оригинальный синт от zealot, переведенный на английский antoncho :3 я знаю, что здесь есть и другие синтезы кетамина, но я пролистал несколько, и этот выглядит иначе (единственный синтез кетаминового прекурсора, который я видел, был для другого маршрута). извините, если это репост, надеюсь, это может быть полезно для некоторых химиков!
Предисловие
Дамы и господа!
Позвольте мне с гордостью представить вам еще одну историю из коллекции снов Зилота.
Хотя в синтезе 11 шагов, его долгота объясняется тем, что все прекурсоры и даже некоторые реагенты сделаны с нуля, с использованием удобных методик и оборудования (фактически, вакуум упоминается только один раз, да и то для удаления растворителя); а также только легкодоступными реактивами.
И все же синтез явно предназначен только для опытных; во-первых, он включает в себя приготовление Гриньяра. Существует потенциальная возможность использовать цинкорганические соединения [примечание фиделиса: не знаю, имеет ли он в виду цинкорганические соединения, это всплыло, когда я искал цинкорганические соединения] вместо этого (подробно обсуждается ниже), что гораздо дешевле и проще технически.
Также добавлено альтернативное получение о-хлорбензонитрила по методу Зилота.
С учетом сказанного, давайте приступим к делу.
- Антончо
1. о-Хлорбензойная кислота
ᗢ Муравьиная кислота 13,7г
ᗢ HCl (конц., d=1,19)
ᗢ NaNO2 8г
ᗢ CuCl 10г
13,7 г антраниловой кислоты размешивают в стеклянном стакане в 40 мл воды, 28 мл HCl и 20 г льда. При постоянном перемешивании и охлаждении добавляют 8 г NaNO2 в 40 мл воды. Полученный таким образом прозрачный раствор соли диазония очень медленно при перемешивании добавляют в раствор 10 г CuCl в 25 г HCl. Наблюдается бурное выделение азота.
Когда выделение заканчивается, раствор отфильтровывают, промывают холодной водой и переосаждают из поваренной соли Na2CO3. Продукт представляет собой мелкие кристаллы и плавится при 140-141°C.
О-Бромбензойная кислота может быть получена аналогичным образом, заменяя CuCl на CuBr.
2. o-Хлорбензонитрил
Подготовка A.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
Наилучшие результаты получаются, когда вместо свободной кислоты используется соль цинка. Эта соль непригодна для амино-, нитро- и оксикислот, но может быть использована для бром- и хлорбензойных кислот.
К горячему раствору 50 г NaOH в 400 мл воды добавьте 195 г о-хлорбензойной кислоты. Осторожно нейтрализуют NH3 или NaHCO3 и добавляют при нагревании 105 г (~5% избытка) ZnSO4 в 400 мл воды. Осажденную соль сушат в течение длительного времени при 200°C и смешивают с 205 г Pb(SCN)2. Смесь кофемолкой сушат при 120-140°C в течение длительного времени, затем нагревают на открытом пламени - смесь плавится с выделением газов.
Дистиллированный нитрил обрабатывают NH4OH, отгоняют с паром и высаливают. Выход 137 г (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. Обычно реакция проходит в течение 30-60 минут, но длительность сушки делает метод довольно трудоемким.
Препарат B.
Этот способ не требует длительной сушки. Сульфаминовая кислота стоит очень дешево, и ее можно приобрести, не вызывая никаких подозрений.
о-Бромбензонитрил
50 г о-Бромбензамида и 35 г (25 г=теория) сульфаминовой (сульфаминовой) кислоты тщательно перемешивают и нагревают в колбе Вюрца. При 250-255°C начинается перегонка, которая заканчивается при 285-295°C (занимает около 1,5-2 ч). Собранный продукт перегоняют, выход 36 г (80% от теории).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
Как я недавно обнаружил, этот процесс можно упростить еще больше, образуя бензамиды in situ из соответствующей кислоты и мочевины... но поскольку это очень хороший путь к субстанциям бензальдегидов из бензойных кислот, я опубликую его позже отдельно. [примечание Фиделиса: я попробую откопать это, надеюсь, что смогу найти. если кто-то еще сделает это для меня, я буду вечно благодарен]
3. Циклопентанон
100 г адипиновой кислоты и 10 г Ba(OH)₂ тщательно перемешивают и помещают в колбу с термометром. Колбу нагревают до 280°C, смесь сначала плавится, а затем происходит перегонка, которая длится около 1-2 ч. Горячий дистиллят насыщают NaCl, верхний слой декантируют и перегоняют, собирая фракцию, кипящую при 128-130 °С. Сушат MgSO₄.
Выход: 51 г (89% от теории).
Примечания:
ᗢ Ca(OH)2 может быть заменен на Ba(OH)₂ без существенного снижения выхода.
ᗢ Если использовать готовый адипинат Ca или Ba, то контроль температуры не требуется.
4. Изопропоксид алюминия
Al(i-PrO)₃ - Bp 130-140°C при 7 мм рт. ст.; mp 118°C.
В 250 мл RBF, оснащенную эффективным рефлюксным конденсатором, добавляют 6 г Al-фольги, 70 мл (теоретически 51 мл) абс. IPA (использовался коммерческий реагентный IPA без сушки) и 0,1 г HgSO₄. Смесь нагревают.
В начале кипячения добавляют 0,5 мл CCl₄ (ОСТОРОЖНО! Чрезвычайно токсично!) и нагревание продолжают до начала выделения H₂, когда оно прекращается, иногда требуется даже охлаждение. После стихания ркн нагревание продолжают до почти полного растворения Al (5-7 ч). Полученный раствор сразу же используют как есть в следующем приготовлении.
5. Циклопентанол
В 250 мл РБФ с 15-см колонкой Вигре и перегонным конденсатором добавляют 53 мл (50 г) циклопентанона в 50 мл IPA и раствор из предыдущего опыта, содержащий около 40 г изопропоксида Al. Раствор осторожно нагревают, в результате чего отгоняется ацетон с небольшим количеством воды. Перегонка заканчивается, когда температура паров поднимается до ~85°C.
Пары в колбе осторожно разлагают 50%-ной H₂SO₄ до получения кислой среды и насыщают NaCl. Верхний слой декантируют и перегоняют, собирая фракцию, кипящую при 137-140°C. Сушат с помощью MgSO₄.
6. Циклопентилбромид
В колбе смешивают 47 мл (45 г) циклопентанола и 60 мл (90 г) 48%-ного HBr. Добавляют 10 г Na₂SO₄. Смесь оставляют на 24 часа при энергичном перемешивании. После этого разбавляют 200 мл воды, отделяют нижнюю органическую фазу и дважды промывают водой. Перегоняют, собирая фракцию при температуре 137-138°C. Сушат с помощью MgSO₄.
Выход = 58 г (74%)
7. Бромид циклопентилмагния
В трехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную рефлюкс-конденсатором, добавочной воронкой и входом для инертного газа, помещают 50 мл THF (выдержанного над KOH, перед тем как 150 мл рефлюксировали над 30 г CaO в течение 6 часов и отгоняли). Добавляют 9 г мелкого Mg и несколько кристаллов йода. Аппарат промывают аргоном и оставляют приток газа. Начинается магнитное перемешивание. Смесь мгновенно становится мутной от MgI. Из добавочной воронки приливают 55 г (40 мл) циклопентилбромида в 100 мл THF, чтобы раствор плавно кипел. Обычно реакция заканчивается через час, сопровождается выпадением белой желеобразной массы, а на дне может остаться немного непрореагировавшего Mg в виде темно-серого порошка.
Предпочтительнее использовать THF вместо эфира, так как в нем рксн протекает лучше и быстрее (THF - более специфический растворитель для Гриньяра), выход также лучше. Кроме того, THF можно сушить с помощью CaO, в то время как для эфира обычно используют металлический натрий.
Заметки о возможном использовании Zn-органики:
"... Нитрилы неплохи как электрофилы, поэтому возможно, что, несмотря на меньшую реакционную способность соединений ZnR2, они будут работать здесь одинаково хорошо - особенно если условия реакции будут более жесткими (мягкий рефлюкс вместо RT?).
Что можно сказать наверняка - так это то, что реакция с ZnR₂ пройдет просто отлично, если вместо бензонитрила использовать о-хлорбензоилхлорид. Галоангидриды вообще являются лучшими видами для соединения с металлоорганическими соединениями.
Бис-дициклопентилцинк удобно получать из соответствующего бромида, здесь нет необходимости делать иодид. А о-хлорбензоилхлорид можно легко приготовить из о-хлорбензойной кислоты (полученной на стадии 1) и PCl₅ или чего-то подобного."
8. о-Хлорфенилциклопентилкетон
К полученному таким образом раствору Гриньяра добавляют 48 г о-хлорбензонитрила и смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. Затем ее выливают в смесь льда/NH₄Cl с добавлением небольшого количества конц. экв. NH₃ и оставляют при комнатной температуре, пока весь лед не растает. Кетон частично плавает, частично опускается на дно. Его экстрагируют бензолом.
Выход колеблется, но редко опускается ниже 55%.
9. альфа-бром-(о-хлорфенил)-циклопентилкетон
40 г кетона растворяют в 70 мл CCl₄ и при охлаждении в снегу добавляют в раствор 48 г дибромида диоксана в 50 мл диоксана и перемешивают при RT в течение 30 мин. Затем добавляют 30 мл воды и промывают раствор Na₂CO₃ aq. до нейтрального состояния. Это может привести к некоторому осаждению бромкетона, который остается в CCl₄. Растворитель удаляют, получая 47 г (85%) бромкетона.
10. (1-гидрокси-циклопентил)-(о-хлорфенил)-N-метилкетомин
45 г указанного выше бромокетона растворяют в 50 мл бензола, добавляют 50 мл триэтиламина (для нейтрализации HBr требуется 17 г/23 мл, но используется 2-кратный избыток). Затем раствор насыщают 5 г метиламина, полученного капанием насыщенного раствора 15 г MeNH₂-HCl на 10 г NaOH, сушат NaOH. Раствор оставляют на 1 день и удаляют растворители под вакуумом в аспираторе, получая 30 г (80%) метилэтимина.
11. Кетамин
10 г метилэтимина растворяют в 100 мл ундекана и кипятят при 195°C в течение 3-4 часов. Кетамин экстрагируют 20%-ной HCl. Кислый экстракт базируют и экстрагируют DCM. Растворитель удаляют, получая продукт в виде масла, которое быстро кристаллизуется. Он может быть очищен перекристаллизацией из пентана/эфира или гексана/эфира.
Выход близок к количественному.
Предисловие
Дамы и господа!
Позвольте мне с гордостью представить вам еще одну историю из коллекции снов Зилота.
Хотя в синтезе 11 шагов, его долгота объясняется тем, что все прекурсоры и даже некоторые реагенты сделаны с нуля, с использованием удобных методик и оборудования (фактически, вакуум упоминается только один раз, да и то для удаления растворителя); а также только легкодоступными реактивами.
И все же синтез явно предназначен только для опытных; во-первых, он включает в себя приготовление Гриньяра. Существует потенциальная возможность использовать цинкорганические соединения [примечание фиделиса: не знаю, имеет ли он в виду цинкорганические соединения, это всплыло, когда я искал цинкорганические соединения] вместо этого (подробно обсуждается ниже), что гораздо дешевле и проще технически.
Также добавлено альтернативное получение о-хлорбензонитрила по методу Зилота.
С учетом сказанного, давайте приступим к делу.
- Антончо
1. о-Хлорбензойная кислота
ᗢ Муравьиная кислота 13,7г
ᗢ HCl (конц., d=1,19)
ᗢ NaNO2 8г
ᗢ CuCl 10г
13,7 г антраниловой кислоты размешивают в стеклянном стакане в 40 мл воды, 28 мл HCl и 20 г льда. При постоянном перемешивании и охлаждении добавляют 8 г NaNO2 в 40 мл воды. Полученный таким образом прозрачный раствор соли диазония очень медленно при перемешивании добавляют в раствор 10 г CuCl в 25 г HCl. Наблюдается бурное выделение азота.
Когда выделение заканчивается, раствор отфильтровывают, промывают холодной водой и переосаждают из поваренной соли Na2CO3. Продукт представляет собой мелкие кристаллы и плавится при 140-141°C.
О-Бромбензойная кислота может быть получена аналогичным образом, заменяя CuCl на CuBr.
2. o-Хлорбензонитрил
Подготовка A.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
Наилучшие результаты получаются, когда вместо свободной кислоты используется соль цинка. Эта соль непригодна для амино-, нитро- и оксикислот, но может быть использована для бром- и хлорбензойных кислот.
К горячему раствору 50 г NaOH в 400 мл воды добавьте 195 г о-хлорбензойной кислоты. Осторожно нейтрализуют NH3 или NaHCO3 и добавляют при нагревании 105 г (~5% избытка) ZnSO4 в 400 мл воды. Осажденную соль сушат в течение длительного времени при 200°C и смешивают с 205 г Pb(SCN)2. Смесь кофемолкой сушат при 120-140°C в течение длительного времени, затем нагревают на открытом пламени - смесь плавится с выделением газов.
Дистиллированный нитрил обрабатывают NH4OH, отгоняют с паром и высаливают. Выход 137 г (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. Обычно реакция проходит в течение 30-60 минут, но длительность сушки делает метод довольно трудоемким.
Препарат B.
Этот способ не требует длительной сушки. Сульфаминовая кислота стоит очень дешево, и ее можно приобрести, не вызывая никаких подозрений.
о-Бромбензонитрил
50 г о-Бромбензамида и 35 г (25 г=теория) сульфаминовой (сульфаминовой) кислоты тщательно перемешивают и нагревают в колбе Вюрца. При 250-255°C начинается перегонка, которая заканчивается при 285-295°C (занимает около 1,5-2 ч). Собранный продукт перегоняют, выход 36 г (80% от теории).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
Как я недавно обнаружил, этот процесс можно упростить еще больше, образуя бензамиды in situ из соответствующей кислоты и мочевины... но поскольку это очень хороший путь к субстанциям бензальдегидов из бензойных кислот, я опубликую его позже отдельно. [примечание Фиделиса: я попробую откопать это, надеюсь, что смогу найти. если кто-то еще сделает это для меня, я буду вечно благодарен]
3. Циклопентанон
100 г адипиновой кислоты и 10 г Ba(OH)₂ тщательно перемешивают и помещают в колбу с термометром. Колбу нагревают до 280°C, смесь сначала плавится, а затем происходит перегонка, которая длится около 1-2 ч. Горячий дистиллят насыщают NaCl, верхний слой декантируют и перегоняют, собирая фракцию, кипящую при 128-130 °С. Сушат MgSO₄.
Выход: 51 г (89% от теории).
Примечания:
ᗢ Ca(OH)2 может быть заменен на Ba(OH)₂ без существенного снижения выхода.
ᗢ Если использовать готовый адипинат Ca или Ba, то контроль температуры не требуется.
4. Изопропоксид алюминия
Al(i-PrO)₃ - Bp 130-140°C при 7 мм рт. ст.; mp 118°C.
В 250 мл RBF, оснащенную эффективным рефлюксным конденсатором, добавляют 6 г Al-фольги, 70 мл (теоретически 51 мл) абс. IPA (использовался коммерческий реагентный IPA без сушки) и 0,1 г HgSO₄. Смесь нагревают.
В начале кипячения добавляют 0,5 мл CCl₄ (ОСТОРОЖНО! Чрезвычайно токсично!) и нагревание продолжают до начала выделения H₂, когда оно прекращается, иногда требуется даже охлаждение. После стихания ркн нагревание продолжают до почти полного растворения Al (5-7 ч). Полученный раствор сразу же используют как есть в следующем приготовлении.
5. Циклопентанол
В 250 мл РБФ с 15-см колонкой Вигре и перегонным конденсатором добавляют 53 мл (50 г) циклопентанона в 50 мл IPA и раствор из предыдущего опыта, содержащий около 40 г изопропоксида Al. Раствор осторожно нагревают, в результате чего отгоняется ацетон с небольшим количеством воды. Перегонка заканчивается, когда температура паров поднимается до ~85°C.
Пары в колбе осторожно разлагают 50%-ной H₂SO₄ до получения кислой среды и насыщают NaCl. Верхний слой декантируют и перегоняют, собирая фракцию, кипящую при 137-140°C. Сушат с помощью MgSO₄.
6. Циклопентилбромид
В колбе смешивают 47 мл (45 г) циклопентанола и 60 мл (90 г) 48%-ного HBr. Добавляют 10 г Na₂SO₄. Смесь оставляют на 24 часа при энергичном перемешивании. После этого разбавляют 200 мл воды, отделяют нижнюю органическую фазу и дважды промывают водой. Перегоняют, собирая фракцию при температуре 137-138°C. Сушат с помощью MgSO₄.
Выход = 58 г (74%)
7. Бромид циклопентилмагния
В трехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную рефлюкс-конденсатором, добавочной воронкой и входом для инертного газа, помещают 50 мл THF (выдержанного над KOH, перед тем как 150 мл рефлюксировали над 30 г CaO в течение 6 часов и отгоняли). Добавляют 9 г мелкого Mg и несколько кристаллов йода. Аппарат промывают аргоном и оставляют приток газа. Начинается магнитное перемешивание. Смесь мгновенно становится мутной от MgI. Из добавочной воронки приливают 55 г (40 мл) циклопентилбромида в 100 мл THF, чтобы раствор плавно кипел. Обычно реакция заканчивается через час, сопровождается выпадением белой желеобразной массы, а на дне может остаться немного непрореагировавшего Mg в виде темно-серого порошка.
Предпочтительнее использовать THF вместо эфира, так как в нем рксн протекает лучше и быстрее (THF - более специфический растворитель для Гриньяра), выход также лучше. Кроме того, THF можно сушить с помощью CaO, в то время как для эфира обычно используют металлический натрий.
Заметки о возможном использовании Zn-органики:
"... Нитрилы неплохи как электрофилы, поэтому возможно, что, несмотря на меньшую реакционную способность соединений ZnR2, они будут работать здесь одинаково хорошо - особенно если условия реакции будут более жесткими (мягкий рефлюкс вместо RT?).
Что можно сказать наверняка - так это то, что реакция с ZnR₂ пройдет просто отлично, если вместо бензонитрила использовать о-хлорбензоилхлорид. Галоангидриды вообще являются лучшими видами для соединения с металлоорганическими соединениями.
Бис-дициклопентилцинк удобно получать из соответствующего бромида, здесь нет необходимости делать иодид. А о-хлорбензоилхлорид можно легко приготовить из о-хлорбензойной кислоты (полученной на стадии 1) и PCl₅ или чего-то подобного."
8. о-Хлорфенилциклопентилкетон
К полученному таким образом раствору Гриньяра добавляют 48 г о-хлорбензонитрила и смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. Затем ее выливают в смесь льда/NH₄Cl с добавлением небольшого количества конц. экв. NH₃ и оставляют при комнатной температуре, пока весь лед не растает. Кетон частично плавает, частично опускается на дно. Его экстрагируют бензолом.
Выход колеблется, но редко опускается ниже 55%.
9. альфа-бром-(о-хлорфенил)-циклопентилкетон
40 г кетона растворяют в 70 мл CCl₄ и при охлаждении в снегу добавляют в раствор 48 г дибромида диоксана в 50 мл диоксана и перемешивают при RT в течение 30 мин. Затем добавляют 30 мл воды и промывают раствор Na₂CO₃ aq. до нейтрального состояния. Это может привести к некоторому осаждению бромкетона, который остается в CCl₄. Растворитель удаляют, получая 47 г (85%) бромкетона.
10. (1-гидрокси-циклопентил)-(о-хлорфенил)-N-метилкетомин
45 г указанного выше бромокетона растворяют в 50 мл бензола, добавляют 50 мл триэтиламина (для нейтрализации HBr требуется 17 г/23 мл, но используется 2-кратный избыток). Затем раствор насыщают 5 г метиламина, полученного капанием насыщенного раствора 15 г MeNH₂-HCl на 10 г NaOH, сушат NaOH. Раствор оставляют на 1 день и удаляют растворители под вакуумом в аспираторе, получая 30 г (80%) метилэтимина.
11. Кетамин
10 г метилэтимина растворяют в 100 мл ундекана и кипятят при 195°C в течение 3-4 часов. Кетамин экстрагируют 20%-ной HCl. Кислый экстракт базируют и экстрагируют DCM. Растворитель удаляют, получая продукт в виде масла, которое быстро кристаллизуется. Он может быть очищен перекристаллизацией из пентана/эфира или гексана/эфира.
Выход близок к количественному.
Last edited: