Синтез трамадола (Ультрама)

[G.Patton]

Введение

В этой теме вы узнаете о синтезе трамадола (Ultram). Этот синтетический путь представлен как двухстадийный с дополнительным синтезом предшественника анизола 3-лития на второй стадии синтеза one-pot. Этот метод элементарен и не требует большого количества дорогостоящей стеклянной посуды и реагентов. Синтез циклогексанона (1) из циклогексанола представлен в следующей теме.

Трамадол [2-(диметиламинометил)-1-(3-этоксифенил)циклогексанол] имеет два стереогенных центра на циклогексановом кольце. Таким образом, 2-(диметиламинометил)-1-(3-метоксифенил)циклогексанол может существовать в четырех различных конфигурационных формах: Синтетический путь приводит к рацемату (смесь 1:1) (1R,2R)-изомера и (1S,2S)-изомера в качестве основных продуктов. Также образуются незначительные количества рацемической смеси (1R,2S)-изомера и (1S,2R)-изомера. Выделение (1R,2R)-изомера и (1S,2S)-изомера из диастереомерного минорного рацемата [(1R,2S)-изомера и (1S,2R)-изомера] осуществляется путем перекристаллизации гидрохлоридов. Препарат трамадол представляет собой рацемат гидрохлоридов (1R,2R)-(+)- и (1S,2S)-(-)-энантиомеров. Разрешение рацемата [(1R,2R)-(+)-изомера / (1S,2S)-(-)-изомера] было описано с использованием (R)-(-)- или (S)-(+)-мандаловой кислоты. Этот процесс не нашел промышленного применения, так как трамадол используется в виде рацемата, несмотря на известные различия в физиологическом действии (1R,2R)- и (1S,2S)-изомеров, поскольку рацемат показал более высокую анальгетическую активность, чем любой из энантиомеров у животных и людей.

Оборудование и стеклянная посуда.

• Круглодонные колбы объемом 100 и 50 мл;
• Рефлюкс-конденсатор;
• Роторный испаритель;
• Источник вакуума;
• Баня Дьюара;
• 100 мл x2; 50 мл x2 Мензурки;
• Колба Бюхнера объемом 1 л и воронка (или фильтр Шотта);
• Лабораторные весы (подходят 0,1 - 500 г);
• Капельная воронка 10 мл;
• Разделительная воронка на 100 мл;
• Подставка для реторты и зажим для крепления прибора;
• Баллон с азотом или аргоном объемом 10-20 л (1 атм);
• Магнитнаямешалка;
• Стеклянная палочка.

Реактивы.

• Ледяная уксусная кислота, 20 мл;
• Диметиламина гидрохлорид 0,652 г, 8 ммоль;
• Циклогексанон (1) 1,7 мл, 1,32 г, 16 ммоль;
• Параформальдегид 0,24 г, 8 ммоль;
• Ацетон ~100 мл;
• 3-Бромоанизол (3) 0,823 г, 4,4 ммоль;
• Тетрагидрофуран (THF) 10 мл;
• n-Бутиллитий (n-BuLi) 1,75 M 2,5 мл, 4,4 ммоль;
• Сухой лед (твердый CO2);
• Дистиллированная вода, 30 мл;
• Диэтиловый эфир (Et2O) 95 мл;
• Сульфат натрия (NaSO4) или сульфат магния (MgSO4) 100 г безводный;
• Соляная кислота (HCl) диэтиловый эфирный раствор.

Трамадола гидрохлорид [(±)-транс-2-[(диметиламино)метил]-1-(м-метоксифенил)циклогексанола гидрохлорид]
Температура кипения: 388.1 °C при 760 мм рт. ст.;
Температура плавления: 180-181 °C;
Молекулярная масса: 299,836 г/моль;
Плотность: 1,047 г/мл (20 °C);
CAS Number: 36282-47-0.

2-Диметиламинометилциклогексанона гидрохлорид (2)

Смесь ледяной уксусной кислоты (20 мл), гидрохлорида диметиламина (0,652 г, 8 ммоль), циклогексанона (1) (1,7 мл, 1,32 г, 16 ммоль) и параформальдегида (0,24 г, 8 ммоль) в круглодонной колбе объемом 100 мл с рефлюкс-конденсатором перемешивали в течение 3 ч. Уксусную кислоту и избыток циклогексанона удаляли in vacuo, остаток очищали кристаллизацией из ацетона и получали (2) в виде белых кристаллов (1,16 г, 76 %), mp 154-155 °C.

Трамадола гидрохлорид (5)
К раствору 3-бромоанизола (3) (0,823 г, 4,4 ммоль) в сухом THF (10 мл), 1,75 М n-BuLi (2,5 мл, 4,4 ммоль) добавляли по каплям при -78 °C (с сухим льдом в бане Дьюара) под инертной (аргон или нитрогент) атмосферой в 50 мл грушевидной колбе.

Смесь перемешивали при той же температуре в течение 45 минут и по каплям добавили раствор 2-диметиламинометил-циклогексанона (2) (0,62 г, 4 ммоль свободного основания) в сухом THF. Полученную смесь перемешивали при -78 °C в течение 2 ч, после чего растворитель удалили in vacuo.

Добавили воду (30 мл) и экстрагировали продукт этиловым эфиром (3 x 30 мл). Экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали в колбу Бюхнера и выпаривали в вакууме. Остаток обрабатывали 5 мл этилового эфира, насыщенного хлористым водородом; этиловый эфир выпаривали в вакууме и полученное твердое вещество очищали кристаллизацией из ацетона. Трамадол гидрохлорид (1) был получен в виде белых кристаллов (0,94 г, 78,6 %), mp 168-175 °C.

 

[Plinius]

Большое спасибо за этот процесс синтеза
У меня есть несколько вопросов!


1 - Во-первых, я вижу ошибку или нелепость: на картинке гидрохлорид Mannich.HCl (2-Dimethylaminomethylcyclohexanone hydrochloride) хорошо нарисован с частью HCl, а в тексте хорошо указано " 4mmol free base ", так что что-то не так, и, вероятно, изображение, потому что в патенте US6469213 говорится о передаче гидрохлорида Mannich в Base, с дорогими растворителями.
Если бы можно было не пропускать Mannich.HCl в основание (свободное основание), это было бы действительно проще.

2 - Зачем использовать низкую температуру -78°C вопреки патенту, который повышает температуру до 50°C?
Потому что это действительно проще сделать при классических лабораторных температурах... Может быть, чтобы избежать рефлюкса?

Я предполагаю/вижу, что часть соединения лития может быть заменена твердым порошком магния, который действительно более дешев и доступен.

3 - Растворяет ли толуол гидрохлорид трамадола? Я имею в виду, чтобы заменить этиловый эфир в вышеуказанном процессе.

Спасибо за помощь
И я желаю всем хорошего нового года!

 

[G.Patton]

Здравствуйте. Спасибо. Хорошего года =)
1- Есть ошибка, спасибо, что обратили внимание. Я исправил ее. Вы должны использовать свободную базу (см. статью).
2- Как я понимаю, более высокая температура дает больше побочных продуктов и снижает целевой выход.
3- Я не могу ответить точно. Я бы рекомендовал попробовать DCM или хлороформ (почти одинаковый дипольный момент).

Источник:
Синтез трамадола и его аналогов
Куаухтемок Альварадо,* Анхель Гусман*, Эдуардо Диас и Росио Патиньо
Институт химии, Национальный автономный университет Мексики, Сиркуто Экстерьер Сьюдад

 

[Plinius]

Большое спасибо за такой быстрый ответ и исправление!!!
Отлично, эта мексиканская статья очень интересна и полезна, спасибо!

Есть ли у вас процесс доведения гидрохлорида Манниха до состояния основания?
Я собираюсь использовать раствор NH3, потому что я видел, что NH4Cl (нежелательный продукт) почти не растворяется в диэтиловом эфире, который используется для извлечения трамадола в конце. Таким образом, это может быть хорошим способом.
(Может быть, NaOH или NaHCO3 могут быть лучше...)

И еще один вопрос (извините!): если с самого начала использовать только чистый диметиламин в метаноле или этаноле для образования Манниха, без HCl, может ли он остаться свободным основанием Манниха? (готовым к использованию).

И только для себя я попробую посмотреть, можно ли заменить этиловый эфир на этилацетат, как в патенте US6469213.

 

[G.Patton]

>>> Я собираюсь использовать раствор NH3.
Я думаю, что NH3 sln - это хороший способ.
>>> Если, с самого начала, мы используем просто использовать чистый Диметиламин в метаноле или этаноле раствор, для формирования Манниха, без HCl, это может остаться Манниха свободной основе? (готовым к использованию).
Почему бы и нет. Диметиламин имеет 7 *C bp. Довольно трудно обрабатывать. Поделитесь своими результатами здесь, пожалуйста.

 

[HairyPoppins]

Возможно, это вопрос для новичков, но почему бензил отброшен?

 

[HairyPoppins]

Почему не бензальдегид, метламин гкл и (циклогексанон или, может быть, мек)?

 

[G.Patton]

Что вы имеете в виду?

 

[HairyPoppins]

В патенте бензилметиламина гидрохлорид называется
цикло-гексанон 9 (1,7 мл, 1,32 г, 16 ммоль) и параформальдегид.

Я спрашиваю, можно ли заменить эти исходные вещества бензальдегидом, метламином и бутаноном?

 

[Plinius]

У меня возникли трудности с получением основания Манниха.
Я перевел диметиламин в гидрохлорид, затем синтезировал HCl Манниха и выпарил его при 60°C при атмосферном давлении.
Я получил желтоватый клей (см. рисунок), который должен был быть Mannich.HCl, а затем перевел его в основание с помощью раствора 3 г воды с 0,97 г NaOH.
Я попытался извлечь основу Манниха смесью толуола и TMBE и выпарить ее при 70°C: и потерпел неудачу! Через несколько часов осталось только 0,5 мл темно-оранжевой жидкости, но никаких следов кристаллов.
Поэтому я снова начал помещать ту же смесь растворителей при магнитном перемешивании в течение 30 минут при 50°C (в первый раз при температуре окружающей среды, и только 2 минуты перемешивания).
Посмотрю завтра после выпаривания.

Где-то есть ошибка, несмотря на то, что я следую проверенному методу!

 

[Plinius]

Первая попытка оказалась совершенно неудачной.
Я сделал еще одну попытку, более внимательную, и она оказалась более удачной.
Метанол был заменен этанолом, а для перевода основания в Mannich.HCl я использовал раствор NH3 (в отличие от раствора NaOH), потому что в другом патенте я прочитал, что pH составляет 10,8, значит, основание NaOH было слишком высоким и могло стать причиной разрушения выхода/молекулы?
Я растворил основание в толуоле и использую его на следующей стадии (как в другом источнике).
Я выпарю их под вакуумом и посмотрю на остатки. Я очень надеюсь, что это будет трамадол, готовый к перекристаллизации.

 

[G.Patton]

Привет
Это была хорошая идея. Надеюсь, вы получите продукт. С нетерпением ждем ваших результатов!

 

[Plinius]

Я собираю маслянистую фазу в основе, которая растворяется в воде в виде HCl.
Я сделал его кристаллизованным и получил коричневую пасту, не очень хорошую... Я съел ее в капсуле, 130 мг, и не заметил никакого эффекта.

Поэтому я начал снова с основания Манниха, синтезированного без использования HCl, чтобы оставаться основным. После выпаривания я получил маслянистую смесь, показанную на рисунке ниже.
Я думал, что это снова неудача, потому что читал, что это кристаллы при температуре окружающей среды, но некоторые лаборатории продают его на 96% в жидком виде, так что это облегчение !!!
Я запустил последнюю реакцию Гриньяра. Когда она будет завершена и протестирована, я сообщу об этом.

 

[VidaliaOnions]

Если вы съели капсулу с коричневым маслянистым веществом, которое явно не является трамадолом, не стоит употреблять конечный продукт, не убедившись в том, что он таковым является и что реакция прошла успешно. Тебе очень повезло, что в жизни могло произойти или может произойти бесчисленное множество ужасных вещей.

 

[Plinius]

Я уже сделал кислотно-основную экстракцию, так что молекула, очевидно, принадлежала к известному семейству, в котором никто не получал LD50, близкий к этому уровню, насколько я знаю.
Не волнуйтесь за меня!

 

[Plinius]

Всем привет,

После более чем 8 попыток мне не удалось получить трамадол, по крайней мере, не более 5 мг, но возможно и другую молекулу.

Знаю, что моя реакция Гриньяра правильная, температура для воспламенения 3-Бромоанизола+Mg хлопьев кажется 70°C +/-2°C при постоянном перемешивании (перемешивание важно, чтобы поцарапать поверхность Mg и удалить оксид. По крайней мере, в одной хорошей точке.

Тогда я думаю, что моя проблема связана с синтезом Манниха: мой продукт НЕ кристаллизуется в ацетоне: кристаллы автоматически образуют более плотную жидкую фазу.
Я удаляю 95% ацетона и заставляю более плотную жидкую фазу испаряться на плите при 60°C, чтобы получить белые кристаллы.

Но затем, если я попытаюсь снова перекристаллизовать их из ацетона тем же способом, продукт потеряет 70 % массы, сохранив те же свойства.

Поскольку гидрохлорид 2-диметиламинометил-циклогексанона должен плавиться при 157-158°C, я предполагаю, что они не являются ожидаемыми Mannich.HCl, верно?

Кто-нибудь может дать мне совет? Или лучше, попробуйте сами и поделитесь своим результатом, пожалуйста?

(Здесь фотография "поддельного" Mannich.HCl в сыром виде 10 ммоль, до перекристаллизации).

 

[G.Patton]

Используете ли вы чистый сухой ацетон? Здравствуйте, извините за долгий ответ. Я не видел ваш вопрос.

 

[Plinius]

Привет, я тоже очень очень медленный, как вы можете видеть!
Я использую "чистый" ацетон из хозяйственного магазина, мм, вы имеете в виду, что этот вид ацетона не является чистым?
У меня есть доступ к лабораторному ацетону, но он очень дорогой... Может быть, мне стоит сделать дробную дистилляцию коммерческого?

 

[G.Patton]

Я думаю, что вы должны быть уверены в ацетоне, перегнать его и высушить.

 

[mefistofeles]

Я уверен, что это должен быть безводный ацетон

 

[Alojz]

Можете ли вы разместить вклад в производство тилидина