TEORIA DA SÍNTESE DA EFEDRINA.
O mecanismo destas reacções é bem conhecido:
- na primeira fase, o bromo é ligado à propiofenona em benzeno, obtendo-se a alfa-bromo-propiofenona
- na segunda fase, o bromo é substituído por um grupo amino, obtendo-se a catinona (se se utilizar o amoníaco como amina) ou a metacatinona (se se utilizar a metilamina);
- reduzir o borohidreto de sódio a fenilpropanolamina (PPA) ou efedrina.
Este artigo descreve a síntese e o isolamento da efedrina.
PREPARAÇÃO DA ALFA-BROMO-PROPIOFENONA A PARTIR DA PROPIOFENONA E DO BROMO
A uma solução de 30,8 ml (0,234 mol, 31,4 g, MW = 134,2) de propiofenona em 120 ml de benzeno num balão de fundo plano de litro fechado com um frigorífico invertido (não é necessário água corrente), adicionar gota a gota 12,0 ml (0,234 mol, 37,4 g, MW = 159,8) de bromo a uma velocidade tal que a massa tenha tempo de descolorir (adicionar primeiro algumas gotas, esperar que descolore, se tal não acontecer, aquecer ligeiramente a massa). A reação é exotérmica, a adição deve ser feita a um ritmo tal que a temperatura não ultrapasse os 35...40 graus. À medida que o bromo é adicionado, a cor torna-se ligeiramente amarelada, um tipo de fumo sinistro espalha-se do frasco. É o gás mais lacrimogéneo!
Depois de adicionar todo o bromo, a solução é agitada durante mais 30 minutos, após o que a solução de álcalis é cuidadosamente adicionada até a espuma parar. Neste caso, a mistura é ligeiramente aquecida e a cor é muito mais clara. Adicionar imediatamente cerca de 100...200 ml de água, misturar tudo muito bem (lavar), separar e eliminar a camada de água (fundo), utilizar na segunda fase a solução de benzeno de alfa-bromo-propiofenona na forma em que se apresentou. O rendimento do produto é de cerca de 95%.
SÍNTESE DA METCATINONA.
Num balão com uma solução de benzeno de alfa-bromo-propiofenona, adicionam-se 50 ml de água (como opção - não selecionar totalmente a água de lavagem após a primeira fase) e, no prazo de doze horas, em três a quatro doses - uma solução aquosa de metilamina. A metilamina é suficiente 1,5...2 equivalente (com estes separadores - cerca de 0,4 mol), pelo que a quantidade é a seguinte: 40 ml de uma solução a 40% ou 50 ml de uma solução a 30%. Se não houver metilamina aquosa, em vez de água, é vertida uma solução aquosa de cloridrato de metilamina numa quantidade de 27 g (0,4 mol, MW = 67,5) e, no processo de reação, é adicionada uma solução aquosa de álcalis: 16 g (0,4 mol, MW = 40,0) NaOH ou 22,5 g KOH (0,4 mol, MW = 56,1), tomado equimoladamente com cloridrato de metilamina.
Durante todo o tempo de reação, a mistura é agitada de modo a que as camadas não se separem, devendo o balão ser fechado com uma rolha para evitar a fuga de metilamina. A temperatura é mantida ligeiramente acima da temperatura ambiente, cerca de 30 graus. Ao mesmo tempo, a cor muda lentamente para um amarelo mais intenso, adquirindo no final tonalidades alaranjadas. Após este tempo, a rolha é substituída por um frigorífico invertido, é adicionada uma solução aquosa de 10...12 g de NaOH (ou 14...16 g de KOH) e a mistura é aquecida uma vez a 70 graus. Neste caso, os álcalis deslocam o excesso de metilamina, a cor torna-se mais saturada, a solução deixa de ser um lacrimogéneo.
A solução é arrefecida, a camada de água (fundo) é separada e deitada fora. A solução de benzeno é lavada uma vez com uma solução aquosa fraca de sal de mesa e uma vez com água tomada aproximadamente pelo volume de benzeno, e enviada, na forma em que se revelou, para a fase seguinte do processo. Quem desejar pode alocar a metcatinona.
PREPARAÇÃO DE EFEDRINA A PARTIR DE EFEDRONA (METCATINONA).
Na solução benzénica de metcatinona, obtida na fase anterior, com agitação intensa em pequenas porções, adicionar 18 g (0,476 mol, MW = 37,8) de borohidreto de sódio (NaBH4) cuidadosamente triturado. Ao adicionar cada porção, após cerca de 5 a 10 minutos, começa a exotermia e a formação de espuma, pelo que a adição é efectuada lentamente, tendo em conta este fator. Quando a adição termina, o frasco é fechado com um frigorífico invertido e a suspensão resultante é deixada a agitar intensamente à temperatura ambiente durante todo o dia. No final, a solução é aquecida uma vez a 30...50 graus, mantida a esta temperatura durante três horas e arrefecida. A cor da mistura permanece inalterada durante muito tempo, no final torna-se mais clara, desaparecendo os tons alaranjados.
Adiciona-se à mistura uma solução aquosa concentrada de álcalis (KOH ou NaOH) para facilitar a filtração da suspensão de borohidreto. A adição é efectuada em pequenas porções, enquanto a suspensão durante 10...15 minutos reage, incha e assenta no fundo. Se adicionar demasiado, a suspensão dissolve-se, o que é indesejável. Após a formação da massa filtrada no fundo, o líquido é filtrado, o resíduo é lavado com uma pequena quantidade de benzeno. As fases orgânicas são combinadas, lavadas uma vez com água fria e, em seguida, adiciona-se ácido acético, agitando gota a gota (o vinagre a 70% é adequado). Neste caso, os restos de borohidreto desintegram-se com libertação de gás percetível à vista. O borano, um gás venenoso, é libertado, por isso é preciso ter cuidado. A adição de ácido acético está concluída, quando a libertação de gás pára, a mistura é agitada durante mais 30 minutos e o produto começa a ser libertado.
O rendimento desta fase é de cerca de 75%.
PRECIPITAÇÃO DO CLORIDRATO DE EFEDRINA.
A alocação é padrão: extração ácido-base, plantação de sal, lavagem - e aqui está, pó cristalino. Uma solução aquosa fraca de ácido clorídrico num volume de cerca de um quarto do volume de benzeno é cuidadosamente misturada com uma solução de benzeno arrefecida da fase anterior. Se, após agitação, a solução não se tiver tornado ligeiramente ácida, adicionam-se mais ácidos e mistura-se novamente. Simultaneamente, o volume da camada de benzeno diminui e o volume da camada de água aumenta: a efedrina passa para o sal e entra na água. A camada de água é separada (é de baixo para cima), o benzeno é lavado mais duas vezes com água ligeiramente ácida em porções de um quarto do volume de benzeno. Deita-se fora o benzeno, juntam-se as fracções aquosas, lavam-se uma vez com uma pequena quantidade de benzeno (a camada de benzeno ficará por cima) e uma vez com uma porção de diclorometano (a camada de diclorometano ficará por baixo) 20...30 ml. Deitam-se fora os solventes e deixa-se a solução aquosa, que se tornou mais clara.
Após a lavagem com solventes, o cloridrato de efedrina é adicionado em pequenas porções aos álcalis na forma seca e dissolvido durante o arrefecimento (exotermia). Ao mesmo tempo, a cor clareia, a mistura torna-se turva e, com uma reação suficientemente alcalina (pH>11), a efedrina é separada - a base sob a forma de óleo amarelo e suspensão. A base de efedrina é extraída em três porções de diclorometano (a primeira - 50 ml, a segunda e a terceira - 20 ml cada), com a formação de uma emulsão na fronteira das camadas, é quebrada passando pelo filtro. A camada aquosa é rejeitada, os extractos orgânicos são combinados, lavados uma vez com uma solução fraca de sal de mesa e uma vez com água, o diclorometano é destilado, de preferência com pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em 50 ml de álcool isopropílico (IPA), a kobla é lavada com 20 ml de IPA e as soluções alcoólicas são combinadas. Adiciona-se, gota a gota e sob agitação, ácido clorídrico concentrado (pelo menos 35%) até se obter uma reação ácida quase impercetível. A cor da solução não se altera significativamente, permanecendo amarela.
O álcool é evaporado num banho de água, a massa viscosa espessa remanescente é diluída com uma nova porção de IPA 20...40 ml, dissolvida e evaporada até à secura. No final do processo, tenta-se cristalizar o produto, distribuindo-o uniformemente sobre o recipiente de evaporação, arrefecendo-o e fornecendo-lhe uma corrente de ar fresco. Cristaliza sem problemas, formando uma crosta visivelmente aligeirada de cor quase branca ou bege claro. Após a cristalização, a taça com o conteúdo é aquecida num banho de água durante 30 minutos para remover os restos de humidade, depois arrefecida, a massa resultante é separada com uma lâmina e esmagada, preparando-se para a lavagem.
A acetona pré-preparada é arrefecida até à temperatura mais baixa possível e, com uma pequena quantidade, tritura-se o produto resultante num almofariz. A acetona é filtrada. Em regra, isto produz um pó perfeitamente branco, que é lavado diretamente no filtro com uma pequena quantidade de acetona, a acetona é filtrada, o produto resultante é seco num banho de água durante pelo menos uma hora, no processo de secagem de grumos de moagem (enquanto há um "rangido" caraterístico).
O rendimento desta fase é de cerca de 80%.
O mecanismo destas reacções é bem conhecido:
- na primeira fase, o bromo é ligado à propiofenona em benzeno, obtendo-se a alfa-bromo-propiofenona
- na segunda fase, o bromo é substituído por um grupo amino, obtendo-se a catinona (se se utilizar o amoníaco como amina) ou a metacatinona (se se utilizar a metilamina);
- reduzir o borohidreto de sódio a fenilpropanolamina (PPA) ou efedrina.
Este artigo descreve a síntese e o isolamento da efedrina.
PREPARAÇÃO DA ALFA-BROMO-PROPIOFENONA A PARTIR DA PROPIOFENONA E DO BROMO
A uma solução de 30,8 ml (0,234 mol, 31,4 g, MW = 134,2) de propiofenona em 120 ml de benzeno num balão de fundo plano de litro fechado com um frigorífico invertido (não é necessário água corrente), adicionar gota a gota 12,0 ml (0,234 mol, 37,4 g, MW = 159,8) de bromo a uma velocidade tal que a massa tenha tempo de descolorir (adicionar primeiro algumas gotas, esperar que descolore, se tal não acontecer, aquecer ligeiramente a massa). A reação é exotérmica, a adição deve ser feita a um ritmo tal que a temperatura não ultrapasse os 35...40 graus. À medida que o bromo é adicionado, a cor torna-se ligeiramente amarelada, um tipo de fumo sinistro espalha-se do frasco. É o gás mais lacrimogéneo!
Depois de adicionar todo o bromo, a solução é agitada durante mais 30 minutos, após o que a solução de álcalis é cuidadosamente adicionada até a espuma parar. Neste caso, a mistura é ligeiramente aquecida e a cor é muito mais clara. Adicionar imediatamente cerca de 100...200 ml de água, misturar tudo muito bem (lavar), separar e eliminar a camada de água (fundo), utilizar na segunda fase a solução de benzeno de alfa-bromo-propiofenona na forma em que se apresentou. O rendimento do produto é de cerca de 95%.
SÍNTESE DA METCATINONA.
Num balão com uma solução de benzeno de alfa-bromo-propiofenona, adicionam-se 50 ml de água (como opção - não selecionar totalmente a água de lavagem após a primeira fase) e, no prazo de doze horas, em três a quatro doses - uma solução aquosa de metilamina. A metilamina é suficiente 1,5...2 equivalente (com estes separadores - cerca de 0,4 mol), pelo que a quantidade é a seguinte: 40 ml de uma solução a 40% ou 50 ml de uma solução a 30%. Se não houver metilamina aquosa, em vez de água, é vertida uma solução aquosa de cloridrato de metilamina numa quantidade de 27 g (0,4 mol, MW = 67,5) e, no processo de reação, é adicionada uma solução aquosa de álcalis: 16 g (0,4 mol, MW = 40,0) NaOH ou 22,5 g KOH (0,4 mol, MW = 56,1), tomado equimoladamente com cloridrato de metilamina.
Durante todo o tempo de reação, a mistura é agitada de modo a que as camadas não se separem, devendo o balão ser fechado com uma rolha para evitar a fuga de metilamina. A temperatura é mantida ligeiramente acima da temperatura ambiente, cerca de 30 graus. Ao mesmo tempo, a cor muda lentamente para um amarelo mais intenso, adquirindo no final tonalidades alaranjadas. Após este tempo, a rolha é substituída por um frigorífico invertido, é adicionada uma solução aquosa de 10...12 g de NaOH (ou 14...16 g de KOH) e a mistura é aquecida uma vez a 70 graus. Neste caso, os álcalis deslocam o excesso de metilamina, a cor torna-se mais saturada, a solução deixa de ser um lacrimogéneo.
A solução é arrefecida, a camada de água (fundo) é separada e deitada fora. A solução de benzeno é lavada uma vez com uma solução aquosa fraca de sal de mesa e uma vez com água tomada aproximadamente pelo volume de benzeno, e enviada, na forma em que se revelou, para a fase seguinte do processo. Quem desejar pode alocar a metcatinona.
PREPARAÇÃO DE EFEDRINA A PARTIR DE EFEDRONA (METCATINONA).
Na solução benzénica de metcatinona, obtida na fase anterior, com agitação intensa em pequenas porções, adicionar 18 g (0,476 mol, MW = 37,8) de borohidreto de sódio (NaBH4) cuidadosamente triturado. Ao adicionar cada porção, após cerca de 5 a 10 minutos, começa a exotermia e a formação de espuma, pelo que a adição é efectuada lentamente, tendo em conta este fator. Quando a adição termina, o frasco é fechado com um frigorífico invertido e a suspensão resultante é deixada a agitar intensamente à temperatura ambiente durante todo o dia. No final, a solução é aquecida uma vez a 30...50 graus, mantida a esta temperatura durante três horas e arrefecida. A cor da mistura permanece inalterada durante muito tempo, no final torna-se mais clara, desaparecendo os tons alaranjados.
Adiciona-se à mistura uma solução aquosa concentrada de álcalis (KOH ou NaOH) para facilitar a filtração da suspensão de borohidreto. A adição é efectuada em pequenas porções, enquanto a suspensão durante 10...15 minutos reage, incha e assenta no fundo. Se adicionar demasiado, a suspensão dissolve-se, o que é indesejável. Após a formação da massa filtrada no fundo, o líquido é filtrado, o resíduo é lavado com uma pequena quantidade de benzeno. As fases orgânicas são combinadas, lavadas uma vez com água fria e, em seguida, adiciona-se ácido acético, agitando gota a gota (o vinagre a 70% é adequado). Neste caso, os restos de borohidreto desintegram-se com libertação de gás percetível à vista. O borano, um gás venenoso, é libertado, por isso é preciso ter cuidado. A adição de ácido acético está concluída, quando a libertação de gás pára, a mistura é agitada durante mais 30 minutos e o produto começa a ser libertado.
O rendimento desta fase é de cerca de 75%.
PRECIPITAÇÃO DO CLORIDRATO DE EFEDRINA.
A alocação é padrão: extração ácido-base, plantação de sal, lavagem - e aqui está, pó cristalino. Uma solução aquosa fraca de ácido clorídrico num volume de cerca de um quarto do volume de benzeno é cuidadosamente misturada com uma solução de benzeno arrefecida da fase anterior. Se, após agitação, a solução não se tiver tornado ligeiramente ácida, adicionam-se mais ácidos e mistura-se novamente. Simultaneamente, o volume da camada de benzeno diminui e o volume da camada de água aumenta: a efedrina passa para o sal e entra na água. A camada de água é separada (é de baixo para cima), o benzeno é lavado mais duas vezes com água ligeiramente ácida em porções de um quarto do volume de benzeno. Deita-se fora o benzeno, juntam-se as fracções aquosas, lavam-se uma vez com uma pequena quantidade de benzeno (a camada de benzeno ficará por cima) e uma vez com uma porção de diclorometano (a camada de diclorometano ficará por baixo) 20...30 ml. Deitam-se fora os solventes e deixa-se a solução aquosa, que se tornou mais clara.
Após a lavagem com solventes, o cloridrato de efedrina é adicionado em pequenas porções aos álcalis na forma seca e dissolvido durante o arrefecimento (exotermia). Ao mesmo tempo, a cor clareia, a mistura torna-se turva e, com uma reação suficientemente alcalina (pH>11), a efedrina é separada - a base sob a forma de óleo amarelo e suspensão. A base de efedrina é extraída em três porções de diclorometano (a primeira - 50 ml, a segunda e a terceira - 20 ml cada), com a formação de uma emulsão na fronteira das camadas, é quebrada passando pelo filtro. A camada aquosa é rejeitada, os extractos orgânicos são combinados, lavados uma vez com uma solução fraca de sal de mesa e uma vez com água, o diclorometano é destilado, de preferência com pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em 50 ml de álcool isopropílico (IPA), a kobla é lavada com 20 ml de IPA e as soluções alcoólicas são combinadas. Adiciona-se, gota a gota e sob agitação, ácido clorídrico concentrado (pelo menos 35%) até se obter uma reação ácida quase impercetível. A cor da solução não se altera significativamente, permanecendo amarela.
O álcool é evaporado num banho de água, a massa viscosa espessa remanescente é diluída com uma nova porção de IPA 20...40 ml, dissolvida e evaporada até à secura. No final do processo, tenta-se cristalizar o produto, distribuindo-o uniformemente sobre o recipiente de evaporação, arrefecendo-o e fornecendo-lhe uma corrente de ar fresco. Cristaliza sem problemas, formando uma crosta visivelmente aligeirada de cor quase branca ou bege claro. Após a cristalização, a taça com o conteúdo é aquecida num banho de água durante 30 minutos para remover os restos de humidade, depois arrefecida, a massa resultante é separada com uma lâmina e esmagada, preparando-se para a lavagem.
A acetona pré-preparada é arrefecida até à temperatura mais baixa possível e, com uma pequena quantidade, tritura-se o produto resultante num almofariz. A acetona é filtrada. Em regra, isto produz um pó perfeitamente branco, que é lavado diretamente no filtro com uma pequena quantidade de acetona, a acetona é filtrada, o produto resultante é seco num banho de água durante pelo menos uma hora, no processo de secagem de grumos de moagem (enquanto há um "rangido" caraterístico).
O rendimento desta fase é de cerca de 80%.
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