Introdução
A 2-(2-clorofenil)-2-hidroxiciclohexanona (cas 1823362-29-3) é um precursor na síntese simples de cetamina. Essa síntese tem menos etapas do que a sínteseclássica decetamina a partir de brometo de ciclopentila e o-clorobenzonitrila e um rendimento um pouco maior. Além disso, você pode enviar a 2-(2-clorofenil)-2-hidroxiciclohexanona como substância legal para o exterior.
Equipamento e material de vidro.
- Balão de fundo redondo de 3 L;
- Balão de fundo redondo de três gargalos de 2 L ou 100 mL (depende do Método 1 ou 2);
- Suporte de retorta e braçadeira para fixar o aparelho;
- Agitador magnético com placa de aquecimento;
- Bastão de vidro e espátula;
- Máquina Rotovap;
- Kit decromatografia flash (coluna intermediária e sílica gel 60 ± 120 mesh);
- Fonte de vácuo;
- Condensador de refluxo;
- Balão de nitrogênio ~15-20 L (1 barr);
- Funil de gotejamento de 500 mL;
- Funil de separação de 1 L;
- 250 mL x2; 500 mL x2; 1 L x2; 5 L x2 Béqueres;
- Banho de água gelada;
- Aparelho Dean-Stark;
- KitTLC;
- Balança de laboratório (0,01-100 g é adequada) [depende da carga de síntese];
- Papel indicador de pH;
- Fichas de ebulição;
- Cilindros de medição de 1 L e 150 mL;
- Cinco cristais de iodo (I2);
- 3,65 g, 150 mmol Magnésio (Mg);
- 1250 mL de tetrahidrofurano (THF) seco;
- 23,90 g, 125 mmol 1-Bromo-2-clorobenzeno (1);
- 9,80 g, 100 mmol Ciclohexanona;
- ~50 g Cloreto de amônio (NH4Cl);
- ~1,2 L de água destilada (H2O);
- ~50 g de cloreto de sódio;
- ~200 g de sulfato de magnésio (MgSO4) anidro;
- ~ 1200 mL de hexano;
- ~ 120 mL de acetato de etila;
- 520 mL de acetona;
- 12,5 mL Ácido acético;
- 16,60 g, 105 mmol Permanganato de potássio (KMnO4);
- ~ 200 mL Solução de ácido sulfúrico (H2SO4) a 12,5% aq;
- 10,20 g, 120 mmol Nitrato de sódio (NaNO3);
- 800 mL Éter dietílico (Et2O);
- ~200 mL de hidróxido de sódio aq. (NaOH);
- Método A:
- 2,10 g, 11 mmol de ácido p-toluenossulfônico (PTSA);
- 500 mL de tolueno;
- 1,5 L de diclorometano;
- 500 mL de bicarbonato de sódio, 10 % aq. (NaHCO3);
- Método B:
- 0,80 g, 2,0 mmol Hidrogenossulfato de 1-metil-3-[2-(dimetil-4-sulfobutil-amônio) etano] imidazólio [MSIHS];
Procedimento
Síntese de 1-(2-clorofenil)-ciclohexano1-ol (3)
Cinco cristais de iodo foram adicionados a uma mistura de magnésio (3,65 g, 150 mmol) em um balão de fundo redondo de 3 L com 500 mL de tetrahidrofurano (THF) seco. A mistura foi refluxada por 2 h sob atmosfera de N2 e foi resfriada à temperatura ambiente. A solução de 1-bromo-2-clorobenzeno (1) (23,90 g, 125 mmol) em 250 mL de THF seco foi adicionada gota a gota à mistura. A mistura de reação foi agitada novamente à temperatura ambiente por 2 h sob atmosfera de N2. Em seguida, uma solução de ciclohexanona (9,80 g, 100 mmol) em 500 mL de THF foi adicionada gota a gota à mistura de reação. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas sob N2. Em seguida, ela foi despejada em uma mistura de gelo picado e cloreto de amônio. A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura. Ela foi seca sobre MgSO4 anidro. O solvente foi evaporado por um evaporador rotativo para gerar 1-(2-clorofenil)-ciclohexan-1-ol (3) como um produto bruto. A purificação do produto por cromatografia em coluna de sílica gel (20:3 hexano/acetato de etila) produziu o álcool puro como líquido amarelo oleoso com 82% de rendimento.
Síntese do 1-(2-clorofenil)-ciclohexeno (4)
Método A: Síntese do 1-(2-clorofenil)-ciclohexeno (4) na presença de ácido p-toluenossulfônico (PTSA): O álcool sintetizado (3) (21,05 g, 100 mmol), o ácido p-toluenossulfônico (2,10 g, 11 mmol) e 500 mL de tolueno foram adicionados a um balão de três gargalos de 2 L equipado com um condensador de refluxo e o aparelho Dean-Stark. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 10 h sob atmosfera de N2. O progresso da reação foi monitorado por cromatografia em camada fina (TLC). Após a conclusão da reação, o tolueno foi removido por evaporador rotativo sob pressão reduzida. Em seguida, foram adicionados 1,5 L de diclorometano e 500 mL de NaHCO3 (10 %). A camada orgânica foi separada e seca sobre MgSO4 anidro. Finalmente, evaporando o solvente e purificando-o com cromatografia em coluna de sílica gel (hexano), o 1-(2-clorofenil)-cicloexeno foi obtido como um líquido incolor puro (88% de rendimento).
Método B: Síntese do 1-(2-clorofenil)-cicloexeno (4) na presença de sulfato de hidrogênio de 1-metil-3-[2-(dimetil-4-sulfobutil-amônio) etano] imidazólio: O álcool sintetizado (3) (21,05 g, 100 mmol) e o sulfato de hidrogênio de 1-metil-3-[2-(dimetil-4-sulfobutil-amônio) etano] imidazólio [MSIHS] (0,80 g, 2,0 mmol) foram carregados em um balão de três gargalos de 100 mL equipado com um condensador de refluxo e um aparelho Dean-Stark. Além disso, ele foi aquecido a 90 °C e mantido na mesma temperatura por 30 minutos. O progresso da reação foi monitorado por TLC. O produto (1-(2-clorofenil)-ciclohexeno) foi separado simplesmente por extração com hexano (2 x 25 mL) e seco sobre MgSO4 anidro. Finalmente, por evaporação do solvente e purificação com cromatografia em coluna de sílica gel (hexano), o 1-(2-clorofenil)-ciclohexeno (4) foi obtido como um líquido incolor puro (97% de rendimento).
Método A: Síntese do 1-(2-clorofenil)-ciclohexeno (4) na presença de ácido p-toluenossulfônico (PTSA): O álcool sintetizado (3) (21,05 g, 100 mmol), o ácido p-toluenossulfônico (2,10 g, 11 mmol) e 500 mL de tolueno foram adicionados a um balão de três gargalos de 2 L equipado com um condensador de refluxo e o aparelho Dean-Stark. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 10 h sob atmosfera de N2. O progresso da reação foi monitorado por cromatografia em camada fina (TLC). Após a conclusão da reação, o tolueno foi removido por evaporador rotativo sob pressão reduzida. Em seguida, foram adicionados 1,5 L de diclorometano e 500 mL de NaHCO3 (10 %). A camada orgânica foi separada e seca sobre MgSO4 anidro. Finalmente, evaporando o solvente e purificando-o com cromatografia em coluna de sílica gel (hexano), o 1-(2-clorofenil)-cicloexeno foi obtido como um líquido incolor puro (88% de rendimento).
Método B: Síntese do 1-(2-clorofenil)-cicloexeno (4) na presença de sulfato de hidrogênio de 1-metil-3-[2-(dimetil-4-sulfobutil-amônio) etano] imidazólio: O álcool sintetizado (3) (21,05 g, 100 mmol) e o sulfato de hidrogênio de 1-metil-3-[2-(dimetil-4-sulfobutil-amônio) etano] imidazólio [MSIHS] (0,80 g, 2,0 mmol) foram carregados em um balão de três gargalos de 100 mL equipado com um condensador de refluxo e um aparelho Dean-Stark. Além disso, ele foi aquecido a 90 °C e mantido na mesma temperatura por 30 minutos. O progresso da reação foi monitorado por TLC. O produto (1-(2-clorofenil)-ciclohexeno) foi separado simplesmente por extração com hexano (2 x 25 mL) e seco sobre MgSO4 anidro. Finalmente, por evaporação do solvente e purificação com cromatografia em coluna de sílica gel (hexano), o 1-(2-clorofenil)-ciclohexeno (4) foi obtido como um líquido incolor puro (97% de rendimento).
Síntese de 2-(2-clorofenil)-2-hidroxiciclohexano-1-ona (5)
O 1-(2-clorofenil)-ciclohexeno (4) (14,40 g, 75 mmol) foi adicionado a uma mistura de 150 mL de H2O e 370 mL de acetona em um balão de fundo redondo de 3 L. Além disso, ácido acético (12,5 mL) foi adicionado à mistura de reação e agitado por 45 minutos em temperatura ambiente. Em seguida, KMnO4 (16,60 g, 105 mmol) dissolvido em 37,5 mL de H2O e 150 mL de acetona foi adicionado gota a gota à mistura de reação. A mistura foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Em seguida, uma solução de ácido sulfúrico:H2O (75:600 ou 12,5%) foi adicionada lentamente e agitada por 30 minutos em temperatura ambiente. NaNO3 (10,20 g, 120 mmol) foi então adicionado e agitado por 30 minutos em temperatura ambiente, e 800 mL de éter dietílico foram adicionados. A camada orgânica foi neutralizada com NaOH. Após a separação da camada orgânica, ela foi seca com MgSO4. Por fim, a evaporação do solvente por meio de evaporador rotativo e a purificação do produto por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (20:3 de hexano/acetato de etila) produziram 2-(2-clorofenil)-2-hidroxi ciclohexan-1-ona (5) como líquido amarelo (rendimento, 85%).
O 1-(2-clorofenil)-ciclohexeno (4) (14,40 g, 75 mmol) foi adicionado a uma mistura de 150 mL de H2O e 370 mL de acetona em um balão de fundo redondo de 3 L. Além disso, ácido acético (12,5 mL) foi adicionado à mistura de reação e agitado por 45 minutos em temperatura ambiente. Em seguida, KMnO4 (16,60 g, 105 mmol) dissolvido em 37,5 mL de H2O e 150 mL de acetona foi adicionado gota a gota à mistura de reação. A mistura foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Em seguida, uma solução de ácido sulfúrico:H2O (75:600 ou 12,5%) foi adicionada lentamente e agitada por 30 minutos em temperatura ambiente. NaNO3 (10,20 g, 120 mmol) foi então adicionado e agitado por 30 minutos em temperatura ambiente, e 800 mL de éter dietílico foram adicionados. A camada orgânica foi neutralizada com NaOH. Após a separação da camada orgânica, ela foi seca com MgSO4. Por fim, a evaporação do solvente por meio de evaporador rotativo e a purificação do produto por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (20:3 de hexano/acetato de etila) produziram 2-(2-clorofenil)-2-hidroxi ciclohexan-1-ona (5) como líquido amarelo (rendimento, 85%).
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