Introdução
2C (2C-x) é um nome geral para a família de fenetilaminas psicodélicas que contêm grupos metoxi nas posições 2 e 5 de um anel de benzeno. A maioria desses compostos também contém substituintes lipofílicos nas posições 4, geralmente resultando em compostos mais potentes, metabolicamente mais estáveis e de ação mais prolongada. A maioria dos compostos 2C conhecidos atualmente foi sintetizada pela primeira vez por Alexander Shulgin nas décadas de 1970 e 1980 e publicada em seu livro PiHKAL (Phenethylamines I Have Known And Loved). Shulgin também criou o termo 2C, um acrônimo para os dois átomos de carbono entre o anel de benzeno e o grupo amino. Você pode encontrar as sínteses mais populares de membros 2C nesse tópico, como 2C-E, 2C-D, 2C-B, 2C-I, 2C-F, 2C-P, 2C-T-2, 2C-T-7.
Procedimentos
Síntese de 2C-E (6)Uma suspensão de 140 g de AlCl3 anidro em 400 mL de CH2Cl2 foi tratada com 100 g de cloreto de acetila. Essa pasta foi adicionada a uma solução vigorosamente agitada de 110 g de p-dimetoxibenzeno (1) em 300 mL de CH2Cl2. A agitação foi mantida em temperatura ambiente por mais 40 minutos, depois tudo foi despejado em 1 L de água e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com 2 x 100 mL de CH2Cl2 e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com 3 x 150 mL de NaOH a 5%. Essas lavagens, após combinação e acidificação, foram extraídas com 3 x 75 mL de CH2Cl2 e os extratos foram lavados uma vez com NaHCO3 saturado. A remoção do solvente sob vácuo forneceu 28,3 g de 2-hidroxi-5-metoxiaceto-fenona como cristais amarelos que, na recristalização a partir de 2 volumes de MeOH em ebulição e secagem ao ar, forneceram 21,3 g de produto com uma temperatura de 49-49,5 °C. A fração de CH2Cl2 da lavagem da base, acima, foi removida do solvente no evaporador rotativo para dar um óleo residual que, na destilação a 147-150 °C na bomba de água, forneceu 111,6 g de 2,5-dimetoxiacetofenona (2) como um óleo quase branco.
Em um balão de fundo redondo equipado com um condensador de refluxo, um adaptador de descolamento, um termômetro de imersão e um agitador magnético, foram colocados 100 g de 2,5-dimetoxiacetofenona (2), 71 g de pastilhas de KOH 85%, 500 mL de trietilenoglicol (TEG) e 125 mL de hidrazina 65%. A mistura foi levada à ebulição por aquecimento com uma manta elétrica, e o destilado foi removido, permitindo que a temperatura do conteúdo da panela aumentasse continuamente. Quando a temperatura da panela atingiu 210 °C, o refluxo foi estabelecido e mantido por mais 3 h. Após o resfriamento, a mistura de reação e o destilado foram combinados, despejados em 3 L de água e extraídos com 3 x 100 mL de hexano. Depois de lavar os extratos agrupados com água, o solvente foi removido, resultando em 22,0 g de um líquido de cor palha clara que estava livre de grupos hidroxila e carbonila por infravermelho. Esse líquido foi destilado a 120-140 °C na bomba de água para produzir 2,5-dimetoxi-1-etilbenzeno como um produto fluido branco. A acidificação da fase aquosa gasta com HCl concentrado produziu um óleo preto pesado, que foi extraído com 3 x 100 mL de CH2Cl2. A remoção do solvente no evaporador rotativo produziu 78 g de um resíduo preto que foi destilado a 90-105 °C a 0,5 mm/Hg para fornecer 67,4 g de um óleo laranja-âmbar que era em grande parte 2-etil-4-metoxifenol (3). Esse material poderia ser usado como material de partida para homólogos etoxilados. Entretanto, a remetilação (com CH3I e KOH em metanol) forneceu cerca de 28 g adicionais de 2,5-dimetoxietilbenzeno.
Uma solução de 8,16 g de 2,5-dimetoxi-1-etilbenzeno (3) em 30 mL de CH2Cl2 foi resfriada a 0 °C com boa agitação e sob uma atmosfera inerte de He (ou nitrogênio N2). Em seguida, foram adicionados 11,7 mL de cloreto estânico anidro, seguidos por 3,95 mL de éter diclorometílico, gota a gota, ao longo de 0,5 h. A mistura de reação agitada foi deixada atingir a temperatura ambiente e, em seguida, mantida no banho de vapor por 1 h. A mistura de reação foi despejada em 1 L de água, extraída com 3 x 75 mL de CH2Cl2 e os extratos agrupados foram lavados com HCl diluído. A fase orgânica foi removida sob vácuo, produzindo 10,8 g de um óleo viscoso escuro. Ele foi destilado a 90-110 °C a 0,2 mm/Hg para produzir um óleo incolor que, ao esfriar, se transformou em cristais brancos. O rendimento do 2,5-dimetoxi-4-etilbenzaldeído (4) foi de 5,9 g de material com uma temperatura média de 46-47 °C. Após a purificação por meio do complexo de bissulfito, o PM aumentou para 47-48 °C. O uso da síntese de aldeído de Vilsmeier (com POCl3 e N-metilformanilida) apresentou resultados totalmente imprevisíveis. O derivado de malononitrila (a partir de 0,3 g desse aldeído e 0,3 g de malononitrila em 5 mL de EtOH e uma gota de trietilamina) formou cristais vermelhos que, na recristalização apartir de tolueno, apresentaram um p.f. de 123-124 °C.
Uma solução de 21,0 g do 2,5-dimetoxi-4-etilbenzaldeído (4) não recristalizado em 75 g de nitrometano foi tratada com 4 g de acetato de amônio anidro e aquecida no banho de vapor por cerca de 2 h. O progresso da reação foi melhor acompanhado pela análise de TLC da mistura de reação bruta em placas de sílica gel com CH2Cl2 como solvente de desenvolvimento. O excesso de solvente/reagente foi removido sob vácuo, produzindo sólidos granulares alaranjados que foram recristalizados a partir de sete volumes de MeOH em ebulição. Após o resfriamento em água gelada externa por 1 h, o produto cristalino amarelo foi removido por filtração, lavado com MeOH frio e seco ao ar para dar 13,4 g de 2,5-dimetoxi-4-etil-beta-nitrostyrene (5). O pH foi de 96-98 °C, que melhorou para 99-100 °C, após uma segunda recristalização a partir de MeOH.
Um total de 120 mL de solução 1,0 M de LAH em THF (120 mL de 1,0 M) foi transferido para um balão de 3 gargalos de 500 mL, sob uma atmosfera inerte com boa agitação magnética. Essa solução foi resfriada a °C com um banho externo de água gelada e, em seguida, foram adicionados 3,0 mL de H2SO4 a 100% ao longo de 0,5 h. Em seguida, foi adicionada uma solução de 5,85 g de 2,5-dimetoxi-4-etil-beta-nitrostyrene (5) em 40 mL de THF quente. A mistura de reação foi agitada por 0,5 h, levada à temperatura ambiente, aquecida no banho de vapor por 0,5 h e, em seguida, retornada à temperatura ambiente. A adição de IPA gota a gota destruiu o excesso de hidreto e alguns 4,5 mL de NaOH a 5% produziram um queijo branco, em um meio orgânico básico. Essa mistura foi filtrada, lavada com THF, e o filtrado foi evaporado para produzir 2,8 g de um óleo quase branco. A torta de filtro foi ressuspensa em THF, tornada mais básica com 15 mL adicionais de NaOH a 5%, novamente filtrada e o filtrado removido para fornecer mais 2,8 g de produto bruto. Esses resíduos foram combinados e destilados a 90-100 °C a 0,25 mm/Hg para obter um óleo incolor. Este foi dissolvido em 30 mL de IPA, neutralizado com HCl concentrado e diluído com 50 mL de Et2O anidro para fornecer, após cristalização espontânea, filtração, lavagem com Et2O e secagem ao ar, 3,87 g de cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-etilfeniletilamina (2C-E) (6) como cristais brancos magníficos.
Um rendimento semelhante pode ser obtido com a redução do nitroestireno em uma suspensão de LAH em THF, sem o uso de H2SO4. Com 11,3 g de LAH em 300 mL de THF seco, foi adicionada, gota a gota, uma solução de 13,4 g de 2,5-dimetoxi-4-etil-beta-nitrostyrene (5) em 75 mL de THF ao longo de 2 h. A mistura foi mantida em refluxo por mais 8 h e eliminada pela adição cuidadosa de 11 mL de H2O, seguida de 11 mL de NaOH a 15% e, finalmente, mais 33 mL de H2O. Essa massa foi filtrada, lavada com THF, e os filtrados e lavagens combinados foram evaporados até a formação de um resíduo sob vácuo. Aproximadamente 15 mL do resíduo foram dissolvidos em 300 mL de CH2Cl2 e tratados com 200 mL de H2O contendo 20 mL de HCl concentrado. Ao agitar a mistura, foi depositada uma massa de sal de cloridrato, que foi diluída com uma quantidade adicional de H2O. A fase orgânica foi extraída com HCL diluído adicional, e essas fases aquosas foram combinadas. Depois de se tornar básica com NaOH a 25 %, essa fase foi novamente extraída com 3 x 75 mL de CH2Cl2 e, após a remoção do solvente, produziu 12,6 g de um óleo incolor. Esse óleo foi dissolvido em 75 mL de IPA e neutralizado com HCl concentrado. A massa solidificada que se formou foi solta com mais 50 mL de IPA e, em seguida, filtrada. Após lavagem com Et2O e secagem ao ar, foram obtidos 7,7 g de cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-etilfeniletilamina (2C-E) (6) como cristais brancos brilhantes.
Síntese de 2C-D (6)
Em 1 L de H2O que estava sendo agitado magneticamente, foram adicionados, em sequência, 62 g de toluidroquinona (1), 160 mL de NaOH 25% e 126 g de sulfato de dimetila (DMS). Após cerca de 2 h, a mistura de reação não era mais básica, e foram adicionados mais 40 mL de NaOH 25%. Mesmo com agitação por mais alguns dias, a mistura da reação permaneceu básica. Ela foi temperada em 2,5 L de H2O, extraída com 3 x 100 mL de CH2Cl2 e os extratos agrupados foram removidos do solvente sob vácuo. Os 56,4 g de óleo âmbar restantes foram destilados a cerca de 70 °C a 0,5 mm/Hg para produzir 49,0 g de 2,5-dimetoxitolueno como um líquido branco. Os resíduos aquosos, após a acidificação, forneceram uma fração fenólica que destilou a 75-100 °C a 0,4 mm/Hg para produzir 5,8 g de um destilado amarelo claro que cristalizou parcialmente. Esses sólidos (com PM de 54-62 °C) foram removidos por filtração e produziram 3,1 g de um sólido que foi recristalizado a partir de 50 mL de hexano contendo 5 mL de tolueno. Isso resultou em 2,53 g de um produto cristalino branco com uma temperatura de 66-68 °C. Uma segunda recristalização (a partir de hexano) elevou esse p.f. para 71-72 °C. O valor fornecido na literatura para o p.m. do 2-metil-4-metoxifenol (2) é 70-71 °C. O valor daliteratura dado para o p.m. do isômero 3-metil-4-metoxifenol é 44-46 °C.
Uma mistura de 34,5 g de POCl3 e 31,1 g de N-metilformanilida (3) foi aquecida por 10 minutos em um banho de vapor e, em seguida, foram adicionados 30,4 g de 2,5-dimetoxitolueno (2). O aquecimento foi continuado por 2,5 h, e a bagunça viscosa, preta e feia foi despejada em 600 mL de H2O quente e agitada durante a noite. O produto emborrachado resultante, com gotas de coelho em miniatura, foi removido por filtração e sugado o mais livre possível de H2O. Os 37,2 g de produto úmido foram extraídos no banho de vapor com 4 porções de 100 mL de hexano fervente que, após decantação e resfriamento, produziram um total de 15,3 g de produto cristalino amarelo. Este, após recristalização a partir de 150 mL de hexano fervente, produziu cristais amarelos pálidos que, quando secos ao ar até peso constante, representaram 8,7 g de 2,5-dimetoxi-4-metilbenzaldeído (4), com uma temperatura de 83-84 °C. A síntese do aldeído de Gattermann proporcionou um rendimento melhor (60% da teoria), mas exigiu o uso de gás cianeto de hidrogênio. O derivado de malononitrila, a partir de 5,7 g do aldeído e 2,3 g de malononitrila em EtOH absoluto, tratado com uma gota de trietilamina, era um produto cristalino laranja. Uma amostra recristalizada a partir de EtOH apresentou uma temperatura média de 138,5-139 °C.
