Введение
2-(2-Хлорфенил)-2-гидроксициклогексанон (cas 1823362-29-3) является прекурсором в простом синтезе кетамина. Этот синтез имеет меньше стадий, чем классический синтез кетамина из циклопентилбромида и о-хлорбензонитрила, и немного больший выход. Кроме того, вы можете поставлять 2-(2-Хлорфенил)-2-гидроксициклогексанон как легальное вещество за границу.
Оборудование и стеклянная посуда.
- Круглодонная колба объемом 3 л;
- Трехгорлая круглодонная колба объемом 2 л или 100 мл (в зависимости от метода 1 или 2);
- Штатив для реторты и зажим для крепления аппарата;
- Магнитная мешалка с нагревательной пластиной;
- Стеклянная палочка и шпатель;
- Аппарат Rotovap;
- Набор дляфлэш-хроматографии (средняя колонка и силикагель 60 ± 120 меш);
- Источник вакуума;
- Рефлюкс-конденсатор;
- Баллон с азотом ~15-20 л (1 барр);
- Капельная воронка 500 мл;
- 1 л Сепарационная воронка;
- 250 мл x2; 500 мл x2; 1 л x2; 5 л x2 мензурки;
- Водяная баня со льдом;
- Аппарат Дина-Старка;
- Набор дляTLC;
- Лабораторные весы (подходит 0,01-100 г) [зависит от нагрузки на синтез];
- pH-индикаторная бумага;
- Кипятильные стружки;
- Мерные цилиндры объемом 1 л и 150 мл;
- Пять кристаллов йода (I2);
- 3,65 г, 150 ммоль магния (Mg) ;
- 1250 мл сухого тетрагидрофурана (THF);
- 23,90 г, 125 ммоль 1-Бром-2-хлорбензола (1);
- 9,80 г, 100 ммоль Циклогексанон;
- ~50 г Хлорид аммония (NH4Cl);
- ~1,2 л Дистиллированная вода (H2O);
- ~50 г хлорида натрия;
- ~200 г Магния сульфат (MgSO4) безводный;
- ~ 1200 мл Гексан;
- ~ 120 мл Этилацетат;
- 520 мл Ацетон;
- 12,5 мл Уксусная кислота;
- 16,60 г, 105 ммоль Перманганат калия (KMnO4);
- ~ 200 мл Серная кислота (H2SO4) 12,5% раствор;
- 10,20 г, 120 ммоль Нитрат натрия (NaNO3);
- 800 мл Диэтиловый эфир (Et2O);
- ~200 мл гидроксида натрия (NaOH);
- Метод A:
- 2,10 г, 11 ммоль п-толуолсульфоновой кислоты (PTSA);
- 500 мл толуола;
- 1,5 л дихлорметана;
- 500 мл бикарбонат натрия, 10 % экв. (NaHCO3);
- Метод B:
- 0,80 г, 2,0 ммоль 1-Метил-3-[2-(диметил-4-сульфобутил-аммоний) этан] имидазолий гидроген сульфат [MSIHS];
Процедура
Синтез 1-(2-хлорфенил)-циклогексан-1-ола (3)
Пять кристаллов йода добавили к смеси магния (3,65 г, 150 ммоль) в 3 л круглодонной колбе с 500 мл сухого тетрагидрофурана (THF). Смесь перегнали в течение 2 ч в атмосфере N2 и охладили до комнатной температуры. Раствор 1-бром-2-хлорбензола (1) (23,90 г, 125 ммоль) в 250 мл сухого THF добавляли по каплям к смеси. Реакционную смесь снова перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере N2. Затем в реакционную смесь по каплям добавили раствор циклогексанона (9,80 г, 100 ммоль) в 500 мл THF. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч в атмосфере N2. Затем ее вылили в смесь колотого льда и хлорида аммония. Органический слой отделили, промыли водой и рассолом. Сушили над безводным MgSO4. Растворитель выпаривали на роторном испарителе с получением 1-(2-хлорфенил)-циклогексан-1-ола (3) в качестве неочищенного продукта. Очистка продукта колоночной хроматографией на силикагеле (20:3 гексан/этилацетат) позволила получить чистый спирт в виде маслянистой желтой жидкости с выходом 82 %.
Синтез 1-(2-хлорфенил)-циклогексена (4)
Метод A: Синтез 1-(2-хлорфенил)-циклогексена (4) в присутствии п-толуолсульфокислоты (PTSA): Синтезированный спирт (3) (21,05 г, 100 ммоль), п-толуолсульфокислоту (2,10 г, 11 ммоль) и 500 мл толуола добавили в трехгорлую колбу объемом 2 л, оснащенную рефлюксным конденсатором и аппаратом Дина-Старка. Реакционную смесь перемешивали при 110 °C в течение 10 ч в атмосфере N2. За ходом реакции следили с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции толуол удаляли роторным испарителем при пониженном давлении. Затем добавили 1,5 л дихлорметана и 500 мл NaHCO3 (10 %). Органический слой отделили и высушили над безводным MgSO4. Наконец, выпаривая растворитель и очищая колоночной хроматографией на силикагеле (гексан), получили 1-(2-хлорфенил)-циклогексен в виде чистой бесцветной жидкости (выход88 % ).
Метод B: Синтез 1-(2-хлорфенил)-циклогексена (4) в присутствии 1-метил-3-[2-(диметил-4-сульфобутил-аммоний) этана] имидазолия гидрогенсульфата: Синтезированный спирт (3) (21,05 г, 100 ммоль) и 1-метил-3-[2-(диметил-4-сульфобутил-аммоний) этан] имидазолий гидроген сульфат [MSIHS] (0,80 г, 2,0 ммоль) поместили в 100 мл трехгорлую колбу, оснащенную рефлюксным конденсатором и прибором Дина-Старка. Затем нагрели до 90 °C и поддерживали при той же температуре в течение 30 мин. Ход реакции контролировали с помощью TLC. Продукт (1-(2-хлорфенил)-циклогексен) был выделен простой экстракцией гексаном (2 x 25 мл) и высушен над безводным MgSO4. Наконец, путем выпаривания растворителя и очистки колоночной хроматографией на силикагеле (гексан), 1-(2-хлорфенил)-циклогексен (4) был получен в виде чистой бесцветной жидкости (выход97 % ).
Метод A: Синтез 1-(2-хлорфенил)-циклогексена (4) в присутствии п-толуолсульфокислоты (PTSA): Синтезированный спирт (3) (21,05 г, 100 ммоль), п-толуолсульфокислоту (2,10 г, 11 ммоль) и 500 мл толуола добавили в трехгорлую колбу объемом 2 л, оснащенную рефлюксным конденсатором и аппаратом Дина-Старка. Реакционную смесь перемешивали при 110 °C в течение 10 ч в атмосфере N2. За ходом реакции следили с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции толуол удаляли роторным испарителем при пониженном давлении. Затем добавили 1,5 л дихлорметана и 500 мл NaHCO3 (10 %). Органический слой отделили и высушили над безводным MgSO4. Наконец, выпаривая растворитель и очищая колоночной хроматографией на силикагеле (гексан), получили 1-(2-хлорфенил)-циклогексен в виде чистой бесцветной жидкости (выход88 % ).
Метод B: Синтез 1-(2-хлорфенил)-циклогексена (4) в присутствии 1-метил-3-[2-(диметил-4-сульфобутил-аммоний) этана] имидазолия гидрогенсульфата: Синтезированный спирт (3) (21,05 г, 100 ммоль) и 1-метил-3-[2-(диметил-4-сульфобутил-аммоний) этан] имидазолий гидроген сульфат [MSIHS] (0,80 г, 2,0 ммоль) поместили в 100 мл трехгорлую колбу, оснащенную рефлюксным конденсатором и прибором Дина-Старка. Затем нагрели до 90 °C и поддерживали при той же температуре в течение 30 мин. Ход реакции контролировали с помощью TLC. Продукт (1-(2-хлорфенил)-циклогексен) был выделен простой экстракцией гексаном (2 x 25 мл) и высушен над безводным MgSO4. Наконец, путем выпаривания растворителя и очистки колоночной хроматографией на силикагеле (гексан), 1-(2-хлорфенил)-циклогексен (4) был получен в виде чистой бесцветной жидкости (выход97 % ).
Синтез 2-(2-хлорфенил)-2-гидроксициклогексан-1-она (5)
К смеси 150 мл H2O и 370 мл ацетона в круглодонной колбе объемом 3 л добавили 1-(2-хлорфенил)-циклогексен (4) (14,40 г, 75 ммоль). Затем к реакционной смеси добавили уксусную кислоту (12,5 мл) и перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре. Затем в реакционную смесь по каплям добавили KMnO4 (16,60 г, 105 ммоль), растворенный в 37,5 мл H2O и 150 мл ацетона. Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. За ходом реакции следили с помощью TLC. Затем медленно добавляли раствор серной кислоты:H2O (75:600 или 12,5%) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили NaNO3 (10,20 г, 120 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего добавили 800 мл диэтилового эфира. Органический слой нейтрализовали NaOH. После отделения органического слоя его высушили с помощью MgSO4. Выпаривание растворителя на роторном испарителе и очистка продукта колоночной хроматографией на силикагеле (20:3 гексан/этилацетат) позволили получить 2-(2-хлорфенил)-2-гидроксициклогексан-1-он (5) в виде желтой жидкости (выход, 85 %).
К смеси 150 мл H2O и 370 мл ацетона в круглодонной колбе объемом 3 л добавили 1-(2-хлорфенил)-циклогексен (4) (14,40 г, 75 ммоль). Затем к реакционной смеси добавили уксусную кислоту (12,5 мл) и перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре. Затем в реакционную смесь по каплям добавили KMnO4 (16,60 г, 105 ммоль), растворенный в 37,5 мл H2O и 150 мл ацетона. Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. За ходом реакции следили с помощью TLC. Затем медленно добавляли раствор серной кислоты:H2O (75:600 или 12,5%) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили NaNO3 (10,20 г, 120 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего добавили 800 мл диэтилового эфира. Органический слой нейтрализовали NaOH. После отделения органического слоя его высушили с помощью MgSO4. Выпаривание растворителя на роторном испарителе и очистка продукта колоночной хроматографией на силикагеле (20:3 гексан/этилацетат) позволили получить 2-(2-хлорфенил)-2-гидроксициклогексан-1-он (5) в виде желтой жидкости (выход, 85 %).
Last edited:
