a sínteseoriginal foi feita por zealot, traduzida para inglês por antoncho :3 sei que existem outras sínteses de cetamina aqui, mas passei os olhos por algumas e esta parece diferente (a única síntese de precursores de cetamina que vi foi 4 de uma rota diferente). desculpem se isto é um repost, espero que possa ser útil para alguns químicos!!
Prefácio
Senhoras e senhores!
Deixem-me orgulhosamente apresentar-vos outra história da coleção de sonhos do Zealot.
Embora a síntese tenha 11 passos, a sua longevidade explica-se pelo facto de todos os precursores e mesmo alguns reagentes serem feitos de raiz, empregando técnicas e equipamento de fácil utilização (de facto, a necessidade de vácuo é mencionada apenas uma vez, e mesmo assim para a remoção do solvente); bem como apenas reagentes fáceis de obter.
Ainda assim, a síntese é obviamente apenas para os especialistas; por um lado, envolve fazer um Grignard. Existe uma possibilidade potencial de utilizar compostos de zinco-orgânicos [nota de fidelidade: não sei se ele se refere a compostos de organozinco, mas isso surgiu quando pesquisei zinco-orgânicos] (discutido em pormenor mais adiante), o que é muito mais barato e mais fácil do ponto de vista técnico.
Também foi adicionada uma preparação alternativa de o-clorobenzonitrilo por zealot.
Dito isto, vamos ao que interessa.
- Antoncho
1. Ácido o-clorobenzóico
ᗢ Ácido antranílico 13,7g
ᗢ HCl (conc., d=1,19)
ᗢ NaNO2 8g
ᗢ CuCl 10g
13,7g de ácido antranílico são agitados num copo de vidro em 40mls de água, 28mls de HCl e 20g de gelo. Com agitação e arrefecimento constantes adiciona-se 8g de NaNO2 em 40mls de água. A solução límpida de sal de diazónio assim obtida é adicionada muito lentamente, com agitação, a uma solução de 10g de CuCl em 25g de HCl conc. Observa-se uma evolução vigorosa do azoto.
Quando a evolução termina, o ppt é filtrado, lavado com água fria e reprecipitado com Na2CO3 aquoso. O produto é constituído por cristais finos e funde a 140-141°C.
O ácido o-bromobenzóico pode ser obtido de forma análoga, substituindo o CuCl pelo CuBr.
2. o-Clorobenzonitrilo
Preparação A.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
Os melhores resultados são obtidos quando se utiliza um sal de zinco em vez de ácido livre. Este rxn não é adequado para os ácidos aminados, nitrados e oxigenados, mas pode ser utilizado para os ácidos bromo e clorobenzóico.
A uma solução quente de 50 g de NaOH em 400 ml de água juntam-se 195 g de ácido o-clorobenzóico. Neutralizar cuidadosamente com NH3 ou NaHCO3 e adicionar com aquecimento 105 g (~5% de excesso) de ZnSO4 em 400 ml de água. O sal precipitado é seco durante um período prolongado a 200°C e misturado intimamente com 205g de Pb(SCN)2. A mistura é coada e seca a 120-140°C durante um período prolongado, sendo depois aquecida em chama aberta - a mistura funde e liberta gases.
O nitrilo destilado é tratado com NH4OH, destilado a vapor e salgado. Rendimento 137g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. A rxn ocorre normalmente em 30-60 minutos, mas a duração da secagem torna o método bastante moroso.
Preparação B.
Este método não requer uma secagem prolongada. O ácido sulfamínico é muito barato e pode ser adquirido sem causar qualquer suspeita.
o-Bromobenzonitrilo
50 g de o-Bromobenzamida e 35 g (25 g = teoria) de ácido sulfamínico (sulfâmico) são bem misturados e aquecidos num balão de Wurtz. A 250-255°C inicia-se a destilação, que termina a 285-295°C (demora cerca de 1,5-2 horas). O produto recolhido é redestilado, rendendo 36g (80% da teoria).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
Como descobri recentemente, isto pode ser simplificado ainda mais, formando benzamidas in situ a partir do ácido correspondente e da ureia... mas como esta é uma via muito boa para substanciar benzaldeídos a partir de ácidos benzóicos, publicá-la-ei mais tarde separadamente. [nota de fidelidade: vou tentar desenterrar isto, espero conseguir encontrar. se alguém fizer isto por mim ficarei eternamente grato lol]
3. Ciclopentanona
Mistura-se intimamente 100g de ácido adípico e 10g de Ba(OH)₂ e coloca-se num balão com um termómetro. O frasco é aquecido a 280°C, a mistura funde-se inicialmente e depois dá-se a destilação, que dura cerca de 1-2 horas. O destilado quente é saturado com NaCl, a camada superior é decantada e destilada, recolhendo a fração que ferve a 128-130°C. Secar com MgSO₄.
Rendimento: 51g (89% da teoria).
Notas:
ᗢO Ca(OH)2 pode ser substituído por Ba(OH)₂ sem grande perda no rendimento.
ᗢ Se se utilizar adipinato de Ca ou Ba pré-fabricado, não é necessário controlo da temperatura.
4. Isopropóxido de alumínio
Al(i-PrO)₃ - Bp 130-140°C a 7mmHg; mp 118°C.
Num RBF de 250ml equipado com um condensador de refluxo eficiente, adiciona-se 6g de folha de Al, 70mls (51mls em teoria) abs. IPA (foi utilizado IPA comercial de grau reagente sem qualquer secagem) e 0,1g de HgSO₄. A mistura é aquecida.
No início da ebulição 0,5mls CCl₄ (CUIDADO! Extremamente tóxico!) e o aquecimento continua até que a evolução do H₂ comece, quando é interrompido, às vezes até o resfriamento é necessário. Depois que o rxn diminui, o aquecimento é continuado até a dissolução quase completa de Al (5-7 horas). A solução obtida é imediatamente utilizada tal como está na preparação seguinte.
5. Ciclopentanol
Num RBF de 250 ml equipado com uma coluna Vigreux de 15 cm e um condensador de destilação, adicionam-se 53 ml (50 g) de ciclopentanona em 50 ml de IPA e a solução da preparação anterior, que contém cerca de 40 g de isopropóxido de Al. O rxn é aquecido suavemente, o que provoca a destilação da acetona com alguma água. A destilação termina quando a temperatura dos vapores sobe para ~85°C.
O ppt no interior do balão é cuidadosamente decomposto com H₂SO₄ a 50% até ficar ácido e saturado com NaCl. A camada superior é decantada e destilada, recolhendo a fração que ferve a 137-140°C. Secar com MgSO₄.
6. Brometo de ciclopentilo
Num balão misturam-se 47mls (45g) de ciclopentanol e 60mls (90g) de HBr 48% aq. Adiciona-se 10g de Na₂SO₄. O rxn é deixado durante 24hrs com agitação vigorosa. Depois é diluído com 200mls de água e a fase orgânica inferior é separada e lavada com água duas vezes. Destilar, recolhendo a fração entre 137-138°C. Secar com MgSO₄.
Rendimento = 58g (74%)
7. Brometo de ciclopentilo e magnésio
Num balão de três gargalos de 250mls equipado com um condensador de refluxo, funil de adição e entrada de gás inerte, são colocados 50mls de THF (mantido sobre KOH, antes do rxn 150mls refluxado sobre 30g de CaO durante 6hrs e destilado). Adicionam-se 9g de finos de Mg, seguidos de alguns cristais de iodo. O aparelho é lavado com árgon e deixa-se entrar uma corrente suave de gás. Inicia-se a agitação magnética. A mistura torna-se imediatamente turva devido ao MgI. Do funil de adição pingam-se 55g (40mls) de brometo de ciclopentilo em 100mls de THF para que a solução ferva suavemente. A ebulição termina normalmente numa hora, é acompanhada pela precipitação de uma massa gelatinosa branca e no fundo pode ficar algum Mg que não reagiu, sob a forma de um pó cinzento-escuro.
A utilização de THF em vez de éter é preferível, uma vez que a rxn se processa melhor e mais rapidamente (o THF é um solvente mais específico para Grignards) e o rendimento também é melhor. Além disso, o THF pode ser seco com CaO, enquanto que para o éter se utiliza normalmente o sódio metálico.
Notas sobre a possível utilização de Zn-orgânicos:
"... Os nitrilos não são ruins como eletrófilos, então é possível que, apesar da menor reatividade dos compostos ZnR2, eles funcionem igualmente bem aqui - esp. se as condições de rxn forem mais severas (refluxo suave em vez de RT?).
O que se pode dizer com certeza - é que o rxn com ZnR₂ irá muito bem se alguém usar cloreto de o-clorobenzoil em vez de benzonitrila. Os haloanidridos são geralmente as melhores espécies para o acoplamento com metaloorgânicos.
O bis-diciclopentilo zinco é convenientemente produzido a partir do brometo correspondente, não sendo necessário produzir iodeto neste caso. E o cloreto de o-clorobenzoílo pode ser facilmente preparado a partir do ácido o-clorobenzóico (obtido na Etapa 1) e PCl₅ ou algo do género."
8. o-Clorofenil ciclopentil cetona
À solução de Grignard assim obtida são adicionados 48 g de o-clorobenzonitrilo e a mistura é agitada durante 3 dias à temperatura ambiente. É então vertida numa mistura de gelo/NH₄Cl, com adição de um pouco de conc. aq. NH₃ e deixada à temperatura ambiente até que todo o gelo derreta. A cetona flutua parcialmente e vai parcialmente para o fundo. É extraída com benzeno.
Os rendimentos flutuam, mas raramente caem abaixo de 55%.
9. alfa-bromo-(o-clorofenil)-ciclopentil-cetona
Dissolvem-se 40 g de cetona em 70 ml de CCl₄ e, com arrefecimento em neve, adicionam-se 48 g de dibrometo de dioxano em 50 ml de dioxano, agitando-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, são adicionados 30 ml de água e a solução é lavada com Na₂CO₃ aq. até ficar neutra. Isto pode levar a alguma precipitação da bromocetona, que permanece em CCl₄. O solvente é removido, dando 47g (85%) da bromocetona.
10. (1-hidroxiciclopentil)-(o-clorofenil)-N-metilcetimina
Dissolver 45 g da bromocetona acima referida em 50 ml de benzeno, adicionar 50 ml de trietilamina (são necessários 17 g/23 ml para neutralizar o HBr, mas utiliza-se um excesso de 2x). A solução é então saturada com 5g de metilamina, obtida por gotejamento de uma solução saturada de 15g de MeNH₂-HCl em 10g de NaOH, seca com NaOH. Deixa-se repousar durante 1 dia e os solventes são removidos sob vácuo por aspiração, obtendo-se 30 g (80%) de metilcetimina.
11. Cetamina
Dissolvem-se 10 g de metilcetimina em 100 ml de undecano e ferve-se a 195 °C durante 3-4 horas. A cetamina é extraída com HCl a 20%. O extrato ácido é basificado e extraído com DCM. O solvente é removido, obtendo-se o produto sob a forma de um óleo que cristaliza rapidamente. Pode ser purificado por recristalização a partir de pentano/éter ou hexano/éter.
Os rendimentos são quase quantitativos.
Prefácio
Senhoras e senhores!
Deixem-me orgulhosamente apresentar-vos outra história da coleção de sonhos do Zealot.
Embora a síntese tenha 11 passos, a sua longevidade explica-se pelo facto de todos os precursores e mesmo alguns reagentes serem feitos de raiz, empregando técnicas e equipamento de fácil utilização (de facto, a necessidade de vácuo é mencionada apenas uma vez, e mesmo assim para a remoção do solvente); bem como apenas reagentes fáceis de obter.
Ainda assim, a síntese é obviamente apenas para os especialistas; por um lado, envolve fazer um Grignard. Existe uma possibilidade potencial de utilizar compostos de zinco-orgânicos [nota de fidelidade: não sei se ele se refere a compostos de organozinco, mas isso surgiu quando pesquisei zinco-orgânicos] (discutido em pormenor mais adiante), o que é muito mais barato e mais fácil do ponto de vista técnico.
Também foi adicionada uma preparação alternativa de o-clorobenzonitrilo por zealot.
Dito isto, vamos ao que interessa.
- Antoncho
1. Ácido o-clorobenzóico
ᗢ Ácido antranílico 13,7g
ᗢ HCl (conc., d=1,19)
ᗢ NaNO2 8g
ᗢ CuCl 10g
13,7g de ácido antranílico são agitados num copo de vidro em 40mls de água, 28mls de HCl e 20g de gelo. Com agitação e arrefecimento constantes adiciona-se 8g de NaNO2 em 40mls de água. A solução límpida de sal de diazónio assim obtida é adicionada muito lentamente, com agitação, a uma solução de 10g de CuCl em 25g de HCl conc. Observa-se uma evolução vigorosa do azoto.
Quando a evolução termina, o ppt é filtrado, lavado com água fria e reprecipitado com Na2CO3 aquoso. O produto é constituído por cristais finos e funde a 140-141°C.
O ácido o-bromobenzóico pode ser obtido de forma análoga, substituindo o CuCl pelo CuBr.
2. o-Clorobenzonitrilo
Preparação A.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
Os melhores resultados são obtidos quando se utiliza um sal de zinco em vez de ácido livre. Este rxn não é adequado para os ácidos aminados, nitrados e oxigenados, mas pode ser utilizado para os ácidos bromo e clorobenzóico.
A uma solução quente de 50 g de NaOH em 400 ml de água juntam-se 195 g de ácido o-clorobenzóico. Neutralizar cuidadosamente com NH3 ou NaHCO3 e adicionar com aquecimento 105 g (~5% de excesso) de ZnSO4 em 400 ml de água. O sal precipitado é seco durante um período prolongado a 200°C e misturado intimamente com 205g de Pb(SCN)2. A mistura é coada e seca a 120-140°C durante um período prolongado, sendo depois aquecida em chama aberta - a mistura funde e liberta gases.
O nitrilo destilado é tratado com NH4OH, destilado a vapor e salgado. Rendimento 137g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. A rxn ocorre normalmente em 30-60 minutos, mas a duração da secagem torna o método bastante moroso.
Preparação B.
Este método não requer uma secagem prolongada. O ácido sulfamínico é muito barato e pode ser adquirido sem causar qualquer suspeita.
o-Bromobenzonitrilo
50 g de o-Bromobenzamida e 35 g (25 g = teoria) de ácido sulfamínico (sulfâmico) são bem misturados e aquecidos num balão de Wurtz. A 250-255°C inicia-se a destilação, que termina a 285-295°C (demora cerca de 1,5-2 horas). O produto recolhido é redestilado, rendendo 36g (80% da teoria).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
Como descobri recentemente, isto pode ser simplificado ainda mais, formando benzamidas in situ a partir do ácido correspondente e da ureia... mas como esta é uma via muito boa para substanciar benzaldeídos a partir de ácidos benzóicos, publicá-la-ei mais tarde separadamente. [nota de fidelidade: vou tentar desenterrar isto, espero conseguir encontrar. se alguém fizer isto por mim ficarei eternamente grato lol]
3. Ciclopentanona
Mistura-se intimamente 100g de ácido adípico e 10g de Ba(OH)₂ e coloca-se num balão com um termómetro. O frasco é aquecido a 280°C, a mistura funde-se inicialmente e depois dá-se a destilação, que dura cerca de 1-2 horas. O destilado quente é saturado com NaCl, a camada superior é decantada e destilada, recolhendo a fração que ferve a 128-130°C. Secar com MgSO₄.
Rendimento: 51g (89% da teoria).
Notas:
ᗢO Ca(OH)2 pode ser substituído por Ba(OH)₂ sem grande perda no rendimento.
ᗢ Se se utilizar adipinato de Ca ou Ba pré-fabricado, não é necessário controlo da temperatura.
4. Isopropóxido de alumínio
Al(i-PrO)₃ - Bp 130-140°C a 7mmHg; mp 118°C.
Num RBF de 250ml equipado com um condensador de refluxo eficiente, adiciona-se 6g de folha de Al, 70mls (51mls em teoria) abs. IPA (foi utilizado IPA comercial de grau reagente sem qualquer secagem) e 0,1g de HgSO₄. A mistura é aquecida.
No início da ebulição 0,5mls CCl₄ (CUIDADO! Extremamente tóxico!) e o aquecimento continua até que a evolução do H₂ comece, quando é interrompido, às vezes até o resfriamento é necessário. Depois que o rxn diminui, o aquecimento é continuado até a dissolução quase completa de Al (5-7 horas). A solução obtida é imediatamente utilizada tal como está na preparação seguinte.
5. Ciclopentanol
Num RBF de 250 ml equipado com uma coluna Vigreux de 15 cm e um condensador de destilação, adicionam-se 53 ml (50 g) de ciclopentanona em 50 ml de IPA e a solução da preparação anterior, que contém cerca de 40 g de isopropóxido de Al. O rxn é aquecido suavemente, o que provoca a destilação da acetona com alguma água. A destilação termina quando a temperatura dos vapores sobe para ~85°C.
O ppt no interior do balão é cuidadosamente decomposto com H₂SO₄ a 50% até ficar ácido e saturado com NaCl. A camada superior é decantada e destilada, recolhendo a fração que ferve a 137-140°C. Secar com MgSO₄.
6. Brometo de ciclopentilo
Num balão misturam-se 47mls (45g) de ciclopentanol e 60mls (90g) de HBr 48% aq. Adiciona-se 10g de Na₂SO₄. O rxn é deixado durante 24hrs com agitação vigorosa. Depois é diluído com 200mls de água e a fase orgânica inferior é separada e lavada com água duas vezes. Destilar, recolhendo a fração entre 137-138°C. Secar com MgSO₄.
Rendimento = 58g (74%)
7. Brometo de ciclopentilo e magnésio
Num balão de três gargalos de 250mls equipado com um condensador de refluxo, funil de adição e entrada de gás inerte, são colocados 50mls de THF (mantido sobre KOH, antes do rxn 150mls refluxado sobre 30g de CaO durante 6hrs e destilado). Adicionam-se 9g de finos de Mg, seguidos de alguns cristais de iodo. O aparelho é lavado com árgon e deixa-se entrar uma corrente suave de gás. Inicia-se a agitação magnética. A mistura torna-se imediatamente turva devido ao MgI. Do funil de adição pingam-se 55g (40mls) de brometo de ciclopentilo em 100mls de THF para que a solução ferva suavemente. A ebulição termina normalmente numa hora, é acompanhada pela precipitação de uma massa gelatinosa branca e no fundo pode ficar algum Mg que não reagiu, sob a forma de um pó cinzento-escuro.
A utilização de THF em vez de éter é preferível, uma vez que a rxn se processa melhor e mais rapidamente (o THF é um solvente mais específico para Grignards) e o rendimento também é melhor. Além disso, o THF pode ser seco com CaO, enquanto que para o éter se utiliza normalmente o sódio metálico.
Notas sobre a possível utilização de Zn-orgânicos:
"... Os nitrilos não são ruins como eletrófilos, então é possível que, apesar da menor reatividade dos compostos ZnR2, eles funcionem igualmente bem aqui - esp. se as condições de rxn forem mais severas (refluxo suave em vez de RT?).
O que se pode dizer com certeza - é que o rxn com ZnR₂ irá muito bem se alguém usar cloreto de o-clorobenzoil em vez de benzonitrila. Os haloanidridos são geralmente as melhores espécies para o acoplamento com metaloorgânicos.
O bis-diciclopentilo zinco é convenientemente produzido a partir do brometo correspondente, não sendo necessário produzir iodeto neste caso. E o cloreto de o-clorobenzoílo pode ser facilmente preparado a partir do ácido o-clorobenzóico (obtido na Etapa 1) e PCl₅ ou algo do género."
8. o-Clorofenil ciclopentil cetona
À solução de Grignard assim obtida são adicionados 48 g de o-clorobenzonitrilo e a mistura é agitada durante 3 dias à temperatura ambiente. É então vertida numa mistura de gelo/NH₄Cl, com adição de um pouco de conc. aq. NH₃ e deixada à temperatura ambiente até que todo o gelo derreta. A cetona flutua parcialmente e vai parcialmente para o fundo. É extraída com benzeno.
Os rendimentos flutuam, mas raramente caem abaixo de 55%.
9. alfa-bromo-(o-clorofenil)-ciclopentil-cetona
Dissolvem-se 40 g de cetona em 70 ml de CCl₄ e, com arrefecimento em neve, adicionam-se 48 g de dibrometo de dioxano em 50 ml de dioxano, agitando-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, são adicionados 30 ml de água e a solução é lavada com Na₂CO₃ aq. até ficar neutra. Isto pode levar a alguma precipitação da bromocetona, que permanece em CCl₄. O solvente é removido, dando 47g (85%) da bromocetona.
10. (1-hidroxiciclopentil)-(o-clorofenil)-N-metilcetimina
Dissolver 45 g da bromocetona acima referida em 50 ml de benzeno, adicionar 50 ml de trietilamina (são necessários 17 g/23 ml para neutralizar o HBr, mas utiliza-se um excesso de 2x). A solução é então saturada com 5g de metilamina, obtida por gotejamento de uma solução saturada de 15g de MeNH₂-HCl em 10g de NaOH, seca com NaOH. Deixa-se repousar durante 1 dia e os solventes são removidos sob vácuo por aspiração, obtendo-se 30 g (80%) de metilcetimina.
11. Cetamina
Dissolvem-se 10 g de metilcetimina em 100 ml de undecano e ferve-se a 195 °C durante 3-4 horas. A cetamina é extraída com HCl a 20%. O extrato ácido é basificado e extraído com DCM. O solvente é removido, obtendo-se o produto sob a forma de um óleo que cristaliza rapidamente. Pode ser purificado por recristalização a partir de pentano/éter ou hexano/éter.
Os rendimentos são quase quantitativos.
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