Uma solução de 8,65 g de 2,5-dimetoxi-4-metilbenzaldeído (4) em 30 g de nitrometano foi tratada com 1,1 g de acetato de amônio anidro e aquecida por 50 minutos no banho de vapor. Aremoção do excesso de nitrometano sob vácuo produziu cristais alaranjados que pesaram 12,2 g. Esses cristais foram recristalizados a partir de 100 mL de IPA, fornecendo cristais amarelos de 2,5-dimetoxi-4-metil-beta-nitrostyrene que pesaram, quando secos, 7,70 g. O p.m. foi de 117-118 °C, e esse valor foi aumentado para 118-119 °C após a recristalização apartir de benzeno/heptano 1:2.
A uma suspensão bem agitada de 7,0 g de LAH em 300 mL de THF quente sob uma atmosfera inerte, foram adicionados 7,7 g de 2,5-dimetoxi-4-metil-beta-nitrostyrene (5) em 35 mL de THF ao longo de 0,5 h. Essa mistura de reação foi mantida em refluxo por 24 h, resfriada à temperatura ambiente e o excesso de hidreto foi destruído com 25 mL de IPA. Em seguida, foram adicionados 7 ml de NaOH a 15%, seguidos de 21 ml de H2O. A massa granular cinza foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com 2 x 50 mL de THF. O filtrado combinado e as lavagens foram removidos de seus voláteis sob vácuo para obter um resíduo pesando 7,7 g, que foi destilado a 90-115 °C a 0,3 mm/Hg para fornecer 4,90 g de um óleo branco e claro, que cristalizou no receptor. Ele foi dissolvido em 25 mL de IPA e neutralizado com HCl concentrado, o que produziu cristais imediatos do sal. Esses cristais foram dispersos com 80 mL de Et2O anidro, filtrados e lavados com Et2O para obter, após secagem ao ar até peso constante, 4,9 g de cristais brancos e macios de cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-metilfeniletilamina (2C-D) (6).
O p.m. foi de 213-214 °C, que não foi melhorado pela recristalização da mistura CH3CN/IPA ou de EtOH. O sal de bromidrato tinha um p.f. de 183-184 °C. A acetamida, a partir da base livre em piridina tratada com anidrido acético, era um sólido cristalino branco que, quando recristalizado a partir de MeOH aquoso, tinha um p.f. de 116-117 °C.
Síntese de 2C-B (4)
Uma solução de 100 g de 2,5-dimetoxibenzaldeído (1) em 220 g de nitrometano foi tratada com 10 g de acetato de amônio anidro e aquecida em banho de vapor por 2,5 h, com agitação ocasional. A mistura de reação vermelho-escura foi removida do excesso de nitrometano sob vácuo, e o resíduo cristalizou espontaneamente. Esse nitrostyrene bruto foi purificado por moagem sob IPA, filtragem e secagem ao ar, para produzir 85 g de 2,5-dimetoxi-beta-nitrostyrene (2) como um produto amarelo-alaranjado de pureza adequada para a próxima etapa. Uma purificação adicional pode ser obtida por recristalização a partir de IPA em ebulição.
2,5-dimetoxi-beta-nitrostyrene (2)
Em um balão de fundo redondo de 2 L equipado com um agitador magnético e colocado sob uma atmosfera inerte, foram adicionados 750 mL de THF anidro, contendo 30 g de LAH. Em seguida, foram adicionados, em solução de THF, 60 g de 2,5-dimetoxi-beta-nitrostyrene (2). A solução final tinha uma cor marrom-amarelada suja e foi mantida em temperatura de refluxo por 24 h. Após o resfriamento, o excesso de hidreto foi destruído pela adição gota a gota de IPA. Em seguida, 30 mL de NaOH a 15% foram adicionados para converter os sólidos inorgânicos em uma massa filtrável. A mistura de reação foi filtrada e o bolo do filtro foi lavado primeiro com THF e depois com MeOH. Os licores-mãe e as lavagens combinados foram liberados do solvente sob vácuo e o resíduo foi suspenso em 1,5 L de H2O. Essa solução foi acidificada com HCl, lavada com 3 x 100 mL de CH2Cl2, tornada fortemente básica com NaOH a 25% e reextraída com 4 x 100 mL de CH2Cl2. Os extratos agrupados foram removidos do solvente sob vácuo, resultando em 26 g de resíduo oleoso, que foi destilado a 120-130 °C a 0,5 mm/Hg para dar 21 g de um óleo branco, 2,5-dimetoxifenetilamina (2C-H) (3) , que capta dióxido de carbono do ar muito rapidamente.
A uma solução bem agitada de 24,8 g de 2,5-dimetoxifenetilamina (3) em 40 mL de ácido acético glacial, foram adicionados 22 g de bromo elementar dissolvido em 40 mL de ácido acético. Após alguns minutos, houve a formação de sólidos e a evolução simultânea de calor considerável. Permitiu-se que a mistura de reação voltasse à temperatura ambiente, filtrou-se e os sólidos foram lavados com moderação com ácido acético frio. Esse era o sal de bromidrato. Há muitas formas complicadas de sal, tanto polimorfos quanto hidratos, que podem tornar o isolamento e a caracterização do 2C-B traiçoeiros. O caminho mais feliz é formar o sal de cloridrato insolúvel por meio da base livre. Toda a massa de sal úmido com ácido acético foi dissolvida em H2O quente, tornada básica a pelo menos pH 11 com 25 % de NaOH e extraída com 3 x 100 mL de CH2Cl2. A remoção do solvente resultou em 33,7 g de resíduo, que foi destilado a 115-130 °C a 0,4 mm/Hg. O óleo branco, 27,6 g, foi dissolvido em 50 mL de H2O contendo 7,0 g de ácido acético. Essa solução clara foi agitada vigorosamente e tratada com 20 mL de HCl concentrado. Houve uma formação imediata do sal anidro do cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-bromofenetilamina (2C-B) (4). Essa massa de cristais foi removida por filtração (pode se soltar consideravelmente com a adição de mais 60 mL de H2O), lavada com um pouco de H2O e, em seguida, com várias porções de 50 mL de Et2O. Quando completamente secos ao ar, foram obtidos 31,05 g de agulhas brancas finas, com um mp de 237-239 °C com decomposição.
Quando há muita H2O presente no momento da adição do HCl concentrado final, obtém-se uma forma hidratada de 2C-B. O sal de hidrobrometo derrete a 214,5-215 °C. O sal de acetato foi relatado como tendo um p.m. de 208-209 °C.
Síntese de 2C-I (4)
Uma mistura de 7,4 g de anidrido ftálico e 9,05 g de 2,5-dimetoxifenetilamina (1) (consulte a receita para a síntese de 2C-B para sua preparação) foi aquecida com uma chama aberta. Uma única fase clara foi formada com a perda de H2O. Depois que a fusão quente permaneceu quieta por alguns instantes, ela foi despejada em um prato de cristalização, produzindo 14,8 g de um produto sólido bruto. Esse produto foi recristalizado a partir de 20 mL de CH3CN, com cuidado para que houvesse uma dissolução endotérmica e uma cristalização exotérmica. Ambas as transições devem ser feitas sem pressa. Após a filtração, os sólidos foram lavados com 2 x 20 mL de hexano e secos ao ar até peso constante. Obteve-se um rendimento de 12,93 g de N-(2-(2,5-dimetoxifenil)etil)ftalimida (2) como cristais amarelos eletrostáticos, com uma temperatura de 109-111 °C. Uma amostra recristalizada a partir de IPA era branca, com uma temperatura de 110-111 °C.
A uma solução de 12,9 g de N-(2-(2,5-dimetoxifenil)etil)ftalimida (2) em 130 mL de ácido acético quente (35 °C), que estava sendo vigorosamente agitada, foi adicionada uma solução de 10 g de monocloreto de iodo em 40 mL de ácido acético. Isso foi agitado por 1 h, enquanto era mantido a cerca de 30 °C. A mistura de reação foi despejada em 1500 mL de H2O e extraída com 4 x 75 mL de CH2Cl2. Os extratos foram reunidos, lavados uma vez com 150 mL de H2O contendo 2,0 g de ditionito de sódio, e o solvente foi removido sob vácuo para dar 16,2 g de N-(2-(2,5-dimetoxi-4-iodofenil)etil)ftalimida (3) como sólidos âmbar amarelos com p.m. de 133-141 °C. Esse mp foi melhorado por recristalização a partir de 75 mL de CH3CN, produzindo 12,2 g de um sólido amarelo-claro com mp de 149-151 °C. Uma pequena amostra de uma grande quantidade de IPA fornece um produto branco que derrete a 155,5-157 °C.
Uma solução de 12,2 g de N-(2-(2,5-dimetoxi-4-iodofenil)etil)ftalimida (3) em 150 mL de IPA quente foi tratada com 6,0 mL de hidrato de hidrazina, e a solução clara foi aquecida em um banho de vapor. Após alguns minutos, houve a geração de um sólido branco semelhante a queijo cottage (1,4-dihidroxiftalizina). O aquecimento foi continuado por várias horas adicionais, a mistura de reação foi resfriada e os sólidos foram removidos por filtração. Esses sólidos foram lavados com 2 x 10 mL de EtOH, e o filtrado agrupado e as lavagens foram removidos do solvente sob vácuo, resultando em um resíduo que, quando tratado com ácido clorídrico aquoso, produziu 3,43 g de cristais brancos volumosos.
Este, após recristalização a partir de 2 pesos de H2O, filtragem, lavagem primeiro com IPA e depois com Et2O, e secagem ao ar, deu 2,16 g de cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-iodofeniletilamina (2C-I) (4) como um sólido microcristalino branco, com um mp de 246-247 °C.
Cloridrato de2,5-dimetoxi-4-iodofeniletilamina(2C-I) (4)bruto e recristalizado
Síntese de 2C-F (5)
Uma solução de 76,6 g de 2,5-dimetoxianilina (1) em 210 mL de H2O contendo 205 mL de ácido fluorobórico foi resfriada a 0 °C com um banho de gelo externo. Em seguida, foi adicionada, lentamente, uma solução de 35 g de nitrito de sódio em 70 mL de H2O. Após mais 0,5 h de agitação, os sólidos precipitados foram removidos por filtração, lavados primeiro com H2O fria, depois com MeOH e, por fim, Et2O. A secagem ao ar produziu cerca de 100 g do sal de fluoroborato da anilina como sólidos marrom-arroxeados escuros. Esse sal foi pirolisado com a aplicação cautelosa de uma chama, com a devida atenção ao risco de explosão e à evolução do muito corrosivo trifluoreto de boro. O líquido acumulado no receptor foi destilado a cerca de 120 °C a 20 mm/Hg e, em seguida, foi lavado com NaOH diluído para remover o trifluoreto de boro dissolvido. O produto, 2,5-dimetoxifluorobenzeno (2), era um óleo fluido, cor de palha, que pesava 7,0 g.
A uma solução vigorosamente agitada de 40,7 g de 2,5-dimetoxifluorobenzeno (2) em 215 mL de CH2Cl2 resfriado com um banho de gelo externo, foram adicionados 135 g de cloreto estânico anidro. Em seguida, foram adicionados, gota a gota, 26 g de éter diclorometilmetílico em uma taxa que impediu o aquecimento excessivo. Permitiu-se que a mistura de reação atingisse a temperatura ambiente durante 0,5 h e, em seguida, ela foi extinta despejando-se 500 g de gelo picado contendo 75 mL de HCl concentrado. Essa mistura foi agitada por mais 1,5 h. A camada orgânica separada foi lavada com 2 x 100 mL de HCl diluído, depois com NaOH diluído, em seguida com H2O e, finalmente, com salmoura saturada. Aremoção do solvente sob vácuo produziu um resíduo sólido que foi recristalizado a partir de EtOH aquoso, produzindo 41,8 g de 2,5-dimetoxi-4-fluorobenzaldeído (3) com um p.m. de 99-100 °C.
Uma solução de 2,5 g de 2,5-dimetoxi-4-fluorobenzaldeído (3) em 15 mL de ácido acético contendo 1 g de nitrometano foi tratada com 0,2 g de acetato de amônio anidro e aquecida em banho de vapor por 4 h. Após o resfriamento e a adição criteriosa de H2O, os cristais se separaram e H2O adicional foi adicionada com boa agitação até o aparecimento dos primeiros sinais de lubrificação. Os sólidos foram removidos por filtração e recristalizados a partir de acetona para dar 2,0 g de 2,5-dimetoxi-4-fluoro-beta-nitrostyrene (4) com um mp de 159-162 °C.
A uma suspensão de 2,0 g de LAH em 200 mL de Et2O anidro resfriado sob uma atmosfera inerte, foi adicionada uma solução de THF de 2,0 g de 2,5-dimetoxi-4-fluoro-beta-nitrostyrene (4). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e, em seguida, aquecida brevemente até o refluxo. Após o resfriamento, o excesso de hidreto foi destruído pela adição cautelosa de H2O e, quando a reação foi finalmente acalmada, foram adicionados 2 mL de NaOH a 15%, seguidos por outros 6 mL de H2O. Os insolúveis básicos foram removidos por filtração e lavados com THF. O filtrado combinado e as lavagens foram removidos do solvente, produzindo um óleo residual que foi absorvido em 10 mL de IPA, neutralizado com HCl concentrado e os sólidos gerados foram diluídos com Et2O anidro.
O cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-fluorofenetilamina (5) (2C-F) branco e cristalino foi recristalizado a partir de IPA para obter um produto seco ao ar de 0,5 g com um p.m. de 182-185 °C.
Síntese de 2C-P
A uma solução agitada de 138 g de p-dimetoxibenzeno (1) em 400 mL de CH2Cl2 foi adicionada uma suspensão de 172 g de AlCl3 anidro em 500 mL de CH2Cl2 que continha 92,5 g de cloreto de propionila. Após agitação por 1,5 h, a mistura de reação foi despejada em 2 L de H2O com gelo. As fases foram separadas, e a fração aquosa foi extraída com 2 x 100 mL de CH2Cl2. A fase orgânica e os extratos foram reunidos, lavados uma vez com H2O e, em seguida, com 2x 100 mL de NaOH a 5%. O solvente da fase orgânica foi removido sob vácuo, produzindo um resíduo de cor intensa. Esse resíduo foi destilado a 150-165 °C a 20 mm/Hg, produzindo 170 g de 2,5-dimetoxipropiofenona como um óleo de cor âmbar claro. A acidificação do extrato de hidróxido de sódio, a extração com CH2Cl2 e a evaporação do solvente produziram 3 g de um óleo que cristalizou lentamente. Esses sólidos, na recristalização de MeOH, forneceram 1,0 g de 2-hidroxi-5-metoxipropiofenona com um p.m. de 47-48 °C. A mesma reação de Friedel Crafts, conduzida na mesma escala em CS2 em vez de CH2Cl2, exigiu temperatura reduzida (5 °C) e um período de reação de 24 horas. Essa variação de solvente, com o mesmo trabalho e isolamento, resultou em 76 g de 2,5-dimetoxipropiofenona (2) como um óleo âmbar pálido que ferve a 130-137 °C a 4 mm/Hg.
Um total de 150 g de zinco musgoso foi amalgamado por tratamento com uma solução de 15 g de cloreto de mercúrio em 1 L de H2O. Após agitação por 0,5 h, a fase de H2O foi removida por decantação e o zinco foi adicionado a um frasco de 1 L com três gargalos. A esse balão, foram adicionados 20 mL de H2O e 20 mL de HCl concentrado, seguidos de 20 g de 2,5-di-metoxipropiofenona (2) dissolvidos em 50 mL de EtOH. Essa mistura foi mantida em refluxo com uma manta de aquecimento durante a noite, com a adição ocasional de HCl, conforme necessário, para manter as condições ácidas. Após o resfriamento à temperatura ambiente, os sólidos residuais foram removidos por filtração e o filtrado foi extraído uma vez com 100 mL de CH2Cl2 (essa foi a fase superior). Em seguida, foi adicionada H2O suficiente para permitir a extração com 2 x 100 mL adicionais de CH2Cl2, sendo o solvente orgânico a fase inferior. Os extratos orgânicos combinados foram lavados duas vezes com NaOH a 5%, seguido de uma lavagem com ácido diluído. Aremoção do solvente sob vácuo produziu 18 g de um óleo marrom escuro que foi destilado na bomba de água para produzir 7,2 g de 2,5-dimetoxipropilbenzeno (3) como um óleo amarelo claro que ferve a 90-130 °C.
Uma mistura de 22 g de 2,5-dimetoxipropilbenzeno (3), 23 g de POCl3 e 22 g de N-metilformanilida foi aquecida em um banho de vapor por 1,5 h. A massa de reação quente e escura foi despejada em 1 L de H2O, o que permitiu a eventual separação do 2,5-dimetoxi-4-n-propilbenzaldeído (4) como um óleo amarelo claro pesando 14 g. Embora os benzaldeídos homólogos 4-etil e 4-butil fossem sólidos cristalinos limpos, esse homólogo propílico permaneceu um óleo. A análise de cromatografia gasosa mostrou que ele tinha cerca de 90% de pureza e foi usado como obtido nas etapas de nitroestireno com nitrometano (aqui) ou nitroetano (sob DOPR).
A uma solução de 13 g de 2,5-dimetoxi-4-n-propilbenzaldeído (4) em 100 mL de nitrometano, foram adicionados 1,3 g de acetato de amônio anidro e a mistura foi mantida em refluxo por 1 h. A remoção do solvente/reagente sob vácuo produziu uma massa espontaneamente cristalizada de sólidos alaranjados que foi removida com a ajuda de um pouco de MeOH. Após a filtragem e a secagem ao ar, foram obtidos 7,5 g de 2,5-dimetoxi-beta-nitro-4-n-propil-estireno (5) com uma temperatura de 118-122 °C. A recristalização a partir de CH3CN deu origem a uma amostra analítica com um p.f. de 123-124 °C.
Em um balão de fundo redondo de 1 L com um agitador magnético sob uma atmosfera inerte, foram adicionados 120 mL de LAH 1 M em tetrahidrofurano. Essa solução agitada foi resfriada com um banho de gelo externo e foram adicionados, gota a gota, 3,2 mL de H2SO4 a 100%, recém-preparado pela adição de 13,5 g de H2SO4 fumegante a 20% a 15,0 g de H2SO4 concentrado a 96% comum. Quando a adição foi concluída, um total de 7,2 g de 2,5-dimetoxi-beta-nitro-4-n-propil-estireno (5) seco foi introduzido como sólido em vários lotes, contra um fluxo de He, ao longo de 20 minutos. A mistura de reação foi deixada em temperatura ambiente e agitada por mais 0,5 h e, em seguida, levada ao refluxo por 10 minutos no banho de vapor. O excesso de hidreto foi destruído com 18 mL de IPA e, em seguida, foi adicionado NaOH a 15%, o que tornou os óxidos de alumínio nitidamente básicos e de textura filtrável. Os inorgânicos foram removidos por filtração e a torta de filtro foi lavada com THF adicional. O filtrado combinado e as lavagens foram removidos do solvente, produzindo vários g de um óleo amarelo claro que foi suspenso em uma grande quantidade de H2SO4 diluído. A fase aquosa foi filtrada sem insolúveis, lavada com um pouco de CH2Cl2 e tornada básica com NaOH aquoso. Essa fase foi extraída com 3 x 40 mL de CH2Cl2 e, após a remoção do solvente sob vácuo, os 2 g residuais de óleo esbranquiçado foram destilados. Uma fração que destilou a 100-110 °C a 0,3 mm/Hg era branca como água, pesava 1,59 g e cristalizou espontaneamente. Essa fração foi dissolvida em 7,5 mL de IPA quente e neutralizada com 0,6 mL de HCl concentrado.
Os cristais espontâneos de cloridrato de 2,5-di-metoxi-4-n-propilfeniletilamina (2C-P) (6) foram suspensos em 20 mL de Et2O anidro, filtrados, lavados com Et2O e secos ao ar. Opeso foi de 1,65 g e a temperatura média foi de 207-209 °C com sinterização prévia a 183 °C.
Síntese de 2C-T-2 (7)
A uma solução de 165 g de 1,4-dimetoxibenzeno (1) em 1 L de CH2Cl2, em um local bem ventilado e bem agitado, foram adicionados cautelosamente 300 mL de ácido clorossulfônico. Com cerca de metade do cloreto ácido adicionado, houve uma evolução vigorosa do gás HCl e a geração de muitos sólidos. À medida que a adição continuou, esses sólidos se redissolveram, formando uma solução límpida e verde-escura. Perto do final da adição, alguns sólidos foram novamente formados. Quando tudo estava estável, foram adicionados 2 L de H2O, alguns mL de cada vez, de acordo com o vigor da reação. As duas fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com 2 x 75 mL de CH2Cl2. A fase orgânica original e os extratos foram combinados e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo pesou 162 g e era um cloreto de 2,5-dimetoxibenzenossulfonila (2) bastante puro, um sólido cristalino amarelo com uma temperatura de 115-117 °C. Ele não precisa ser purificado para a próxima etapa e parece ser estável no armazenamento. A sulfonamida, a partir desse cloreto de ácido e hidróxido de amônio, deu origem a cristais brancos a partir de EtOH, com uma PM de 147,5-148,5 °C.
A reação a seguir também é muito vigorosa e deve ser realizada em um local bem ventilado. A uma solução de 400 mL de H2SO4 a 25% (V/V) em um béquer de pelo menos 2 L, foram adicionados 54 g de cloreto de 2,5-dimetoxibenzenossulfonila, e a mistura foi aquecida em um banho de vapor. Os cristais amarelos do cloreto de ácido flutuaram na superfície da camada aquosa. Deve-se ter em mãos 80 g de pó de zinco. Uma pequena quantidade de pó de Zn foi colocada em um ponto da superfície desse cálice. Com agitação ocasional com um bastão de vidro, deixou-se a temperatura subir. A cerca de 60 ou 70 °C, ocorreu uma reação exotérmica no ponto em que o zinco foi colocado. Foram adicionados mais pedaços de zinco, e cada pequeno local de reação exotérmica foi espalhado com a haste de agitação de vidro. Por fim, a reação se espalhou por toda a camada de superfície sólida, com a fusão do cloreto de ácido e uma aparente ebulição na superfície de H2O. O restante dos 80 g de pó de zinco foi adicionado tão rapidamente quanto o tamanho da reação co de 165 g de 1,4-dimetoxibenzeno em 1 L de CH2Cl2, em um local bem ventilado e bem agitado, foram adicionados cautelosamente 300 mL de ácido clorossulfônico. Com cerca de metade do cloreto de ácido adicionado, houve uma evolução vigorosa do gás HCl e a geração de muitos sólidos. À medida que a adição continuou, esses sólidos se redissolveram, formando uma solução límpida e verde-escura. Perto do final da adição, alguns sólidos foram novamente formados. Quando tudo estava estável, foram adicionados 2 L de H2O, alguns mL de cada vez, de acordo com o vigor da reação. As duas fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com 2 x 75 mL de CH2Cl2. A fase orgânica original e os extratos foram combinados e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo pesou 162 g e era um cloreto de 2,5-dimetoxibenzenossulfonila bastante puro, um sólido cristalino amarelo com uma temperatura de 115-117 °C. Ele não precisa ser purificado para a próxima etapa e parece ser estável no armazenamento. A sulfonamida, a partir desse cloreto de ácido e hidróxido de amônio, deu origem a cristais brancos a partir de EtOH, com uma PM de 147,5-148,5 °C.
A reação a seguir também é muito vigorosa e deve ser realizada em um local bem ventilado. A uma solução de 400 mL de H2SO4 a 25% (V/V) em um béquer de pelo menos 2 L, foram adicionados 54 g de cloreto de 2,5-dimetoxibenzenossulfonila (2), e a mistura foi aquecida em um banho de vapor. Os cristais amarelos do cloreto de ácido flutuaram na superfície da camada aquosa. Deve-se ter em mãos 80 g de pó de zinco. Uma pequena quantidade de pó de Zn foi colocada em um ponto da superfície desse cálice. Com agitação ocasional com um bastão de vidro, deixou-se a temperatura subir. A cerca de 60 ou 70 °C, ocorreu uma reação exotérmica no local onde o recipiente de zinco permitia. Depois que as coisas diminuíram novamente, o aquecimento foi continuado por 1 hora no banho de vapor. Depois que a mistura da reação esfriou até a temperatura ambiente, ela foi filtrada com papel em um funil de Buchner e o metal residual foi lavado com 100 mL de CH2Cl2. O filtrado de duas fases foi separado, e a fase aquosa inferior foi extraída com 2 x 75 mL de CH2Cl2. A adição de 2 L de H2O à fase aquosa fez com que ela se tornasse a fase superior na extração, e esta foi novamente extraída com 2 x 75 mL de CH2Cl2. Os extratos orgânicos foram reunidos (a lavagem com H2O dá mais trabalho do que vale a pena) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo âmbar claro (30,0 g) foi destilado a 70-80 °C a 0,3 mm/Hg para produzir 25,3 g de 2,5-dimetoxitiofenol (3) como um óleo branco. Esse produto químico certamente não é centralmente ativo, mas é um precursor muito valioso para todos os membros da família 2C-T.
A reação a seguir também é muito vigorosa e deve ser realizada em um local bem ventilado. A uma solução de 400 mL de H2SO4 a 25% (V/V) em um béquer de pelo menos 2 L, foram adicionados 54 g de cloreto de 2,5-dimetoxibenzenossulfonila (2), e a mistura foi aquecida em um banho de vapor. Os cristais amarelos do cloreto de ácido flutuaram na superfície da camada aquosa. Deve-se ter em mãos 80 g de pó de zinco. Uma pequena quantidade de pó de Zn foi colocada em um ponto da superfície desse cálice. Com agitação ocasional com um bastão de vidro, deixou-se a temperatura subir. A cerca de 60 ou 70 °C, ocorreu uma reação exotérmica no local onde o recipiente de zinco permitia. Depois que as coisas diminuíram novamente, o aquecimento foi continuado por 1 hora no banho de vapor. Depois que a mistura da reação esfriou até a temperatura ambiente, ela foi filtrada com papel em um funil de Buchner e o metal residual foi lavado com 100 mL de CH2Cl2. O filtrado de duas fases foi separado, e a fase aquosa inferior foi extraída com 2 x 75 mL de CH2Cl2. A adição de 2 L de H2O à fase aquosa fez com que ela se tornasse a fase superior na extração, e esta foi novamente extraída com 2 x 75 mL de CH2Cl2. Os extratos orgânicos foram reunidos (a lavagem com H2O dá mais trabalho do que vale a pena) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo âmbar claro (30,0 g) foi destilado a 70-80 °C a 0,3 mm/Hg para produzir 25,3 g de 2,5-dimetoxitiofenol (3) como um óleo branco. Esse produto químico certamente não é centralmente ativo, mas é um precursor muito valioso para todos os membros da família 2C-T.
A uma solução de 3,4 g de pastilhas de KOH em 75 mL de EtOH em ebulição, foi adicionada uma solução de 10,0 g de 2,5-dimetoxitiofenol (3) em 60 mL de EtOH, seguida de 10,9 g de brometo de etila. A reação foi exotérmica, com a deposição imediata de sólidos brancos. Isso foi aquecido em um banho de vapor por 1,5 h, adicionado a 1 L de H2O, acidificado com HCl e extraído com 3 x 100 mL de CH2Cl2. Os extratos agrupados foram lavados com 100 mL de NaOH a 5% e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi o sulfeto de 2,5-dimetoxifenil etil (4), que era um óleo âmbar claro, pesando cerca de 10 g e que era suficientemente puro para ser usado na próxima reação sem uma etapa de destilação.
Uma mistura de 19,2 POCl3 e 18,0 g de N-metilformanilida foi aquecida brevemente em um banho de vapor. A essa solução de cor clarete foi adicionado o sulfeto de etil 2,5-dimetoxifenil (4) acima, e a mistura foi aquecida por mais 20 minutos no banho de vapor. Em seguida, essa solução foi adicionada a 500 mL de H2O quente bem agitada (pré-aquecida a 55 °C) e a agitação continuou por 1,5 h, momento em que a fase oleosa se solidificou completamente, ficando com uma consistência semelhante à do açúcar marrom. Os sólidos foram removidos por filtração e lavados com H2O adicional. Depois de serem aspirados o mais seco possível, esses sólidos foram dissolvidos em 50 mL de MeOH fervente que, após o resfriamento em um banho de gelo, depositou cristais quase brancos de 2,5-dimetoxi-4-(etiltio)-benzaldeído (5). Após a filtração, a lavagem modesta com MeOH frio e a secagem ao ar até peso constante, foram obtidos 11,0 g de produto com uma temperatura de 86 a 88 °C. A recristalização de uma pequena amostra novamente a partir de MeOH forneceu uma amostra analítica com p.f. 87-88 °C.
A uma solução de 11,0 g de 2,5-dimetoxi-4-(etiltio)benzaldeído (5) em 100 g de nitrometano, foram adicionados 0,5 g de acetato de amônio anidro, e a mistura foi aquecida em banho de vapor por 80 minutos (o progresso da reação deve ser monitorado por TLC, para determinar o ponto em que o aldeído inicial foi consumido). O excesso de nitrometano foi removido sob vácuo, deixando um resíduo que se transformou espontaneamente em cristais vermelho-alaranjados. Esses cristais foram raspados para fornecer 12,9 g de 2,5-dimetoxi-4-etiltio-beta-nitrostyrene (6) bruto com um p.m. de 152-154 °C. Uma amostra recristalizada a partir de tolueno era cor de abóbora e tinha um mp de 148-149 °C. Outra amostra de acetona derreteu a 149 °C com nitidez e era laranja claro. Apartir do IPA, surgiram cristais laranja fluorescentes espetaculares, com um PM 151-152 °C.
Uma suspensão de 12,4 g de LAH em 500 mL de THF anidro foi agitada sob He. A isso, foram adicionados 12,4 g de 2,5-dimetoxi-4-etiltio-beta-nitrostyrene (6) em um pouco de THF, e a mistura foi mantida em refluxo por 24 h. Depois que a mistura da reação voltou à temperatura ambiente, o excesso de hidreto foi destruído pela adição cautelosa de 60 mL de IPA, seguido por 20 mL de NaOH a 5% e, por sua vez, por H2O suficiente para dar um caráter granular branco aos óxidos. A mistura de reação foi filtrada e a torta de filtro foi lavada primeiro com THF e depois com MeOH. A remoção dos solventes do filtrado combinado e as lavagens sob vácuo forneceram 9,5 g de um óleo amarelo. Esse óleo foi adicionado a 1 L de HCl diluído e lavado com 2 x 100 mL de CH2Cl2, que removeu toda a cor. Depois de tornar a fase aquosa básica com NaOH a 25%, ela foi extraída com 3 x 100 mL de CH2Cl2, os extratos foram agrupados e o solvente foi removido sob vácuo para fornecer 7,3 g de um óleo âmbar claro. A destilação a 120-130 °C a 0,3 mm/Hg produziu 6,17 g de um óleo branco claro. Esse óleo foi dissolvido em 80 mL de IPA e neutralizado com HCl concentrado, formando cristais imediatos de cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-etiltiofenetilamina (2C-T-2) (7).
Um volume igual de Et2O anidro foi adicionado e, após moagem e mistura completas, o sal foi removido por filtração, lavado com Et2O e seco ao ar até peso constante. Oscristais brancos resultantes pesaram 6,2 g.
Síntese de 2C-T-7 (5)
A uma solução de 3,4 g de pastilhas de KOH em 50 mL de MeOH quente, foi adicionada uma mistura de 6,8 g de 2,5-dimetoxitiofenol (1) (veja a receita de 2C-T-2 para sua preparação) e 7,4 g de n-propilbrometo dissolvido em 20 mL de MeOH. A reação foi exotérmica, com a deposição de sólidos brancos. A reação foi aquecida no banho de vapor por 0,5 h, adicionada a 800 mL de H2O, NaOH aquoso adicional adicionado até o pH ficar básico e extraído com 3 x 75 mL de CH2Cl2. Os extratos agrupados foram lavados com NaOH diluído e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi o sulfeto de 2,5-dimetoxifenil n-propil (2), que foi obtido como um óleo amarelo claro e pesou 8,9 g. Ele tinha um leve e agradável odor frutado e era suficientemente puro para ser usado na próxima reação sem destilação.
Uma mistura de 14,4 g de POCl3 e 13,4 g de N-metilformanilida foi aquecida por 10 minutos em um banho de vapor. A essa solução de cor clarete foram adicionados 8,9 g de sulfeto de 2,5-dimetoxifenil n-propil (2), e a mistura foi aquecida por mais 25 minutos no banho de vapor. Em seguida, essa solução foi adicionada a 800 mL de H2O quente bem agitada (pré-aquecida a 55 °C) e a agitação continuou até que a fase oleosa tivesse se solidificado completamente (cerca de 15 minutos). Os sólidos resultantes, semelhantes a açúcar marrom, foram removidos por filtração e lavados com H2O adicional. Depois de sugados o mais seco possível, eles foram dissolvidos em um peso igual de MeOH fervente que, após o resfriamento em um banho de gelo, depositou cristais de cor marfim pálido. Após a filtração, a lavagem modesta com MeOH frio e a secagem ao ar até peso constante, foram obtidos 8,3 g de 2,5-dimetoxi-4-(n-propil-tio)benzaldeído (3) com um p.m. de 73-76 °C. A recristalização a partir de 2,5 volumes de MeOH forneceu uma amostra analítica branca com p.f. 76-77 °C.
A uma solução de 4,0 g de 2,5-dimetoxi-(n-propiltio)benzaldeído (3) em 20 g de nitrometano, foram adicionados 0,23 g de acetato de amônio anidro e a mistura foi aquecida no banho de vapor por 1 h. A solução laranja clara foi decantada de algum material insolúvel e o excesso de nitrometano foi removido sob vácuo. O material cristalino amarelo-alaranjado remanescente foi cristalizado a partir de 70 mL de IPA em ebulição, que, em resfriamento lento, depositou o 2,5-dimetoxi-beta-nitro-4-n-propiltiostyrene (4) como cristais alaranjados. Após sua remoção por filtração e secagem ao ar até peso constante, eles pesavam 3,6 g e tinham uma temperatura média de 120-121 °C.
Uma solução de LAH (132 mL de uma solução 1 M em THF) foi resfriada, sob uma atmosfera inerte, a 0 °C com um banho de gelo externo. Com boa agitação, foram adicionados 3,5 mL de H2SO4 100% gota a gota, para minimizar a carbonização. Em seguida, foram adicionados 8,4 g de 2,5-dimetoxi-beta-nitro-4-n-propiltiostyrene (4) em 50 mL de THF anidro. Houve uma perda imediata de cor. Após alguns minutos de agitação adicional, a temperatura foi levada a um refluxo suave no banho de vapor e, em seguida, tudo foi resfriado novamente a 0 °C. O excesso de hidreto foi destruído pela adição cuidadosa de IPA (21 mL necessários), seguida de NaOH 5% suficiente para dar um caráter granular branco aos óxidos e para garantir que a mistura de reação fosse básica (15 mL foram usados). A mistura de reação foi filtrada e o bolo do filtro foi lavado primeiro com THF e depois com IPA. O filtrado e as lavagens foram combinados e removidos do solvente sob vácuo, fornecendo cerca de 6 g de um óleo âmbar claro. Sem nenhuma purificação adicional, ele foi destilado a 140-150 °C a 0,25 mm/Hg para obter 4,8 g de produto como um óleo branco transparente. Esse produto foi dissolvido em 25 mL de IPA e neutralizado com HCl concentrado, formando cristais imediatos do sal de cloridrato no solvente alcoólico. Um volume igual de Et2O anidro foi adicionado e, após moagem e mistura completas, o cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-n-propiltiofenetilamina (2C-T-7) (5) foi removido por filtração, lavado com Et2O e seco ao ar até peso constante. Oscristais brancos espetaculares resultantes pesaram 5,2 g.
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