ТЕОРИЯ СИНТЕЗА ЭФЕДРИНА.
Механизм этих реакций хорошо известен:
- на первой стадии бром присоединяется к пропиофенону в бензоле, получается альфа-бром-пропиофенон;
- на второй стадии бром заменяется аминогруппой, получается катинон (если в качестве амина взят аммиак) или меткатинон (если используется метиламин);
- восстановить борогидрид натрия до фенилпропаноламина (ФПА) или эфедрина.
В этой статье описывается синтез и выделение эфедрина.
ПОЛУЧЕНИЕ АЛЬФА-БРОМ-ПРОПИОФЕНОНА ИЗ ПРОПИОФЕНОНА И БРОМА.
К раствору 30,8 мл (0,234 моль, 31,4 г, MW = 134,2) пропиофенона в 120 мл бензола в литровой плоскодонной колбе, закрытой обратным холодильником (проточная вода не нужна), добавляют по каплям 12,0 мл (0,234 моль, 37,4 г, MW = 159,8) брома с такой скоростью, чтобы масса успела обесцветиться (сначала добавляют несколько капель, ждут, пока она обесцветится, если этого не происходит, массу слегка нагревают). Реакция экзотермическая, добавлять нужно с такой скоростью, чтобы температура не превышала 35...40 градусов. По мере добавления брома цвет становится слегка желтоватым, из колбы распространяется зловещего вида дым. Это самый что ни на есть слезоточивый газ!
После добавления всего брома раствор перемешивают еще 30 минут, после чего осторожно добавляют раствор щелочи до прекращения пенообразования. При этом смесь слегка нагревается, и цвет становится намного светлее. Сразу же добавляют около 100...200 мл воды, все тщательно перемешивают (промывают), водный слой (нижний) отделяют и отбрасывают, бензольный раствор альфа-бром-пропиофенона используют на второй стадии в том виде, в котором он получился. Выход продукта составляет около 95%.
СИНТЕЗ МЕТКАТИНОНА.
В колбу с бензольным раствором альфа-бром-пропиофенона добавляют 50 мл воды (как вариант - не полностью отбирают воду от промывки после первой стадии) и в течение двенадцати часов, в три-четыре приема - водный раствор метиламина. Метиламина достаточно 1,5...2 эквивалента (при данных табл. - около 0,4 моль), поэтому количество следующее: 40 мл 40%-ного раствора или 50 мл 30%-ного раствора. Если водного метиламина нет, то вместо воды наливают водный раствор гидрохлорида метиламина, взятый в количестве 27 г (0,4 моль, МВт = 67,5), и в процессе реакции добавляют водный раствор щелочи: 16 г (0,4 моль, МВт = 40,0) NaOH или 22,5 г KOH (0,4 моль, МВт = 56,1), взятых эквимольно с гидрохлоридом метиламина.
Все время реакции смесь перемешивают, чтобы слои не разделялись, а колбу закрывают пробкой, чтобы предотвратить утечку метиламина. Температуру поддерживают чуть выше комнатной, около 30 градусов. При этом цвет медленно меняется на более желтый, в конце приобретая оранжевые оттенки. По истечении этого времени пробку заменяют обратным холодильником, добавляют водный раствор 10...12 г NaOH (или 14...16 г KOH) и нагревают смесь один раз до 70 градусов. При этом щелочь вытесняет избыток метиламина, цвет становится более насыщенным, раствор перестает быть лакриматором.
Раствор охлаждают, водный слой (нижний) отделяют и отбрасывают. Бензольный раствор промывают один раз слабым водным раствором поваренной соли и один раз водой, взятой примерно по объему бензола, и отправляют, в том виде, в котором он получился, на следующую стадию процесса. Желающие могут выделить меткатинон.
ПОЛУЧЕНИЕ ЭФЕДРИНА ИЗ ЭФЕДРОНА (МЕТКАТИНОНА).
В бензольный раствор меткатинона, полученный на предыдущей стадии, при интенсивном перемешивании небольшими порциями добавляют 18 г (0,476 моль, MW = 37,8) тщательно измельченного борогидрида натрия (NaBH4). При добавлении каждой порции примерно через 5 - 10 минут начинается экзотерма и пенообразование, поэтому добавление проводят медленно, учитывая этот фактор. По окончании добавления колбу закрывают обратным холодильником и оставляют полученную суспензию интенсивно перемешиваться при комнатной температуре в течение суток. В конце раствор нагревают один раз до 30...50 градусов, выдерживают при этой температуре в течение трех часов и охлаждают. Цвет смеси долгое время остается неизменным, в конце становится светлее, исчезают оранжевые оттенки.
Чтобы облегчить фильтрование суспензии борогидрида, к смеси добавляют концентрированный водный раствор щелочи (KOH или NaOH). Добавление проводят небольшими порциями, пока суспензия в течение 10...15 минут реагирует, набухает и оседает на дно. Если добавить слишком много - то суспензия растворится, что нежелательно. После того как на дне образуется фильтрующаяся масса, жидкость фильтруют, остаток промывают небольшим количеством бензола. Органические фазы объединяют, промывают один раз холодной водой, затем при перемешивании по каплям добавляют уксусную кислоту (подходит уксус 70%). При этом остатки борогидрида распадаются с выделением газа, заметного на глаз. Выделяется боран, ядовитый газ, будьте осторожны. Добавление уксусной кислоты завершают, когда выделение газа прекращается, смесь перемешивают еще 30 минут, и продукт начинает выделяться.
Выход на этой стадии - около 75 %.
ОСАЖДЕНИЕ ЭФЕДРИНА ГИДРОХЛОРИДА.
Выделение стандартное: кислотно-основная экстракция, высаживание соли, промывка - и вот он, кристаллический порошок. Слабый водный раствор соляной кислоты в объеме около четверти объема бензола тщательно перемешивают с охлажденным бензольным раствором с предыдущей стадии. Если после перемешивания раствор не стал слабокислым, то добавляют еще кислоты и снова перемешивают. При этом объем бензольного слоя уменьшается, а объем водного слоя увеличивается: это эфедрин переходит в соль и переходит в воду. Водный слой отделяют (он находится снизу), бензол промывают еще два раза слабо подкисленной водой порциями по четверти объема бензола. Бензол отбрасывают, водные фракции объединяют, промывают один раз небольшим количеством бензола (бензольный слой будет сверху) и один раз порцией дихлорметана (дихлорметановый слой будет снизу) 20...30 мл. Растворители отбрасывают, остается водный раствор, который стал светлее.
После промывки растворителями к щелочам в сухом виде небольшими порциями добавляют эфедрина гидрохлорид, который растворяется при охлаждении (экзотерма). При этом цвет светлеет, смесь становится мутной, и при достаточно щелочной реакции (pH>11) отделяется эфедрин - основание в виде желтого масла и суспензии. Основание эфедрина экстрагируют тремя порциями дихлорметана (первая - 50 мл, вторая и третья - по 20 мл), при этом на границе слоев образуется эмульсия, ее разбивают, пропуская через фильтр. Водный слой отбрасывают, органические экстракты объединяют, промывают один раз слабым раствором поваренной соли и один раз водой, дихлорметан отгоняют, предпочтительно при пониженном давлении. Остаток растворяют в 50 мл изопропилового спирта (ИПС), коблу ополаскивают 20 мл ИПС, спиртовые растворы объединяют. По каплям, помешивая, добавляют концентрированную соляную кислоту (не менее 35 %) до достижения едва заметной кислой реакции. Цвет раствора существенно не изменяется, оставаясь желтым.
Спирт выпаривают на водяной бане, оставшуюся густую вязкую массу разбавляют новой порцией IPA 20...40 мл, растворяют и выпаривают досуха. По окончании процедуры продукт пытаются кристаллизовать, равномерно распределяя по выпарительной чаше, охлаждая и подавая поток свежего воздуха. Он кристаллизуется без проблем, образуя заметно осветленную корочку почти белого или светло-бежевого цвета. После кристаллизации чашу с содержимым нагревают на водяной бане в течение 30 минут, чтобы удалить остатки влаги, затем охлаждают, полученную массу отделяют ножом и измельчают, подготавливая к промывке.
Предварительно подготовленный ацетон охлаждают до минимально возможной температуры и с небольшим количеством растирают полученный продукт в ступке. Ацетон фильтруют. Как правило, при этом получается идеально белый порошок, который прямо на фильтре промывают небольшим количеством ацетона, ацетон фильтруют, полученный продукт сушат на водяной бане не менее часа, в процессе сушки растирая комочки (при этом появляется характерный "скрип").
Выход на этой стадии составляет около 80 %.
Механизм этих реакций хорошо известен:
- на первой стадии бром присоединяется к пропиофенону в бензоле, получается альфа-бром-пропиофенон;
- на второй стадии бром заменяется аминогруппой, получается катинон (если в качестве амина взят аммиак) или меткатинон (если используется метиламин);
- восстановить борогидрид натрия до фенилпропаноламина (ФПА) или эфедрина.
В этой статье описывается синтез и выделение эфедрина.
ПОЛУЧЕНИЕ АЛЬФА-БРОМ-ПРОПИОФЕНОНА ИЗ ПРОПИОФЕНОНА И БРОМА.
К раствору 30,8 мл (0,234 моль, 31,4 г, MW = 134,2) пропиофенона в 120 мл бензола в литровой плоскодонной колбе, закрытой обратным холодильником (проточная вода не нужна), добавляют по каплям 12,0 мл (0,234 моль, 37,4 г, MW = 159,8) брома с такой скоростью, чтобы масса успела обесцветиться (сначала добавляют несколько капель, ждут, пока она обесцветится, если этого не происходит, массу слегка нагревают). Реакция экзотермическая, добавлять нужно с такой скоростью, чтобы температура не превышала 35...40 градусов. По мере добавления брома цвет становится слегка желтоватым, из колбы распространяется зловещего вида дым. Это самый что ни на есть слезоточивый газ!
После добавления всего брома раствор перемешивают еще 30 минут, после чего осторожно добавляют раствор щелочи до прекращения пенообразования. При этом смесь слегка нагревается, и цвет становится намного светлее. Сразу же добавляют около 100...200 мл воды, все тщательно перемешивают (промывают), водный слой (нижний) отделяют и отбрасывают, бензольный раствор альфа-бром-пропиофенона используют на второй стадии в том виде, в котором он получился. Выход продукта составляет около 95%.
СИНТЕЗ МЕТКАТИНОНА.
В колбу с бензольным раствором альфа-бром-пропиофенона добавляют 50 мл воды (как вариант - не полностью отбирают воду от промывки после первой стадии) и в течение двенадцати часов, в три-четыре приема - водный раствор метиламина. Метиламина достаточно 1,5...2 эквивалента (при данных табл. - около 0,4 моль), поэтому количество следующее: 40 мл 40%-ного раствора или 50 мл 30%-ного раствора. Если водного метиламина нет, то вместо воды наливают водный раствор гидрохлорида метиламина, взятый в количестве 27 г (0,4 моль, МВт = 67,5), и в процессе реакции добавляют водный раствор щелочи: 16 г (0,4 моль, МВт = 40,0) NaOH или 22,5 г KOH (0,4 моль, МВт = 56,1), взятых эквимольно с гидрохлоридом метиламина.
Все время реакции смесь перемешивают, чтобы слои не разделялись, а колбу закрывают пробкой, чтобы предотвратить утечку метиламина. Температуру поддерживают чуть выше комнатной, около 30 градусов. При этом цвет медленно меняется на более желтый, в конце приобретая оранжевые оттенки. По истечении этого времени пробку заменяют обратным холодильником, добавляют водный раствор 10...12 г NaOH (или 14...16 г KOH) и нагревают смесь один раз до 70 градусов. При этом щелочь вытесняет избыток метиламина, цвет становится более насыщенным, раствор перестает быть лакриматором.
Раствор охлаждают, водный слой (нижний) отделяют и отбрасывают. Бензольный раствор промывают один раз слабым водным раствором поваренной соли и один раз водой, взятой примерно по объему бензола, и отправляют, в том виде, в котором он получился, на следующую стадию процесса. Желающие могут выделить меткатинон.
ПОЛУЧЕНИЕ ЭФЕДРИНА ИЗ ЭФЕДРОНА (МЕТКАТИНОНА).
В бензольный раствор меткатинона, полученный на предыдущей стадии, при интенсивном перемешивании небольшими порциями добавляют 18 г (0,476 моль, MW = 37,8) тщательно измельченного борогидрида натрия (NaBH4). При добавлении каждой порции примерно через 5 - 10 минут начинается экзотерма и пенообразование, поэтому добавление проводят медленно, учитывая этот фактор. По окончании добавления колбу закрывают обратным холодильником и оставляют полученную суспензию интенсивно перемешиваться при комнатной температуре в течение суток. В конце раствор нагревают один раз до 30...50 градусов, выдерживают при этой температуре в течение трех часов и охлаждают. Цвет смеси долгое время остается неизменным, в конце становится светлее, исчезают оранжевые оттенки.
Чтобы облегчить фильтрование суспензии борогидрида, к смеси добавляют концентрированный водный раствор щелочи (KOH или NaOH). Добавление проводят небольшими порциями, пока суспензия в течение 10...15 минут реагирует, набухает и оседает на дно. Если добавить слишком много - то суспензия растворится, что нежелательно. После того как на дне образуется фильтрующаяся масса, жидкость фильтруют, остаток промывают небольшим количеством бензола. Органические фазы объединяют, промывают один раз холодной водой, затем при перемешивании по каплям добавляют уксусную кислоту (подходит уксус 70%). При этом остатки борогидрида распадаются с выделением газа, заметного на глаз. Выделяется боран, ядовитый газ, будьте осторожны. Добавление уксусной кислоты завершают, когда выделение газа прекращается, смесь перемешивают еще 30 минут, и продукт начинает выделяться.
Выход на этой стадии - около 75 %.
ОСАЖДЕНИЕ ЭФЕДРИНА ГИДРОХЛОРИДА.
Выделение стандартное: кислотно-основная экстракция, высаживание соли, промывка - и вот он, кристаллический порошок. Слабый водный раствор соляной кислоты в объеме около четверти объема бензола тщательно перемешивают с охлажденным бензольным раствором с предыдущей стадии. Если после перемешивания раствор не стал слабокислым, то добавляют еще кислоты и снова перемешивают. При этом объем бензольного слоя уменьшается, а объем водного слоя увеличивается: это эфедрин переходит в соль и переходит в воду. Водный слой отделяют (он находится снизу), бензол промывают еще два раза слабо подкисленной водой порциями по четверти объема бензола. Бензол отбрасывают, водные фракции объединяют, промывают один раз небольшим количеством бензола (бензольный слой будет сверху) и один раз порцией дихлорметана (дихлорметановый слой будет снизу) 20...30 мл. Растворители отбрасывают, остается водный раствор, который стал светлее.
После промывки растворителями к щелочам в сухом виде небольшими порциями добавляют эфедрина гидрохлорид, который растворяется при охлаждении (экзотерма). При этом цвет светлеет, смесь становится мутной, и при достаточно щелочной реакции (pH>11) отделяется эфедрин - основание в виде желтого масла и суспензии. Основание эфедрина экстрагируют тремя порциями дихлорметана (первая - 50 мл, вторая и третья - по 20 мл), при этом на границе слоев образуется эмульсия, ее разбивают, пропуская через фильтр. Водный слой отбрасывают, органические экстракты объединяют, промывают один раз слабым раствором поваренной соли и один раз водой, дихлорметан отгоняют, предпочтительно при пониженном давлении. Остаток растворяют в 50 мл изопропилового спирта (ИПС), коблу ополаскивают 20 мл ИПС, спиртовые растворы объединяют. По каплям, помешивая, добавляют концентрированную соляную кислоту (не менее 35 %) до достижения едва заметной кислой реакции. Цвет раствора существенно не изменяется, оставаясь желтым.
Спирт выпаривают на водяной бане, оставшуюся густую вязкую массу разбавляют новой порцией IPA 20...40 мл, растворяют и выпаривают досуха. По окончании процедуры продукт пытаются кристаллизовать, равномерно распределяя по выпарительной чаше, охлаждая и подавая поток свежего воздуха. Он кристаллизуется без проблем, образуя заметно осветленную корочку почти белого или светло-бежевого цвета. После кристаллизации чашу с содержимым нагревают на водяной бане в течение 30 минут, чтобы удалить остатки влаги, затем охлаждают, полученную массу отделяют ножом и измельчают, подготавливая к промывке.
Предварительно подготовленный ацетон охлаждают до минимально возможной температуры и с небольшим количеством растирают полученный продукт в ступке. Ацетон фильтруют. Как правило, при этом получается идеально белый порошок, который прямо на фильтре промывают небольшим количеством ацетона, ацетон фильтруют, полученный продукт сушат на водяной бане не менее часа, в процессе сушки растирая комочки (при этом появляется характерный "скрип").
Выход на этой стадии составляет около 80 %.
Last edited by a moderator:
