Wprowadzenie
2-(2-chlorofenylo)-2-hydroksycykloheksanon (CAS 1823362-29-3) jest prekursorem w prostej syntezie ketaminy. Synteza ta ma mniej etapów niż klasyczna synteza ketaminy z bromku cyklopentylu i o-chlorobenzonitrylu oraz nieco większą wydajność. Co więcej, można wysyłać 2-(2-chlorofenylo)-2-hydroksycykloheksanon jako legalną substancję za granicę.
Sprzęt i szkło.
- Kolba okrągłodenna o pojemności 3 l;
- Kolba okrągłodenna o pojemności 2 l lub 100 ml z trzema szyjkami (w zależności od metody 1 lub 2);
- Statyw retortowy i zacisk do mocowania aparatury;
- Mieszadło magnetyczne z płytą grzejną;
- Szklany pręt i szpatułka;
- Urządzenie do rotowappingu;
- Zestaw dochromatografii flash (kolumna środkowa i żel krzemionkowy 60 ± 120 mesh);
- Źródło próżni;
- Chłodnica zwrotna;
- Balon z azotem ~15-20 l (1 barr);
- Lejek ociekowy 500 ml;
- Lejek rozdzielający 1 L;
- 250 mL x2; 500 mL x2; 1 L x2; 5 L x2 Zlewki;
- Łaźnia wodna z lodem;
- Aparatura Dean-Stark;
- Zestaw doTLC;
- Waga laboratoryjna (odpowiednia 0,01-100 g) [w zależności od obciążenia syntezą];
- papierek wskaźnikowy pH;
- Chipy do gotowania;
- Cylindry miarowe o pojemności 1 l i 150 ml;
- Pięć kryształów jodu (I2);
- 3,65 g, 150 mmol Magnez (Mg);
- 1250 mL suchego tetrahydrofuranu (THF);
- 23.90 g, 125 mmol 1-Bromo-2-chlorobenzen (1);
- 9,80 g, 100 mmol cykloheksanon;
- ~50 g Chlorek amonu (NH4Cl);
- ~1,2 l wody destylowanej (H2O);
- ~50 g chlorku sodu;
- ~200 g bezwodny siarczan magnezu (MgSO4);
- ~ 1200 ml heksanu;
- ~ 120 ml octanu etylu;
- 520 mL Aceton;
- 12,5 ml Kwas octowy;
- 16,60 g, 105 mmol Nadmanganian potasu (KMnO4);
- ~ 200 mL Kwas siarkowy (H2SO4) 12,5% roztwór wodny;
- 10,20 g, 120 mmol Azotan sodu (NaNO3);
- 800 mL Eter dietylowy (Et2O);
- ~200 ml wodorotlenku sodu (NaOH);
- Metoda A:
- 2,10 g, 11 mmol kwasu p-toluenosulfonowego (PTSA);
- 500 ml toluenu;
- 1,5 l dichlorometanu;
- 500 ml wodorowęglanu sodu, 10 % aq. (NaHCO3);
- Metoda B:
- 0,80 g, 2,0 mmol wodorosiarczanu 1-metylo-3-[2-(dimetylo-4-sulfobutylo-amoniowego) etanu] imidazoliowego [MSIHS];
Procedura
Synteza 1-(2-chlorofenylo)-cykloheksano-1-olu (3)
Pięć kryształów jodu dodano do mieszaniny magnezu (3,65 g, 150 mmol) w kolbie okrągłodennej o pojemności 3 l z 500 ml suchego tetrahydrofuranu (THF). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny w atmosferze N2, a następnie schłodzono do temperatury pokojowej. Roztwór 1-bromo-2-chlorobenzenu (1) (23,90 g, 125 mmol) w 250 ml suchego THF dodawano kroplami do mieszaniny. Mieszaninę reakcyjną ponownie mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h w atmosferze N2. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodawano kroplami roztwór cykloheksanonu (9,80 g, 100 mmol) w 500 ml THF. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 h w atmosferze N2. Następnie przelano ją do mieszaniny rozbitego lodu i chlorku amonu. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto wodą oraz solanką. Wysuszono nad bezwodnym MgSO4 . Rozpuszczalnik odparowano za pomocą wyparki obrotowej, otrzymując 1-(2-chlorofenylo)-cykloheksan-1-ol (3) jako surowy produkt. Oczyszczanie produktu za pomocą chromatografii kolumnowej zżelem krzemionkowym (20:3 heksan/octan etylu) dało czysty alkohol jako oleistą żółtą ciecz z wydajnością 82%.
