Introdução.
Todo mundo que já tentou sabe que sintetizar triptaminas é muito trabalhoso e requer muito conhecimento e experiência. Principalmente, o DMT em si é notório por ser muito difícil de obter na forma pura. A rota clássica do oxalilcloreto é apenas para químicos habilidosos. A etapa de redução final precisa ser tão drástica que o produto final seja extremamente difícil de purificar. Você deve ter um aparelho de sublimação à mão para a purificação.
Foi por isso que pesquisei métodos alternativos e reencontrei a antiga rota por Fish a partir do ácido indoleacético (IAA). O IAA é usado na agricultura/horticultura como um hormônio de crescimento de plantas, o que o tornaria um precursor acessível e obtido. Ele pode ser comprado no mercado químico sem problemas ou sintetizado para produção em larga escala.
Na primeira etapa, o éter é convertido em amina. Essa etapa funciona bem em solução aquosa de dimetilamina a 40%, usando H2SO4 0,5-1% conc. como catalisador. A reação ocorre em temperatura ambiente, mas é lenta, sendo necessário aguardar 48 horas para a conclusão. Ela é facilmente monitorada por TLC, usando acetato de etila com uma pitada de MeOH ou algo polar como isso. Após a conclusão, é necessário fazer uma extração ácido-base para remover o catalisador, e o produto bruto é evaporado para dar origem a um óleo espesso avermelhado. Ele pode ser recristalizado a partir de acetato de etila. O rendimento dessa cristalização é de aproximadamente 50%. A amida se decompõe durante a cristalização. Isso é evidente pelo TLC, dois pontos aparecem, um acima e outro abaixo da amida, nenhum deles é o material inicial (IAA). Quando há muito lixo na solução, não ocorre mais cristalização. Isso é estranho, pois o produto bruto da substituição é bastante puro. Mas não puro o suficiente para reduzi-lo diretamente na próxima etapa, a recristalização é essencial.
Outras coisas estranhas: O IAA foi totalmente inerte em relação à dipropilamina em condições idênticas. O licor-mãe pode ser cromatografado para obter amida pura, novamente. Tentar cristalizar esse material novamente leva ao mesmo rendimento de 50% em material sólido.
A redução dessa amida é realizada com LiAlH4, ou melhor, com NaAlH4. Sei que o material de sódio é muito menos comum e geralmente está disponível apenas em grau técnico (90% puro), mas o trabalho é muito mais fácil, pois ele se agrega muito melhor durante o trabalho. Como em todas as reduções de hidreto, um agitador mecânico suspenso é muito preferível a um agitador magnético. Ele simplesmente funciona melhor. A solução orgânica pode ser facilmente decantada. A redução é realizada em THF durante 4 horas (ou éter dietílico). Não use mais do que 1,5 ml de água por grama de hidreto usado para hidrolisar a solução resfriada. A solução decantada ou filtrada é notavelmente incolor (mas somente se você tiver ouvido antes e usado somente amida cristalina na etapa de redução). É importante que as próximas etapas sejam realizadas rapidamente. Não com pressa, não com pressa, mas rápido. Se você usou THF, adicione éter suficiente para obter uma boa separação das fases e faça uma extração ácido-base de modo que você termine com a base (triptamina) em uma solução de éter. Durante a extração, a solução ficará cada vez mais avermelhada (o que não é muito bom). Quando você encontrar um método para evitar isso, informe-me. Após a evaporação, a triptamina bruta é dissolvida em hexano fervente (ciclo-hexano seria melhor).
Isso é muito difícil e, depois de algum tempo, você pode adicionar etilacetato gota a gota para que tudo fique em solução, mas não muito. Deve haver cerca de 30 ml de hexano por grama de triptamina. Mantenha a fervura! Ao esfriar, geralmente um óleo se separa. Isso não tem problema, pois esse óleo é profundamente colorido, deixando uma solução muito menos colorida. Depois de um tempo, decante o óleo, que se acumula no fundo ou gruda nas paredes, em um frasco limpo. Esse frasco está frio, portanto, muito mais óleos saem, reaqueça para refluxo até que tudo esteja em solução e limpe o primeiro frasco enquanto o segundo esfria. Decante os óleos novamente. Repita quantas vezes achar necessário. É possível obter uma solução perfeitamente límpida dessa forma, e tome cuidado com o etilacetato. Não muito. Se a solução estiver limpa o suficiente, semeie-a com um cristal e coloque-a no freezer. Sem uma semente, a tarefa é praticamente impossível. Se realmente não tiver uma, dissolva o óleo que decantou anteriormente e deixe-o evaporar em uma placa de Petri. Isso pode resultar em um material semissólido que pode ser bom o suficiente para a semeadura, mas não atende às minhas exigências quanto ao produto final. Se a semente se dissolver, a solução que você fez é uma forma de diluir, evaporar um pouco e tentar novamente. Com esse método, é possível obter cristais de DMT que são apenas ligeiramente amarelados. O material realmente claro só pode ser obtido por sublimação.
O que ofereço não é nenhum avanço, mas obviamente o autor dedica algum tempo ao processo de purificação. Infelizmente, o material não sobrevive a uma cromatografia em coluna. É muito importante trabalhar com rapidez e saber o que está fazendo; brincar com triptaminas não é uma boa ideia, pois elas não perdoam. Tentar purificar um produto sujo só piora as coisas, e é por isso que é importante começar com um produto bastante puro. As condições mais suaves de redução de uma amida simples em vez de uma glioxilamida proporcionam um produto bruto muito mais limpo.
Talvez o mais importante seja o fato de que o IAA provavelmente está disponível para aqueles que estão dispostos a se esforçar um pouco, e a primeira etapa é a mais fácil possível em química orgânica. O TLC é essencial durante todo o processo para controlar como as coisas estão indo.
Foi por isso que pesquisei métodos alternativos e reencontrei a antiga rota por Fish a partir do ácido indoleacético (IAA). O IAA é usado na agricultura/horticultura como um hormônio de crescimento de plantas, o que o tornaria um precursor acessível e obtido. Ele pode ser comprado no mercado químico sem problemas ou sintetizado para produção em larga escala.
Na primeira etapa, o éter é convertido em amina. Essa etapa funciona bem em solução aquosa de dimetilamina a 40%, usando H2SO4 0,5-1% conc. como catalisador. A reação ocorre em temperatura ambiente, mas é lenta, sendo necessário aguardar 48 horas para a conclusão. Ela é facilmente monitorada por TLC, usando acetato de etila com uma pitada de MeOH ou algo polar como isso. Após a conclusão, é necessário fazer uma extração ácido-base para remover o catalisador, e o produto bruto é evaporado para dar origem a um óleo espesso avermelhado. Ele pode ser recristalizado a partir de acetato de etila. O rendimento dessa cristalização é de aproximadamente 50%. A amida se decompõe durante a cristalização. Isso é evidente pelo TLC, dois pontos aparecem, um acima e outro abaixo da amida, nenhum deles é o material inicial (IAA). Quando há muito lixo na solução, não ocorre mais cristalização. Isso é estranho, pois o produto bruto da substituição é bastante puro. Mas não puro o suficiente para reduzi-lo diretamente na próxima etapa, a recristalização é essencial.
Outras coisas estranhas: O IAA foi totalmente inerte em relação à dipropilamina em condições idênticas. O licor-mãe pode ser cromatografado para obter amida pura, novamente. Tentar cristalizar esse material novamente leva ao mesmo rendimento de 50% em material sólido.
A redução dessa amida é realizada com LiAlH4, ou melhor, com NaAlH4. Sei que o material de sódio é muito menos comum e geralmente está disponível apenas em grau técnico (90% puro), mas o trabalho é muito mais fácil, pois ele se agrega muito melhor durante o trabalho. Como em todas as reduções de hidreto, um agitador mecânico suspenso é muito preferível a um agitador magnético. Ele simplesmente funciona melhor. A solução orgânica pode ser facilmente decantada. A redução é realizada em THF durante 4 horas (ou éter dietílico). Não use mais do que 1,5 ml de água por grama de hidreto usado para hidrolisar a solução resfriada. A solução decantada ou filtrada é notavelmente incolor (mas somente se você tiver ouvido antes e usado somente amida cristalina na etapa de redução). É importante que as próximas etapas sejam realizadas rapidamente. Não com pressa, não com pressa, mas rápido. Se você usou THF, adicione éter suficiente para obter uma boa separação das fases e faça uma extração ácido-base de modo que você termine com a base (triptamina) em uma solução de éter. Durante a extração, a solução ficará cada vez mais avermelhada (o que não é muito bom). Quando você encontrar um método para evitar isso, informe-me. Após a evaporação, a triptamina bruta é dissolvida em hexano fervente (ciclo-hexano seria melhor).
Isso é muito difícil e, depois de algum tempo, você pode adicionar etilacetato gota a gota para que tudo fique em solução, mas não muito. Deve haver cerca de 30 ml de hexano por grama de triptamina. Mantenha a fervura! Ao esfriar, geralmente um óleo se separa. Isso não tem problema, pois esse óleo é profundamente colorido, deixando uma solução muito menos colorida. Depois de um tempo, decante o óleo, que se acumula no fundo ou gruda nas paredes, em um frasco limpo. Esse frasco está frio, portanto, muito mais óleos saem, reaqueça para refluxo até que tudo esteja em solução e limpe o primeiro frasco enquanto o segundo esfria. Decante os óleos novamente. Repita quantas vezes achar necessário. É possível obter uma solução perfeitamente límpida dessa forma, e tome cuidado com o etilacetato. Não muito. Se a solução estiver limpa o suficiente, semeie-a com um cristal e coloque-a no freezer. Sem uma semente, a tarefa é praticamente impossível. Se realmente não tiver uma, dissolva o óleo que decantou anteriormente e deixe-o evaporar em uma placa de Petri. Isso pode resultar em um material semissólido que pode ser bom o suficiente para a semeadura, mas não atende às minhas exigências quanto ao produto final. Se a semente se dissolver, a solução que você fez é uma forma de diluir, evaporar um pouco e tentar novamente. Com esse método, é possível obter cristais de DMT que são apenas ligeiramente amarelados. O material realmente claro só pode ser obtido por sublimação.
O que ofereço não é nenhum avanço, mas obviamente o autor dedica algum tempo ao processo de purificação. Infelizmente, o material não sobrevive a uma cromatografia em coluna. É muito importante trabalhar com rapidez e saber o que está fazendo; brincar com triptaminas não é uma boa ideia, pois elas não perdoam. Tentar purificar um produto sujo só piora as coisas, e é por isso que é importante começar com um produto bastante puro. As condições mais suaves de redução de uma amida simples em vez de uma glioxilamida proporcionam um produto bruto muito mais limpo.
Talvez o mais importante seja o fato de que o IAA provavelmente está disponível para aqueles que estão dispostos a se esforçar um pouco, e a primeira etapa é a mais fácil possível em química orgânica. O TLC é essencial durante todo o processo para controlar como as coisas estão indo.
Equipamento e material de vidro.
- Balão de fundo redondo de 200 ml;
- Béquer de 100 ml (x2);
- Condensador de refluxo;
- Agitador magnético com aquecedor;
- Kit TLC (SiO2/EtOAc/MeOH);
- Máquina Rotavap com banho-maria;
- Aspirador;
- Termômetro de laboratório (-20 °C a 200 °C) com adaptador para balão de três gargalos;
- Funil convencional pequeno (d 10 cm);
- Frasco Erlenmeyer de 200 ml (x2);
- Frasco e funil de Buchner;
- Balança de laboratório (0,1 g-100 g é adequado);
- Balão de evaporação, 100 ml;
- Papel de filtro;
- Suporte para retorta e grampo para fixar o aparelho;
- Banho de gelo (0 °C);
- Dessecador a vácuo;
- Cilindro de medição para 100 ml e 20 ml.
Reagentes.
- 1 g de indole-3-acético;
- 0,5 l de MeOH;
- 100 ml de EtOAc;
- 10 ml de H2SO4 concentrado;
- 50 g de CaCO3 (NaHCO3);
- ~5-6 l de água destilada para encher o banho da máquina rotavap;
- 20 ml de solução aquosa de dimetilamina (DMA) a 40%;
- 1 g de LiAlH4;
- 50 ml de THF (tetrahidrofurano);
- 50 ml de DCM (diclorometano);
- 200 g de MgSO4 anidro;
Observação de segurança: é necessário usar vidro químico, luvas, jaleco químico e respirador.
Procedimento.
Indole-3-Acetato de Metila (1) (IAA).Uma solução de 1 g (5,3 mmol) de ácido indol-3-acético em 70 ml de MeOH com algumas gotas de ácido sulfúrico concentrado (98,3% H2SO4) foi aquecida sob refluxo por duas horas até o desaparecimento completo do ácido indol-acético, conforme verificado por TLC em placas de alumina usando acetato de etila (EtOAc), Rf ácido indol-acético (ácido) 0,1, Rf indole-3-acetato de metila (1) 0,9. A solução foi neutralizada com CaCO3 (NaHCO3), filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida em uma máquina rotavap. O produto bruto foi cristalizado a partir de metanol para dar 0,95 g (5,0 mmol, 95%), ponto de fusão (mp) 48-48,5 °C.
2-(3-Indolil)-N,N-dimetilacetamida (2).
O indole-3-acetato (1) foi dissolvido em 20 ml de solução aquosa de dimetilamina (DMA) a 40%. A reação foi testada por TLC [SiO2/EtOAc], Rf 2-(3-Indolil)-N, N-dimetilacetamida(2) 0,5; Rf Indole-3-Acetato(1) 0,8. O excesso de DMA foi evaporado a 20 °C sob pressão reduzida para evitar a hidrólise da amida. O produto foi filtrado e purificado por sublimação sob pressão reduzida para dar 0,8 g (4 mmol, 80%), mp 119-120 °C.
O indole-3-acetato (1) foi dissolvido em 20 ml de solução aquosa de dimetilamina (DMA) a 40%. A reação foi testada por TLC [SiO2/EtOAc], Rf 2-(3-Indolil)-N, N-dimetilacetamida(2) 0,5; Rf Indole-3-Acetato(1) 0,8. O excesso de DMA foi evaporado a 20 °C sob pressão reduzida para evitar a hidrólise da amida. O produto foi filtrado e purificado por sublimação sob pressão reduzida para dar 0,8 g (4 mmol, 80%), mp 119-120 °C.
N,N-Dimetiltriptamina (3).
A uma suspensão agitada de LiAlH4 (0,4 g, 10,5 mmol) em THF seco (15 ml), adicionou-se lentamente 2-(3-Indolil)-N, N-dimetilacetamida(2) (0,4 g, 1,98 mmol), que foi dissolvida em diclorometano seco (25 ml). A mistura foi agitada por 48 horas em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio até o desaparecimento completo da amida(2), conforme verificado por TLC, silicagel/metanol, Rf DMT(3) 0,2, Rf 2-(3-Indolil)-N, N-dimetilacetamida(2) 0,8. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e tratada com várias gotas de água para decompor o excesso de reagente LiAlH4. A mistura de reação foi filtrada a vácuo com a ajuda de um balão de Buchner para remover quaisquer sólidos remanescentes, seca sobre MgSO4 anidro em dessecador a vácuo e os solventes foram removidos. O rendimento foi de 76% (0,28 g, 1,5 mmol) de um óleo incolor que cristalizou no freezer (-20 °C) em uma semana, mp 44-45 °C (Oxalato, mp 151-151 °C).
A uma suspensão agitada de LiAlH4 (0,4 g, 10,5 mmol) em THF seco (15 ml), adicionou-se lentamente 2-(3-Indolil)-N, N-dimetilacetamida(2) (0,4 g, 1,98 mmol), que foi dissolvida em diclorometano seco (25 ml). A mistura foi agitada por 48 horas em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio até o desaparecimento completo da amida(2), conforme verificado por TLC, silicagel/metanol, Rf DMT(3) 0,2, Rf 2-(3-Indolil)-N, N-dimetilacetamida(2) 0,8. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e tratada com várias gotas de água para decompor o excesso de reagente LiAlH4. A mistura de reação foi filtrada a vácuo com a ajuda de um balão de Buchner para remover quaisquer sólidos remanescentes, seca sobre MgSO4 anidro em dessecador a vácuo e os solventes foram removidos. O rendimento foi de 76% (0,28 g, 1,5 mmol) de um óleo incolor que cristalizou no freezer (-20 °C) em uma semana, mp 44-45 °C (Oxalato, mp 151-151 °C).
Síntese do indole-3-acetato de metila (1) (IAA) a partir do indole.
Essa etapa é descrita para a fabricação de IAA em larga escala, mas, ao mesmo tempo, é possível reduzir o lote e usar equipamentos menores. É muito importante que você use equipamentos de metal, pois o vidro será danificado pelo álcali em alta temperatura e exposição prolongada.
Procedimento.
A autoclave de balanço de aço inoxidável é carregada com 270 g (4,1 moles) de hidróxido de potássio a 85% e 351 g (3,00 moles) de indol e, em seguida, 360 g (3,3 moles) de ácido glicólico aquoso a 70% são adicionados gradualmente. Se os reagentes forem adicionados nessa ordem, com o ácido glicólico sendo introduzido em um período de 5 a 10 minutos, não haverá aquecimento violento porque o calor da neutralização é usado para derreter o indol. Uma quantidade equivalente de ácido glicólico anidro pode ser usada, mas isso não oferece nenhuma vantagem especial. A autoclave é fechada e agitada a 250 °C por cerca de 18 horas. Esses limites não são críticos, mas provavelmente são os ideais. Tempos de reação de 24 a 30 horas não são particularmente prejudiciais, e altos rendimentos do produto podem ser obtidos em 12 horas. A temperatura pode variar de 230 °C a 270 °C com um efeito mínimo sobre o rendimento do produto. A mistura de reação é resfriada a menos de 50 °C, 500 ml de água são adicionados e a autoclave é agitada a 100 °C por 30 minutos para dissolver o indole-3-acetato de potássio.
Procedimento.
A autoclave de balanço de aço inoxidável é carregada com 270 g (4,1 moles) de hidróxido de potássio a 85% e 351 g (3,00 moles) de indol e, em seguida, 360 g (3,3 moles) de ácido glicólico aquoso a 70% são adicionados gradualmente. Se os reagentes forem adicionados nessa ordem, com o ácido glicólico sendo introduzido em um período de 5 a 10 minutos, não haverá aquecimento violento porque o calor da neutralização é usado para derreter o indol. Uma quantidade equivalente de ácido glicólico anidro pode ser usada, mas isso não oferece nenhuma vantagem especial. A autoclave é fechada e agitada a 250 °C por cerca de 18 horas. Esses limites não são críticos, mas provavelmente são os ideais. Tempos de reação de 24 a 30 horas não são particularmente prejudiciais, e altos rendimentos do produto podem ser obtidos em 12 horas. A temperatura pode variar de 230 °C a 270 °C com um efeito mínimo sobre o rendimento do produto. A mistura de reação é resfriada a menos de 50 °C, 500 ml de água são adicionados e a autoclave é agitada a 100 °C por 30 minutos para dissolver o indole-3-acetato de potássio.
A solução aquosa é resfriada a 25 °C e removida da autoclave, a autoclave é bem enxaguada com água e é adicionada água até que o volume total da solução seja de 3 L. A solução é extraída com 500 ml de éter (essa extração pode ser omitida. No entanto, ela remove os traços de material neutro e, consequentemente, resulta em um produto com maior estabilidade de cor). A fase aquosa é acidificada a 20-30 °C com ácido clorídrico concentrado (HCl aq) e, em seguida, é resfriada a 10 °C.
Essa operação é realizada de forma mais conveniente em um frasco equipado com um agitador. O ácido indol-3-acético que precipita é coletado em um funil de Büchner, lavado com grandes quantidades de água fria e seco ao ar ou em um dessecador a vácuo, ao abrigo da luz direta. O produto seca lentamente, e geralmente são necessários vários dias ao ar ou 24 horas em um dessecador a vácuo. O resultado será uma coloração considerável se isso for feito sob luz direta. A secagem em um forno aquecido ou a remoção da água como um azeótropo de benzeno não é satisfatória devido a alguma descarboxilação em skatole. O produto deve ser armazenado em um frasco escuro, longe da luz solar direta; peso 455-490 g. (87-93%); m.p. 163-165 °C.
O ácido indol-3-acético, de cor creme, é de alta pureza. Se for necessária uma purificação adicional, ela pode ser feita convenientemente por recristalização a partir da água. Um litro de água é usado para 30 g de ácido, com a adição de 10 g de carbono descolorante. A recuperação é de cerca de 22 g. de um produto quase incolor, m.p. 164-166 °C.
O ácido indol-3-acético, de cor creme, é de alta pureza. Se for necessária uma purificação adicional, ela pode ser feita convenientemente por recristalização a partir da água. Um litro de água é usado para 30 g de ácido, com a adição de 10 g de carbono descolorante. A recuperação é de cerca de 22 g. de um produto quase incolor, m.p. 164-166 °C.
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