sinteză originală de zealot, tradusă în engleză de antoncho :3 ik există și alte sinteze de ketamină pe aici, dar am răsfoit câteva și aceasta pare diferită (singura sinteză de precursor de ketamină pe care am văzut-o a fost pe o rută diferită). îmi pare rău dacă aceasta este o republicare, sper că poate fi de folos unor chimiști!!
Prefață
Doamnelor și domnilor!
Permiteți-mi să vă prezint cu mândrie o altă poveste din colecția de vise a lui Zealot.
Deși există 11 pași în sinteză, longitudinea sa este explicată prin faptul că toți precursorii și chiar unii reactivi sunt făcuți de la zero, folosind tehnici și echipamente ușor de utilizat (de fapt, nevoia de vid este menționată o singură dată, și chiar și aceasta este pentru îndepărtarea solventului); precum și numai reactanți ușor de obținut.
Cu toate acestea, sinteza este, în mod evident, doar pentru cei calificați; în primul rând, implică realizarea unui Grignard. Există o posibilitate potențială de a utiliza compuși zincorganici [notă fidelă: nu știu dacă se referă la compuși organozinc, care au apărut atunci când am căutat zincorganici] în schimb (discutată în detaliu mai jos), care este mult mai ieftină și mai ușoară din punct de vedere tehnic.
De asemenea, este adăugat un preparat alternativ de o-clorobenzonitril de către zealot.
Acestea fiind spuse, să trecem la treabă.
- Antoncho
1. Acid o-clorobenzoic
ᗢ Acid antranilic 13,7g
ᗢ HCl (conc., d=1,19)
ᗢ NaNO2 8g
ᗢ CuCl 10g
13,7 g acid antranilic se agită într-un pahar de sticlă în 40 ml apă, 28 ml HCl și 20 g g gheață. Cu agitare constantă și răcire se adaugă 8g NaNO2 în 40mls apă. Soluția limpede de sare de diazoniu astfel obținută se adaugă foarte lent, cu agitare, într-o soln. de 10g CuCl în 25g HCl conc. Se observă o evoluție viguroasă de azot.
Când rxn se termină, ppt se filtrează, se spală cu apă rece și se reprecipitează din Na2CO3 aq. Produsul reprezintă cristale fine și se topește la 140-141°C.
Acidul o-Bromobenzoic poate fi obținut în mod analog, înlocuind CuCl cu CuBr.
2. o-Clorobenzonitril
Prepararea A.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
Cele mai bune rezultate se obțin atunci când se utilizează o sare de zinc în locul acidului liber. Acest rxn nu este adecvat pentru acizii amino-, nitro- și oxi-, dar poate fi utilizat pentru acizii bromo- și clorobenzoic.
La o soluție fierbinte de 50 g NaOH în 400 ml apă se adaugă 195 g acid o-clorobenzoic. Se neutralizează cu grijă cu NH3 sau NaHCO3 și se adaugă prin încălzire 105g (~5% exces) ZnSO4 în 400ml apă. Sarea precipitată se usucă timp îndelungat la 200°C și se amestecă intim cu 205g Pb(SCN)2. Amestecul se răcește și se usucă la 120-140°C timp îndelungat, apoi se încălzește la flacără deschisă - amestecul se topește și se degajă gaze.
Nitrilul distilat este tratat cu NH4OH, distilat cu aburi și sărat. Randament 137g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. Rxn are loc de obicei în 30-60 minute, dar durata de uscare face ca metoda să necesite mult timp.
Prepararea B.
Aceasta nu necesită o uscare prelungită. Acidul sulfaminic este foarte ieftin și poate fi achiziționat fără a crea suspiciuni.
o-Bromobenzonitril
50 g o-Bromobenzamidă și 35 g (25 g=teorie) acid sulfaminic (sulfamic) se amestecă bine și se încălzesc într-un balon Wurtz. La 250-255°C începe distilarea, care se încheie la 285-295°C (durează aproximativ 1,5-2 ore). Produsul colectat se redistilează, rezultând 36g (80% din teorie).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
După cum am descoperit recent, acest lucru poate fi simplificat și mai mult, prin formarea benzamidelor in situ din acidul corespunzător și uree... dar deoarece aceasta este o cale foarte bună de a obține benzaldehide subst'd din acizi benzoici, o voi posta ulterior separat. [notă fidelă: s-ar putea să încerc să caut asta, sper să o găsesc. dacă altcineva face asta pentru mine, îi voi fi recunoscător pentru totdeauna lol]
3. Ciclopentanonă
100 g acid adipic și 10 g Ba(OH)₂ se amestecă intim și se introduc într-un balon cu un termometru. Rxnul este încălzit la 280°C, amestecul se topește inițial și apoi are loc distilarea, care durează aproximativ 1-2 ore. Distilatul fierbinte se saturează cu NaCl, stratul superior se decantează și se distilează, colectând fracția care fierbe la 128-130°C. Se usucă cu MgSO₄.
Randament: 51 g (89% din teorie).
Note:
ᗢ Ca(OH)2 poate fi înlocuit cu Ba(OH)₂ fără pierderi mari în randament.
ᗢ Dacă se utilizează adipinat de Ca sau Ba prefabricat, nu este necesar controlul temperaturii.
4. Izopropoxid de aluminiu
Al(i-PrO)₃ - Bp 130-140°C la 7mmHg; mp 118°C.
Într-un RBF de 250 ml echipat cu un condensator de reflux eficient se adaugă 6 g folie de Al, 70 ml (51 ml în teorie) abs. IPA (s-a utilizat IPA comercială de calitate reactivă fără uscare) și 0,1g HgSO₄. Amestecul este încălzit.
La începutul fierberii 0,5mls CCl₄ (ATENȚIE! Extrem de toxic!) și se continuă încălzirea până când începe evoluția H₂, când se oprește, uneori fiind necesară chiar răcirea. După diminuarea rxn, se continuă încălzirea până la dizolvarea aproape completă a Al (5-7 ore). Soluția obținută se utilizează imediat ca atare în prepararea următoare.
5. Ciclopentanol
Într-un RBF de 250 ml echipat cu o coloană Vigreux de 15 cm și un condensator de distilare se adaugă 53 ml (50 g) ciclopentanonă în 50 ml IPA și soln din prep'nul anterior, care conține aproximativ 40 g izopropoxid de Al. Rxn-ul se încălzește ușor, ceea ce determină distilarea acetonei cu puțină apă. Distilarea se încheie atunci când temperatura vaporilor crește la ~85°C.
Ppt-ul din interiorul balonului se descompune cu atenție cu H₂SO₄ 50% până devine acid și se saturează cu NaCl. Stratul superior se decantează și se distilează, colectându-se fracția care fierbe la 137-140°C. Se usucă cu MgSO₄.
6. Ciclopentilbromură
Într-un balon se amestecă 47ml (45g) de ciclopentanol și 60ml (90g) de HBr 48% aq. Se adaugă 10g Na₂SO₄. Rxnul se lasă timp de 24h cu agitare energică. După aceea se diluează cu 200ml apă, iar faza organică inferioară se separă și se spală cu apă de două ori. Se distilează, colectându-se fracția între 137-138°C. Se usucă cu MgSO₄.
Randament = 58g (74%)
7. Bromură de ciclopentil magneziu
Într-un balon cu trei gâturi de 250 ml echipat cu un condensator de reflux, o pâlnie de adiție și o intrare de gaz inert se introduc 50 ml THF (păstrat peste KOH, înainte de rxn 150 ml refluxați peste 30 g CaO timp de 6 ore și distilați). Se adaugă 9g de turtițe fine de Mg, urmate de câteva cristale de iod. Aparatul se clătește cu argon și se lasă să curgă un jet ușor de gaz. Se începe agitarea magnetică. Amestecul devine instantaneu tulbure de la MgI. Din pâlnia de adiție se picură 55 g (40 ml) de bromură de ciclopentil în 100 ml THF, astfel încât soluția să fiarbă ușor. Rxn-ul se termină de obicei într-o oră, este însoțit de precipitarea unei mase albe gelatinoase, iar la fund poate rămâne Mg nereacționat sub formă de pulbere gri închis.
Se preferă utilizarea THF în locul eterului, deoarece rxn-ul în acesta decurge mai bine și mai rapid (THF este un solvent mai specific pentru Grignards), iar randamentul este de asemenea mai bun. În plus, THF poate fi uscat cu CaO, în timp ce pentru eter se utilizează de obicei sodiu metalic.
Note privind posibila utilizare a substanțelor Zn-organice:
".. Nitrilii nu sunt rău ca electrofile, deci este posibil ca, în ciuda reactivității mai mici a compușilor ZnR2, aceștia să funcționeze la fel de bine aici - mai ales dacă condițiile de rxn sunt mai dure (reflux ușor în loc de RT?).
Ceea ce se poate spune cu siguranță este că rxn cu ZnR₂ va merge foarte bine dacă se utilizează clorură de o-clorobenzoil în loc de benzonitril. Haloanhidridele sunt, în general, cele mai bune specii pentru cuplarea cu metaloorganice.
Zincul bis-diciclopentil se obține în mod convenabil din bromura corespunzătoare, nu este nevoie să se obțină iodură aici. Și clorura de o-clorobenzoil poate fi ușor preparată din acid o-clorobenzoic (obținut în etapa 1) și PCl₅ sau ceva asemănător."
8. o-Clorofenilciclopentil cetonă
Solnului Grignard astfel obținut i se adaugă 48 g o-clorobenzonitril și amestecul se agită timp de 3 zile la RT. Se toarnă apoi într-un amestec de gheață/NH₄Cl, cu adaos de NH₃ aq. conc. și se lasă la temperatura ambiantă până se topește toată gheața. Cetona parțial plutește, parțial ajunge la fund. Se extrage cu benzen.
Randamentele fluctuează, dar rareori scad sub 55%.
9. alfa-Bromo-(o-clorofenil)-ciclopentil cetonă
40g cetonă se dizolvă în 70mls CCl₄ și cu răcire în zăpadă se adaugă într-o solnă de 48g dibromură de dioxan în 50mls dioxan, și se agită la RT timp de 30mins. Apoi se adaugă 30mls apă și solnul se spală cu Na₂CO₃ aq. până la neutralitate. Acest lucru poate duce la o anumită precipitare a bromocetonei, care rămâne în CCl₄. Se îndepărtează solventul, obținându-se 47 g (85%) de bromocetonă.
10. (1-hidroxi-ciclopentil)-(o-clorofenil)-N-metilketimină
45 g din bromocetona de mai sus se dizolvă în 50 ml benzen, se adaugă în acesta 50 ml trietilamină (17 g/23 ml sunt necesari pentru neutralizarea HBr, dar se utilizează un exces de 2x). Solna se saturează apoi cu 5g metilamină, obținută prin picurarea unei solne saturate de 15g MeNH₂-HCl pe 10g NaOH, uscată prin NaOH. Rxnul se lasă timp de 1 zi și solvenții se îndepărtează sub vid aspirator, obținându-se 30g (80%) de metilketimină.
11. Ketamină
10 g de metilketimină se dizolvă în 100 ml undecan și se fierbe la 195°C timp de 3-4 ore. Ketamina se extrage cu HCl 20%. Extractul acid se bazicizează și se extrage cu DCM. Solventul se îndepărtează, obținându-se produsul sub formă de ulei care cristalizează rapid. Acesta poate fi purificat prin recristalizare din pentan/eter sau hexan/eter.
Randamentele sunt aproape cantitative.
Prefață
Doamnelor și domnilor!
Permiteți-mi să vă prezint cu mândrie o altă poveste din colecția de vise a lui Zealot.
Deși există 11 pași în sinteză, longitudinea sa este explicată prin faptul că toți precursorii și chiar unii reactivi sunt făcuți de la zero, folosind tehnici și echipamente ușor de utilizat (de fapt, nevoia de vid este menționată o singură dată, și chiar și aceasta este pentru îndepărtarea solventului); precum și numai reactanți ușor de obținut.
Cu toate acestea, sinteza este, în mod evident, doar pentru cei calificați; în primul rând, implică realizarea unui Grignard. Există o posibilitate potențială de a utiliza compuși zincorganici [notă fidelă: nu știu dacă se referă la compuși organozinc, care au apărut atunci când am căutat zincorganici] în schimb (discutată în detaliu mai jos), care este mult mai ieftină și mai ușoară din punct de vedere tehnic.
De asemenea, este adăugat un preparat alternativ de o-clorobenzonitril de către zealot.
Acestea fiind spuse, să trecem la treabă.
- Antoncho
1. Acid o-clorobenzoic
ᗢ Acid antranilic 13,7g
ᗢ HCl (conc., d=1,19)
ᗢ NaNO2 8g
ᗢ CuCl 10g
13,7 g acid antranilic se agită într-un pahar de sticlă în 40 ml apă, 28 ml HCl și 20 g g gheață. Cu agitare constantă și răcire se adaugă 8g NaNO2 în 40mls apă. Soluția limpede de sare de diazoniu astfel obținută se adaugă foarte lent, cu agitare, într-o soln. de 10g CuCl în 25g HCl conc. Se observă o evoluție viguroasă de azot.
Când rxn se termină, ppt se filtrează, se spală cu apă rece și se reprecipitează din Na2CO3 aq. Produsul reprezintă cristale fine și se topește la 140-141°C.
Acidul o-Bromobenzoic poate fi obținut în mod analog, înlocuind CuCl cu CuBr.
2. o-Clorobenzonitril
Prepararea A.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
Cele mai bune rezultate se obțin atunci când se utilizează o sare de zinc în locul acidului liber. Acest rxn nu este adecvat pentru acizii amino-, nitro- și oxi-, dar poate fi utilizat pentru acizii bromo- și clorobenzoic.
La o soluție fierbinte de 50 g NaOH în 400 ml apă se adaugă 195 g acid o-clorobenzoic. Se neutralizează cu grijă cu NH3 sau NaHCO3 și se adaugă prin încălzire 105g (~5% exces) ZnSO4 în 400ml apă. Sarea precipitată se usucă timp îndelungat la 200°C și se amestecă intim cu 205g Pb(SCN)2. Amestecul se răcește și se usucă la 120-140°C timp îndelungat, apoi se încălzește la flacără deschisă - amestecul se topește și se degajă gaze.
Nitrilul distilat este tratat cu NH4OH, distilat cu aburi și sărat. Randament 137g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. Rxn are loc de obicei în 30-60 minute, dar durata de uscare face ca metoda să necesite mult timp.
Prepararea B.
Aceasta nu necesită o uscare prelungită. Acidul sulfaminic este foarte ieftin și poate fi achiziționat fără a crea suspiciuni.
o-Bromobenzonitril
50 g o-Bromobenzamidă și 35 g (25 g=teorie) acid sulfaminic (sulfamic) se amestecă bine și se încălzesc într-un balon Wurtz. La 250-255°C începe distilarea, care se încheie la 285-295°C (durează aproximativ 1,5-2 ore). Produsul colectat se redistilează, rezultând 36g (80% din teorie).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
După cum am descoperit recent, acest lucru poate fi simplificat și mai mult, prin formarea benzamidelor in situ din acidul corespunzător și uree... dar deoarece aceasta este o cale foarte bună de a obține benzaldehide subst'd din acizi benzoici, o voi posta ulterior separat. [notă fidelă: s-ar putea să încerc să caut asta, sper să o găsesc. dacă altcineva face asta pentru mine, îi voi fi recunoscător pentru totdeauna lol]
3. Ciclopentanonă
100 g acid adipic și 10 g Ba(OH)₂ se amestecă intim și se introduc într-un balon cu un termometru. Rxnul este încălzit la 280°C, amestecul se topește inițial și apoi are loc distilarea, care durează aproximativ 1-2 ore. Distilatul fierbinte se saturează cu NaCl, stratul superior se decantează și se distilează, colectând fracția care fierbe la 128-130°C. Se usucă cu MgSO₄.
Randament: 51 g (89% din teorie).
Note:
ᗢ Ca(OH)2 poate fi înlocuit cu Ba(OH)₂ fără pierderi mari în randament.
ᗢ Dacă se utilizează adipinat de Ca sau Ba prefabricat, nu este necesar controlul temperaturii.
4. Izopropoxid de aluminiu
Al(i-PrO)₃ - Bp 130-140°C la 7mmHg; mp 118°C.
Într-un RBF de 250 ml echipat cu un condensator de reflux eficient se adaugă 6 g folie de Al, 70 ml (51 ml în teorie) abs. IPA (s-a utilizat IPA comercială de calitate reactivă fără uscare) și 0,1g HgSO₄. Amestecul este încălzit.
La începutul fierberii 0,5mls CCl₄ (ATENȚIE! Extrem de toxic!) și se continuă încălzirea până când începe evoluția H₂, când se oprește, uneori fiind necesară chiar răcirea. După diminuarea rxn, se continuă încălzirea până la dizolvarea aproape completă a Al (5-7 ore). Soluția obținută se utilizează imediat ca atare în prepararea următoare.
5. Ciclopentanol
Într-un RBF de 250 ml echipat cu o coloană Vigreux de 15 cm și un condensator de distilare se adaugă 53 ml (50 g) ciclopentanonă în 50 ml IPA și soln din prep'nul anterior, care conține aproximativ 40 g izopropoxid de Al. Rxn-ul se încălzește ușor, ceea ce determină distilarea acetonei cu puțină apă. Distilarea se încheie atunci când temperatura vaporilor crește la ~85°C.
Ppt-ul din interiorul balonului se descompune cu atenție cu H₂SO₄ 50% până devine acid și se saturează cu NaCl. Stratul superior se decantează și se distilează, colectându-se fracția care fierbe la 137-140°C. Se usucă cu MgSO₄.
6. Ciclopentilbromură
Într-un balon se amestecă 47ml (45g) de ciclopentanol și 60ml (90g) de HBr 48% aq. Se adaugă 10g Na₂SO₄. Rxnul se lasă timp de 24h cu agitare energică. După aceea se diluează cu 200ml apă, iar faza organică inferioară se separă și se spală cu apă de două ori. Se distilează, colectându-se fracția între 137-138°C. Se usucă cu MgSO₄.
Randament = 58g (74%)
7. Bromură de ciclopentil magneziu
Într-un balon cu trei gâturi de 250 ml echipat cu un condensator de reflux, o pâlnie de adiție și o intrare de gaz inert se introduc 50 ml THF (păstrat peste KOH, înainte de rxn 150 ml refluxați peste 30 g CaO timp de 6 ore și distilați). Se adaugă 9g de turtițe fine de Mg, urmate de câteva cristale de iod. Aparatul se clătește cu argon și se lasă să curgă un jet ușor de gaz. Se începe agitarea magnetică. Amestecul devine instantaneu tulbure de la MgI. Din pâlnia de adiție se picură 55 g (40 ml) de bromură de ciclopentil în 100 ml THF, astfel încât soluția să fiarbă ușor. Rxn-ul se termină de obicei într-o oră, este însoțit de precipitarea unei mase albe gelatinoase, iar la fund poate rămâne Mg nereacționat sub formă de pulbere gri închis.
Se preferă utilizarea THF în locul eterului, deoarece rxn-ul în acesta decurge mai bine și mai rapid (THF este un solvent mai specific pentru Grignards), iar randamentul este de asemenea mai bun. În plus, THF poate fi uscat cu CaO, în timp ce pentru eter se utilizează de obicei sodiu metalic.
Note privind posibila utilizare a substanțelor Zn-organice:
".. Nitrilii nu sunt rău ca electrofile, deci este posibil ca, în ciuda reactivității mai mici a compușilor ZnR2, aceștia să funcționeze la fel de bine aici - mai ales dacă condițiile de rxn sunt mai dure (reflux ușor în loc de RT?).
Ceea ce se poate spune cu siguranță este că rxn cu ZnR₂ va merge foarte bine dacă se utilizează clorură de o-clorobenzoil în loc de benzonitril. Haloanhidridele sunt, în general, cele mai bune specii pentru cuplarea cu metaloorganice.
Zincul bis-diciclopentil se obține în mod convenabil din bromura corespunzătoare, nu este nevoie să se obțină iodură aici. Și clorura de o-clorobenzoil poate fi ușor preparată din acid o-clorobenzoic (obținut în etapa 1) și PCl₅ sau ceva asemănător."
8. o-Clorofenilciclopentil cetonă
Solnului Grignard astfel obținut i se adaugă 48 g o-clorobenzonitril și amestecul se agită timp de 3 zile la RT. Se toarnă apoi într-un amestec de gheață/NH₄Cl, cu adaos de NH₃ aq. conc. și se lasă la temperatura ambiantă până se topește toată gheața. Cetona parțial plutește, parțial ajunge la fund. Se extrage cu benzen.
Randamentele fluctuează, dar rareori scad sub 55%.
9. alfa-Bromo-(o-clorofenil)-ciclopentil cetonă
40g cetonă se dizolvă în 70mls CCl₄ și cu răcire în zăpadă se adaugă într-o solnă de 48g dibromură de dioxan în 50mls dioxan, și se agită la RT timp de 30mins. Apoi se adaugă 30mls apă și solnul se spală cu Na₂CO₃ aq. până la neutralitate. Acest lucru poate duce la o anumită precipitare a bromocetonei, care rămâne în CCl₄. Se îndepărtează solventul, obținându-se 47 g (85%) de bromocetonă.
10. (1-hidroxi-ciclopentil)-(o-clorofenil)-N-metilketimină
45 g din bromocetona de mai sus se dizolvă în 50 ml benzen, se adaugă în acesta 50 ml trietilamină (17 g/23 ml sunt necesari pentru neutralizarea HBr, dar se utilizează un exces de 2x). Solna se saturează apoi cu 5g metilamină, obținută prin picurarea unei solne saturate de 15g MeNH₂-HCl pe 10g NaOH, uscată prin NaOH. Rxnul se lasă timp de 1 zi și solvenții se îndepărtează sub vid aspirator, obținându-se 30g (80%) de metilketimină.
11. Ketamină
10 g de metilketimină se dizolvă în 100 ml undecan și se fierbe la 195°C timp de 3-4 ore. Ketamina se extrage cu HCl 20%. Extractul acid se bazicizează și se extrage cu DCM. Solventul se îndepărtează, obținându-se produsul sub formă de ulei care cristalizează rapid. Acesta poate fi purificat prin recristalizare din pentan/eter sau hexan/eter.
Randamentele sunt aproape cantitative.
Last edited: