Introdução:
Um certo vendedor online (que não deve ser nomeado) parece estar a sugerir uma "nova" rota para as fenetilaminas.
A reação de aldeído para amina ocorre em 3 passos distintos:
1) A reação de Baylis-Hillman é utilizada primeiro para acoplar um aldeído a rilo com acrilamida utilizando uma base de amina terciária como
DMAP (4-dimetilaminopiridina) ou DABCO/TEDA (trietilenodiamina).
A acrilamida é um químico industrial utilizado no fabrico de polímeros e está também associada a alimentos queimados.
2) É então efectuado um rearranjo de Hofmann modificado.
Ao contrário da reação de Hofmann "normal", é importante notar que o produto final não é uma amina.
O isocianato intermediário não sofrerá hidrólise pela água para formar o ácido carbâmico que é então descarboxilado para dar a amina.
Em vez disso, o álcool benzílico formado na etapa 1 sofrerá uma ciclização intramolecular, formando um anel carbamato de 5 membros (que é simultaneamente um éster e uma amida).
Ocorre uma série de trocas rápidas de protões que, em seguida, isomerizam a oxazolidona não conjugada na oxazolona conjugada mais estável.
3) Na etapa final, é realizada uma redução de paládio sobre carbono utilizando 3 equivalentes de hidrogénio gasoso.
O primeiro equivalente de hidrogénio é utilizado para quebrar o anel da oxazolona, produzindo um éster de formiato e uma imina que são depois
reduzidos pelos restantes 2 equivalentes de hidrogénio. A amina desejada é formada juntamente com o ácido fórmico como subproduto.
É possível que esta reação já seja conhecida na cena clandestina(embora seja um segredo muito bem guardado),
no entanto, atrevo-me a dizer que a reação é "nova" porque nunca ouvi quaisquer discussões/relatos documentados desta reação em quaisquer fóruns semelhantes ou na literatura.
O mecanismo exato da reação é desconhecido, embora eu tenha feito a minha melhor tentativa de elucidar o mecanismo.
Se não concordar com as minhas suposições mecanicistas, por favor, explique os seus pensamentos/críticas com argumentos sólidos nos comentários.
O seu feedback é muito apreciado.
Evidência bibliográfica:
[1] Pedro Molina, Alberto Tarraga, no livro "Comprehensive Organic Functional Group Transformations", 1995, ISBN: 978-0-08-044705-6
" Verificou-se que o tetra-acetato de chumbo em piridina proporciona um procedimento simples para efetuar um rearranjo rápido, de elevado rendimento, do tipo Hofmann de amidas primárias β-hidroxiladas em 2-oxazolidinonas, através do correspondente β-hidroxiisocianato"
[2] Shinobu Hazama, S. Ichikawa, Fumihiro Yonebayashi, no Japanese Journal of Forensic Science and Technology, 2008, DOI: 10.3408/jafst.13.67
"Desenvolvemos um método novo e conveniente para a síntese de levo-metanfetamina utilizando a d-norefedrina (d-NE) como material de partida. A d-NE foi tratada com 1,1-carbonilditiimidazol para produzir o carbamato cíclico correspondente e o produto foi tratado com hidreto de sódio e iodometano para formar um derivado de amina mono-N-metilado, que foi tratado com paládio em carvão ativado em atmosfera de hidrogénio para redução catalítica. Após a adição de cloreto de hidrogénio aquoso (HCl), o l-MA foi obtido como sal de HCl (rendimento total de 58%)"
Mecanismo da Literatura / Esquema de Reação:
Esquema de Mecanismo/ReaçãoProposto (Hipotético):
Perguntas que ainda precisam de resposta:
1) Quais são as condições exactas da reação (temperatura, concentração, tempo de reação, etc...) e os reagentes necessários para que esta reação funcione?
2) Quais são as condições de trabalho necessárias para purificar cada intermediário?
3) Não tenho a certeza da quantidade de testes e desenvolvimento iterativo que ocorre neste fórum.
Alguém no fórum com um espaço de laboratório adequado está disposto a experimentar isto e a dar feedback? Não tenho os meios para o testar eu próprio.
4) A reação é mecanicamente correcta? A reação existe de facto ou eu só tirei isto da minha cabeça?
5) Já existe um procedimento para esta reação? Se sim, onde é que o posso encontrar?
6) O esquema da reação pode ser modificado para incluir também a síntese de derivados n-metilados (semelhante ao exemplo que mostrei na literatura)?
7) Podem ser utilizados reagentes alternativos ao tetra-acetato de chumbo para induzir o passo de ciclização? Sinto que o
O hipoclorito não funciona porque também oxidaria o álcool benzílico em cetona/fenona.
8) Podem ser utilizadas outras aminas terciárias, como a trietilamina, para além do DMAP e do DABCO?
9) Há alguma reação secundária digna de nota que possa diminuir a pureza do produto final?
10) A redução produzirá uma amina racémica ou favorecerá preferencialmente um estereoisómero em detrimento do outro?
Esta é a minha primeira mensagem neste fórum, por isso não sei que feedback esperar.
Obrigado pela vossa leitura.
Um certo vendedor online (que não deve ser nomeado) parece estar a sugerir uma "nova" rota para as fenetilaminas.
A reação de aldeído para amina ocorre em 3 passos distintos:
1) A reação de Baylis-Hillman é utilizada primeiro para acoplar um aldeído a rilo com acrilamida utilizando uma base de amina terciária como
DMAP (4-dimetilaminopiridina) ou DABCO/TEDA (trietilenodiamina).
A acrilamida é um químico industrial utilizado no fabrico de polímeros e está também associada a alimentos queimados.
2) É então efectuado um rearranjo de Hofmann modificado.
Ao contrário da reação de Hofmann "normal", é importante notar que o produto final não é uma amina.
O isocianato intermediário não sofrerá hidrólise pela água para formar o ácido carbâmico que é então descarboxilado para dar a amina.
Em vez disso, o álcool benzílico formado na etapa 1 sofrerá uma ciclização intramolecular, formando um anel carbamato de 5 membros (que é simultaneamente um éster e uma amida).
Ocorre uma série de trocas rápidas de protões que, em seguida, isomerizam a oxazolidona não conjugada na oxazolona conjugada mais estável.
3) Na etapa final, é realizada uma redução de paládio sobre carbono utilizando 3 equivalentes de hidrogénio gasoso.
O primeiro equivalente de hidrogénio é utilizado para quebrar o anel da oxazolona, produzindo um éster de formiato e uma imina que são depois
reduzidos pelos restantes 2 equivalentes de hidrogénio. A amina desejada é formada juntamente com o ácido fórmico como subproduto.
É possível que esta reação já seja conhecida na cena clandestina(embora seja um segredo muito bem guardado),
no entanto, atrevo-me a dizer que a reação é "nova" porque nunca ouvi quaisquer discussões/relatos documentados desta reação em quaisquer fóruns semelhantes ou na literatura.
O mecanismo exato da reação é desconhecido, embora eu tenha feito a minha melhor tentativa de elucidar o mecanismo.
Se não concordar com as minhas suposições mecanicistas, por favor, explique os seus pensamentos/críticas com argumentos sólidos nos comentários.
O seu feedback é muito apreciado.
Evidência bibliográfica:
[1] Pedro Molina, Alberto Tarraga, no livro "Comprehensive Organic Functional Group Transformations", 1995, ISBN: 978-0-08-044705-6
" Verificou-se que o tetra-acetato de chumbo em piridina proporciona um procedimento simples para efetuar um rearranjo rápido, de elevado rendimento, do tipo Hofmann de amidas primárias β-hidroxiladas em 2-oxazolidinonas, através do correspondente β-hidroxiisocianato"
[2] Shinobu Hazama, S. Ichikawa, Fumihiro Yonebayashi, no Japanese Journal of Forensic Science and Technology, 2008, DOI: 10.3408/jafst.13.67
"Desenvolvemos um método novo e conveniente para a síntese de levo-metanfetamina utilizando a d-norefedrina (d-NE) como material de partida. A d-NE foi tratada com 1,1-carbonilditiimidazol para produzir o carbamato cíclico correspondente e o produto foi tratado com hidreto de sódio e iodometano para formar um derivado de amina mono-N-metilado, que foi tratado com paládio em carvão ativado em atmosfera de hidrogénio para redução catalítica. Após a adição de cloreto de hidrogénio aquoso (HCl), o l-MA foi obtido como sal de HCl (rendimento total de 58%)"
Mecanismo da Literatura / Esquema de Reação:
Esquema de Mecanismo/ReaçãoProposto (Hipotético):
Perguntas que ainda precisam de resposta:
1) Quais são as condições exactas da reação (temperatura, concentração, tempo de reação, etc...) e os reagentes necessários para que esta reação funcione?
2) Quais são as condições de trabalho necessárias para purificar cada intermediário?
3) Não tenho a certeza da quantidade de testes e desenvolvimento iterativo que ocorre neste fórum.
Alguém no fórum com um espaço de laboratório adequado está disposto a experimentar isto e a dar feedback? Não tenho os meios para o testar eu próprio.
4) A reação é mecanicamente correcta? A reação existe de facto ou eu só tirei isto da minha cabeça?
5) Já existe um procedimento para esta reação? Se sim, onde é que o posso encontrar?
6) O esquema da reação pode ser modificado para incluir também a síntese de derivados n-metilados (semelhante ao exemplo que mostrei na literatura)?
7) Podem ser utilizados reagentes alternativos ao tetra-acetato de chumbo para induzir o passo de ciclização? Sinto que o
O hipoclorito não funciona porque também oxidaria o álcool benzílico em cetona/fenona.
8) Podem ser utilizadas outras aminas terciárias, como a trietilamina, para além do DMAP e do DABCO?
9) Há alguma reação secundária digna de nota que possa diminuir a pureza do produto final?
10) A redução produzirá uma amina racémica ou favorecerá preferencialmente um estereoisómero em detrimento do outro?
Esta é a minha primeira mensagem neste fórum, por isso não sei que feedback esperar.
Obrigado pela vossa leitura.
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