Introdução
Gostaria de vos apresentar este método simples de síntese de Xanax (Alprazolam; Xanor, Niravam; 8-cloro-1-metil-6-fenil-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina). Não é necessária vidraria elaborada nem reagentes exóticos, todas as técnicas utilizadas são extremamente simples. No entanto, os químicos têm de prestar atenção à segurança e utilizar EPI.
Equipamento e material de vidro.
- Balão em forma de pera de 10-50 ml e 100 ml;
- Condensador de refluxo;
- Funil convencional;
- Papel de filtro;
- KitTLC (opcional);
- Funil de recolha (20 ml);
- Agitador magnético aquecido;
- Suporte para retorta e pinça para fixar o aparelho;
- Balança de laboratório (0,01 - 100 g é adequada);
- Pipetas de Pasteur;
- Exsicador de vácuo (facultativo);
- Aspirador de jato de água (facultativo);
- Béqueres de 100 ml x2; 50 ml x2; 10 ml x2;
- Vareta de vidro;
Reagentes.
- 2-Amino-5-cloro benzofenona 0,232 g, 1 mmol;
- Cloreto de cloroacetilo 1,2 mL, 2 mmol;
- Acetato de amónio (NH4OAc) 0,23 g, 3 mmol;
- Carbonato de potássio (K2CO3) 0,97 g, 7 mmol;
- Água destilada, 1 L;
- Hidróxido de potássio (KOH) 0,22 g, 4 mmol;
- Anidrido acético 0,18 mL, 2 mmol;
- Hidrato de hidrazina (N2H5OH) 4 mmol, 0,2 mL
- Ácido acético AcOH 25 ml;
- Etanole (EtOH) 100 ml, 95%.
Ponto de ebulição: 509,0±60,0 °C a 760 mm Hg;
Ponto de fusão: 228-228,5 °C;
Peso molecular: 308,765 g/mol;
Densidade: 1,4±0,1 g/ml (20 °C);
Número CAS: 28981-97-7.
Procedimentos
Síntese da 7-cloro-5-fenil-1H benzo[e][1,4]diazepina-2(3H)-ona (nordiazepam) (1)A um balão em forma de pera (10-50 ml) com agitação vigorosa de 2-amino-5-cloro benzofenona (0,232 g, 1 mmol), adicionou-se cloreto de cloroacetilo (1,2 mL, 2 mmol), gota a gota, à temperatura ambiente, sem solventes, durante 30 minutos, tendo o progresso da reação sido monitorizado por TLC. Após a conclusão da reação, NH4OAc (0,23 g, 3 mmol) e K2CO3 (0,42 g, 3 mmol) foram adicionados à mistura à temperatura ambiente sob condições sem solventes e agitados durante 2,5 h. Quando a reação foi concluída, como foi mostrado por TLC, a água (30 mL) foi adicionada e o produto foi filtrado através de um filtro de papel, lavado com mais água destilada (2 x 100 mL) e seco num exsicador a vácuo. O produto foi obtido com elevado rendimento e pureza (94% de rendimento) e foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação. m.p. = 212-214 °C.
Síntese da 1-acetil-7-cloro-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]-diazepina-2(3H)-ona (2)
A uma mistura vigorosamente agitada de nordiazepam (1) (0.27 g, 1 mmol) num balão em forma de pera (10-50 ml), foi adicionada uma mistura em pó de K2CO3 (0,55 g, 4 mmol)/KOH (0,22 g, 4 mmol) e anidrido acético (0,18 mL, 2 mmol). O progresso da reação foi monitorizado por TLC. Após a conclusão da reação (3 h), foi adicionada água (3 x 10 mL) e a 1-acetil-7-cloro-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2(3H)-ona (2) foi facilmente isolada por uma simples filtração em mais de 80% de rendimento com elevada pureza. O produto foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação. m.p. = 163-165 °C.
A uma mistura vigorosamente agitada de nordiazepam (1) (0.27 g, 1 mmol) num balão em forma de pera (10-50 ml), foi adicionada uma mistura em pó de K2CO3 (0,55 g, 4 mmol)/KOH (0,22 g, 4 mmol) e anidrido acético (0,18 mL, 2 mmol). O progresso da reação foi monitorizado por TLC. Após a conclusão da reação (3 h), foi adicionada água (3 x 10 mL) e a 1-acetil-7-cloro-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2(3H)-ona (2) foi facilmente isolada por uma simples filtração em mais de 80% de rendimento com elevada pureza. O produto foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação. m.p. = 163-165 °C.
Síntese de 8-cloro-1-metil-6-fenil-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina (Alprazolam, Xanax) (3)
Uma solução de 1 mmol (0.31 g) de 1-acetil-7-cloro-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2(3H)-ona (2), hidrato de hidrazina N2H5OH (4 mmol, 0,2 mL) e NaOAc (4 mmol, 0,2 mL) em 25 ml de AcOH foi refluxada durante 12 h num balão em forma de pera (100 ml) com um condensador de refluxo. O progresso da reação foi monitorizado por TLC. Após a conclusão da reação, a solução foi arrefecida e o produto foi filtrado, lavado com água, seco e cristalizado a partir de EtOH. (75% de rendimento); m.p. = 228-230 °C.
Uma solução de 1 mmol (0.31 g) de 1-acetil-7-cloro-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2(3H)-ona (2), hidrato de hidrazina N2H5OH (4 mmol, 0,2 mL) e NaOAc (4 mmol, 0,2 mL) em 25 ml de AcOH foi refluxada durante 12 h num balão em forma de pera (100 ml) com um condensador de refluxo. O progresso da reação foi monitorizado por TLC. Após a conclusão da reação, a solução foi arrefecida e o produto foi filtrado, lavado com água, seco e cristalizado a partir de EtOH. (75% de rendimento); m.p. = 228-230 °C.
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