Synteza 1-(2-chlorofenylo)-cykloheksenu (4)
Metoda A: Synteza 1-(2-chlorofenylo)-cykloheksenu (4 ) w obecności kwasu p-toluenosulfonowego (PTSA): Zsyntetyzowany alkohol (3) (21,05 g, 100 mmol), kwas p-toluenosulfonowy (2,10 g, 11 mmol) i 500 mL toluenu dodano do kolby trójszyjnej o pojemności 2 L wyposażonej w chłodnicę zwrotną i aparat Dean-Stark. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 110°C przez 10 godzin w atmosferze N2. Postęp reakcji monitorowano za pomocą chromatografii cienkowarstwowej (TLC). Po zakończeniu reakcji toluen usunięto za pomocą wyparki obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie dodano 1,5 l dichlorometanu i 500 ml NaHCO3 (10%). Warstwę organiczną oddzielono i wysuszono nad bezwodnym MgSO4. Na koniec, przez odparowanie rozpuszczalnika i oczyszczenie za pomocą chromatografii kolumnowej z żelem krzemionkowym (heksan), 1-(2-chlorofenylo)-cykloheksen otrzymano jako czystą bezbarwną ciecz (wydajność88% ).
Metoda B: Synteza 1-(2-chlorofenylo)-cykloheksenu (4) w obecności wodorosiarczanu 1-metylo-3-[2-(dimetylo-4-sulfobutylo-amoniowego) etanu] imidazoliowego: Zsyntetyzowany alkohol (3) (21,05 g, 100 mmol) i wodorosiarczan 1-metylo-3-[2-(dimetylo-4-sulfobutylo-amoniowy) etan] imidazoliowy [MSIHS] (0,80 g, 2,0 mmol) wprowadzono do kolby trójszyjnej o pojemności 100 ml wyposażonej w chłodnicę zwrotną i aparat Dean-Stark. Następnie kolbę podgrzano do 90°C i utrzymywano w tej samej temperaturze przez 30 minut. Postęp reakcji monitorowano za pomocą TLC. Produkt (1-(2-chlorofenylo)-cykloheksen) oddzielono przez ekstrakcję heksanem (2 x 25 ml) i wysuszono nad bezwodnym MgSO4 . Ostatecznie, przez odparowanie rozpuszczalnika i oczyszczenie za pomocą chromatografii kolumnowej zżelem krzemionkowym (heksan), 1-(2-chlorofenylo)-cykloheksen (4) otrzymanojako czystą bezbarwną ciecz (wydajność97% ).
Metoda A: Synteza 1-(2-chlorofenylo)-cykloheksenu (4 ) w obecności kwasu p-toluenosulfonowego (PTSA): Zsyntetyzowany alkohol (3) (21,05 g, 100 mmol), kwas p-toluenosulfonowy (2,10 g, 11 mmol) i 500 mL toluenu dodano do kolby trójszyjnej o pojemności 2 L wyposażonej w chłodnicę zwrotną i aparat Dean-Stark. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 110°C przez 10 godzin w atmosferze N2. Postęp reakcji monitorowano za pomocą chromatografii cienkowarstwowej (TLC). Po zakończeniu reakcji toluen usunięto za pomocą wyparki obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie dodano 1,5 l dichlorometanu i 500 ml NaHCO3 (10%). Warstwę organiczną oddzielono i wysuszono nad bezwodnym MgSO4. Na koniec, przez odparowanie rozpuszczalnika i oczyszczenie za pomocą chromatografii kolumnowej z żelem krzemionkowym (heksan), 1-(2-chlorofenylo)-cykloheksen otrzymano jako czystą bezbarwną ciecz (wydajność88% ).
Metoda B: Synteza 1-(2-chlorofenylo)-cykloheksenu (4) w obecności wodorosiarczanu 1-metylo-3-[2-(dimetylo-4-sulfobutylo-amoniowego) etanu] imidazoliowego: Zsyntetyzowany alkohol (3) (21,05 g, 100 mmol) i wodorosiarczan 1-metylo-3-[2-(dimetylo-4-sulfobutylo-amoniowy) etan] imidazoliowy [MSIHS] (0,80 g, 2,0 mmol) wprowadzono do kolby trójszyjnej o pojemności 100 ml wyposażonej w chłodnicę zwrotną i aparat Dean-Stark. Następnie kolbę podgrzano do 90°C i utrzymywano w tej samej temperaturze przez 30 minut. Postęp reakcji monitorowano za pomocą TLC. Produkt (1-(2-chlorofenylo)-cykloheksen) oddzielono przez ekstrakcję heksanem (2 x 25 ml) i wysuszono nad bezwodnym MgSO4 . Ostatecznie, przez odparowanie rozpuszczalnika i oczyszczenie za pomocą chromatografii kolumnowej zżelem krzemionkowym (heksan), 1-(2-chlorofenylo)-cykloheksen (4) otrzymanojako czystą bezbarwną ciecz (wydajność97% ).
Synteza 2-(2-chlorofenylo)-2-hydroksycykloheksano-1-onu (5)
1-(2-chlorofenylo)-cykloheksen (4) (14,40 g, 75 mmol) dodano do mieszaniny 150 ml H2O i 370 ml acetonu w 3 litrowej kolbie okrągłodennej. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano kwas octowy (12,5 ml) i mieszano przez 45 minut w temperaturze pokojowej. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodawano kroplami KMnO4 (16,60 g, 105 mmol) rozpuszczony w 37,5 ml H2O i 150 ml acetonu. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Postęp reakcji monitorowano za pomocą TLC. Następnie powoli dodawano roztwór kwasu siarkowego:H2O (75:600 lub 12,5%) i mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie dodano NaNO3 (10,20 g, 120 mmol) i mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodano 800 ml eteru dietylowego. Warstwę organiczną zneutralizowano NaOH. Po oddzieleniu warstwy organicznej wysuszono ją za pomocą MgSO4. Ostatecznie, odparowanie rozpuszczalnika za pomocą wyparki obrotowej i oczyszczenie produktu za pomocą chromatografii kolumnowej zżelem krzemionkowym (20:3 heksan/octan etylu) dało 2-(2-chlorofenylo)-2-hydroksycykloheksan-1-on (5) jako żółtą ciecz (wydajność, 85%).
1-(2-chlorofenylo)-cykloheksen (4) (14,40 g, 75 mmol) dodano do mieszaniny 150 ml H2O i 370 ml acetonu w 3 litrowej kolbie okrągłodennej. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano kwas octowy (12,5 ml) i mieszano przez 45 minut w temperaturze pokojowej. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodawano kroplami KMnO4 (16,60 g, 105 mmol) rozpuszczony w 37,5 ml H2O i 150 ml acetonu. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Postęp reakcji monitorowano za pomocą TLC. Następnie powoli dodawano roztwór kwasu siarkowego:H2O (75:600 lub 12,5%) i mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie dodano NaNO3 (10,20 g, 120 mmol) i mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodano 800 ml eteru dietylowego. Warstwę organiczną zneutralizowano NaOH. Po oddzieleniu warstwy organicznej wysuszono ją za pomocą MgSO4. Ostatecznie, odparowanie rozpuszczalnika za pomocą wyparki obrotowej i oczyszczenie produktu za pomocą chromatografii kolumnowej zżelem krzemionkowym (20:3 heksan/octan etylu) dało 2-(2-chlorofenylo)-2-hydroksycykloheksan-1-on (5) jako żółtą ciecz (wydajność, 85%).
Last edited:
