)-isomeer en (1S,2R)-isomeer] wordt gerealiseerd door de kristallisatie van de hydrochloriden. Het geneesmiddel tramadol is een racemaat van de hydrochloriden van de (1R,2R)-(+)- en de (1S,2S)-(-)-enantiomeren. De oplossing van het racemaat [(1R,2R)-(+)-isomeer / (1S,2S)-(-)-isomeer] is beschreven met behulp van (R)-(-)- of (S)-(+)-mandelzuur. Dit proces vindt geen industriële toepassing, omdat tramadol wordt gebruikt als racemaat, ondanks de bekende verschillende fysiologische effecten van de (1R,2R)- en (1S,2S)-isomeren, omdat het racemaat een hogere analgetische activiteit vertoonde dan beide enantiomeren bij dieren en mensen.
Apparatuur en glaswerk.
- Rondbodemkolven van 100 ml en 50 ml;
- Terugvloeikoeler;
- Rotatieverdamper;
- Vacuümbron;
- Dewarbad;
- 100 mL x2; 50 mL x2 Bekerglazen;
- 1 L Buchner-kolf en trechter (of Schott-filter);
- Laboratoriumweegschaal (0,1 - 500 g is geschikt);
- 10 mL druppeltrechter;
- 100 ml scheitrechter;
- Retortstandaard en klem om apparaat vast te zetten;
- Stikstof- of argonballon 10-20 L (1 atm) is voldoende;
- Magneetroerder;
- Glazen staaf.
Reagentia.
- IJsazijn, 20 mL;
- Dimethylaminehydrochloride 0,652 g, 8 mmol;
- Cyclohexanon (1) 1,7 mL, 1,32 g, 16 mmol;
- Paraformaldehyde 0,24 g, 8 mmol;
- Aceton ~100 mL;
- 3-Broomanisol (3) 0,823 g, 4,4 mmol;
- Tetrahydrofuraan (THF) 10 mL;
- n-Butyllithium (n-BuLi) 1,75 M 2,5 mL, 4,4 mmol;
- Droog ijs (vast CO2);
- Gedestilleerd water, 30 mL;
- Diethylether (Et2O) 95 mL;
- Natriumsulfaat (NaSO4) of Magnesiumsulfaat (MgSO4) 100 g watervrij;
- Zoutzuur (HCl) diethylether oplossing.
Tramadolhydrochloride [(±)-trans-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(m-methoxyfenyl)cyclohexanolhydrochloride]
Kookpunt: 388.1 °C bij 760 mm Hg;
Smeltpunt: 180-181 °C;
Molecuulgewicht: 299,836 g/mol;
Dichtheid: 1,047 g/mL (20 °C);
CAS-nummer: 36282-47-0.
2-Dimethylaminomethylcyclohexanonhydrochloride (2)
Een mengsel van ijsazijn (20 mL), dimethylaminehydrochloride (0,652 g, 8 mmol), cyclohexanon (1) (1,7 mL, 1,32 g, 16 mmol) en paraformaldehyde (0,24 g, 8 mmol) werd gedurende 3 uur refluxed in een 100 mL rondbodemkolf met refluxkoeler. Het azijnzuur en de overmaat cyclohexanon werden in vacuüm verwijderd en het residu werd gezuiverd door kristallisatie uit aceton en (2) werd verkregen als witte kristallen (1,16 g, 76 %), mp 154-155 °C.
Tramadolhydrochloride (5)
Aan een oplossing van 3-broomanisol (3) (0,823 g, 4,4 mmol) in droge THF (10 mL) werd druppelsgewijs 1,75 M n-BuLi (2,5 mL, 4,4 mmol) toegevoegd bij -78 °C (met droog ijs in een Dewar-bad) onder inerte (argon of nitrogent) atmosfeer in een peervormige kolf van 50 mL.
Aan een oplossing van 3-broomanisol (3) (0,823 g, 4,4 mmol) in droge THF (10 mL) werd druppelsgewijs 1,75 M n-BuLi (2,5 mL, 4,4 mmol) toegevoegd bij -78 °C (met droog ijs in een Dewar-bad) onder inerte (argon of nitrogent) atmosfeer in een peervormige kolf van 50 mL.
Het mengsel werd gedurende 45 minuten bij dezelfde temperatuur geroerd en een oplossing van 2-dimethylaminomethyl-cyclohexanon (2) (0,62 g, 4 mmol vrije base) in droge THF werd druppelsgewijs toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 2 uur bij -78 °C geroerd en het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd.
Water (30 mL) werd toegevoegd en het product werd geëxtraheerd met ethylether (3 x 30 mL). De extracten werden gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd op Buchner-kolf en verdampt in vacuüm. Het residu werd behandeld met 5 mL ethylether verzadigd met waterstofchloride; de ethylether werd in vacuo verdampt en de resulterende vaste stof werd gezuiverd door kristallisatie uit aceton. Tramadolhydrochloride (1) werd verkregen als witte kristallen (0,94 g, 78,6%), mp 168-175 °C.
Last edited: